Ch.10 Rheumatic Disorders 風濕性疾病

一、概論與本章重點

• Rheumatic disorders（風濕性疾病）是一群異質性自體免疫/發炎疾病：rheumatoid arthritis（RA）、spondyloarthritis（SpA）、connective tissue diseases（結締組織疾病）與 vasculitides（血管炎）；自體免疫疾病常有眼部侵犯，但盛行率與表現因病而異；病人已確診風濕病時，眼科與風濕科需互相溝通、協調治療。p.161
• 本章 highlights：SpA 的第一個表現可能是 anterior uveitis（前葡萄膜炎）；oligoarticular JIA 兒童應定期篩檢 uveitis，因其常無症狀；< 50 歲病人出現非典型眼部血管阻塞時應考慮 antiphospholipid syndrome（APS）。p.161
• 新一代 biologic agents（生物製劑）機轉：抑制 tumor necrosis factor（TNF）-α、阻斷 interleukin（IL）受體、調節 T/B 細胞活性，或抑制 Janus kinase（JAK）；anti-TNF-α 的使用可能與 optic neuritis（視神經炎）與 uveitis 等眼部不良反應相關。p.161

二、Rheumatoid arthritis（RA，類風濕性關節炎）

臨床表現

• 最常見的風濕性疾病：約 1% 成人；女性為男性 2 倍。典型為進行性、對稱性、變形性周邊多關節炎，主要侵犯手腳小關節，特徵為 synovial inflammation（滑膜炎）、肥厚與自體抗體產生。p.161
• 手部變形：nodules、ulnar deviation（尺側偏移）、Boutonniere deformity（PIP 屈曲＋DIP 伸展）、swan-neck deformity（PIP 過度伸展＋DIP 屈曲）；分類仍用 ACR/EULAR 2010 標準。p.162
• Extra-articular involvement（關節外侵犯）約 40%，是疾病嚴重度指標；危險因子：rheumatoid factor（RF，類風濕因子）、anti–cyclic citrullinated peptide（anti-CCP）抗體、吸菸。p.162
• 關節外表現：subcutaneous rheumatoid nodules（約 25%）、anemia of chronic disease、lymphoma 風險上升、Felty syndrome（seropositive RA＋neutropenia＋splenomegaly）、骨質減少、胸膜積液/肺結節/間質纖維化、心臟病變、小至中型血管炎、carpal tunnel syndrome、肌無力。p.162
• 眼部：dry eye、scleritis（鞏膜炎）、episcleritis（表層鞏膜炎）、角膜發炎、corneal melting（角膜融解）與感染（詳見 BCSC 8）。BCSC 8：peripheral ulcerative keratitis（PUK，周邊潰瘍性角膜炎）最常與 RA 相關；autoimmune PUK 通常單側、侷限於周邊角膜一個扇區，多數上皮缺損、其下基質變薄，潰瘍可伴 stromal infiltrate；已知局部或全身疾病（如 RA）造成的 PUK 不歸為 Mooren ulcer（本章外）⁠^Q932。p.162；BCSC 8 p.371–372, p.374

實驗室檢查

• RF：RA 中 70%–80% 陽性，但特異性有限——正常人最多 10%、SLE 約 1/3 也陽性。p.163
• Anti–citrullinated peptide antibody（ACPA）（anti-CCP、anti-MCV）：敏感度與 RF 相當，特異度較高（> 95%）；但最多 50% RA 病人 ACPA 與 RF 都陰性。p.163
• ESR、CRP 通常上升；ANA 不具特異性，因 RA 只有 30% 陽性，但可協助排除 SLE 等其他疾病⁠^Q22。p.163

治療

• 非藥物：飲食、運動、物理治療、戒菸、血脂控制（降心血管風險）、預防接種（免疫抑制感染風險）。p.163
• 目標為 remission（緩解）；症狀發生 3 個月內開始 DMARDs。開始前應考慮篩檢 hepatitis B、C 與 tuberculosis（結核）等既有感染。p.163
• Nonbiologic DMARD 中 methotrexate 通常為第一線；biologics 最大宗為 TNF-α inhibitors，另有 IL-1/IL-6 受體阻斷、T/B 細胞調節；JAK inhibitors 嚴格說是 small-molecule drugs（小分子藥），不是真正生物製劑。p.163
• NSAIDs 有時與 DMARDs 併用；等待 DMARD 完全起效前，有時需短期 glucocorticoids 控制急性發炎。p.163

三、Spondyloarthritis（SpA，脊椎關節炎）

總論

• 一群 HLA-B27 相關、好侵犯 axial（脊椎與 sacroiliac joint（薦腸關節））的疾病；主症狀 low back pain（下背痛），但少數病人沒有 axial 症狀，以周邊病變（手臂與腿疼痛腫脹）為主。男性為女性 2–3 倍⁠^Q36。p.164
• 包括：ankylosing spondylitis（AS）、reactive arthritis、psoriatic arthritis、與 IBD（ulcerative colitis、Crohn disease）相關的 enteropathic arthropathies；不明確屬於其中一類、且 X 光無 sacroiliitis 證據者，有時稱 nonradiographic axial SpA。BCSC 9：seronegative spondyloarthritis 包括 AS、reactive arthritis、IBD-related（enteropathic）arthritis、psoriatic arthritis，依定義 RF 陰性；女性較男性易表現為非典型 SpA（本章外）⁠^{Q1027 Q977 Q1001}。p.164；BCSC 9 p.140
• 與其他關節炎的分別：enthesitis（附著點炎），常見於 heel/Achilles tendon（足跟/跟腱）；其他為 asymmetric oligoarthritis、dactylitis（「sausage digits」）。Sacroiliac X 光或 MRI 有幫助，但早期不一定異常。p.164
• SpA 可發生於兒童，但第二個十年（10–19 歲）之前罕見；juvenile-onset 通常歸為 JIA 中的 enthesitis-related arthritis；與成人相同，多數 HLA-B27 陽性，男性似乎較多，可能發生典型 HLA-B27 相關急性 uveitis；因 X 光表現相似，有時被誤診為外傷所致。p.164
• 急性反覆 HLA-B27 相關 anterior uveitis 可能是 SpA 的首發表現；疑似 SpA 者適當轉介，可及早辨識並治療早期疾病，減少日後 morbidity。BCSC 9：anterior uveitis 病人若有可能的 inflammatory arthritis 或 enthesitis 症狀，可轉介風濕科進一步評估；多數 HLA-B27 陽性者不會發生 AS，HLA-B27 陽性者發生 SpA 或眼疾的機會為 1/4（本章外）⁠^Q1037。p.164；BCSC 9 p.140
• HLA-B27 屬 MHC class I 抗原（class I：HLA-A、-B、-C；class II：HLA-DR、-DP、-DQ），MHC 基因位於 chromosome 6（本章外）。一般人口 HLA-B27 約 6%（BCSC 9：美國一般人口約 8%）⁠^Q977。p.166；BCSC 9 p.62, p.139

Ankylosing spondylitis（AS，僵直性脊椎炎）

• 最常見的 axial SpA；HLA-B27 最多 90% 陽性；好發年輕男性；下背痛合併脊椎活動受限，晚期可完全融合。周邊關節炎最常見於 ankles、hips、knees⁠^{Q36 Q1001}。p.164
• 關節外：心血管疾病、venous thromboembolism、stroke、restrictive pulmonary disease 風險上升。p.164
• 治療：NSAIDs 常為第一線且很有效（70%–80% 症狀明顯改善）；TNF-α 與 IL-17 inhibitors 分別可作第二、第三線，多數臨床醫師在 2 次 NSAID 試驗失敗後才考慮使用。Nonbiologic DMARDs（sulfasalazine、methotrexate）傾向對周邊關節炎較 axial 病變有效；局部 glucocorticoid 注射對部分病人有幫助。BCSC 9：NSAIDs 是 AS 的第一線全身治療；sulfasalazine 可用於 NSAIDs 控制不佳的關節病變，並可能減少 uveitis 復發（本章外）⁠^Q1037。p.164–165；BCSC 9 p.140

Reactive arthritis（反應性關節炎）

• 感染後發生的少見型 SpA，感染通常來自 gastrointestinal（GI）或 genitourinary（GU）系統；最常見於年輕成人，男女皆有（BCSC 9：最常見於年輕成年男性，但 10% 病人為女性）⁠^Q1055。p.165；BCSC 9 p.141
• 病原：GU 為 Chlamydia trachomatis；GI 為 Salmonella、Shigella、Yersinia、Campylobacter；近年新增 Escherichia coli、Clostridioides（Clostridium）difficile、Chlamydia pneumoniae。HLA-B27 與遺傳因素似乎參與感染後發生本病的易感性（BCSC 9：約 50%–75% 帶 HLA-B27）⁠^Q1055。p.165；BCSC 9 p.141
• 關節炎通常在感染後數天至數週出現（BCSC 9：80% 在 30 天內）；為 aseptic（關節內找不到病原）；關節侵犯通常不對稱、陣發，主要侵犯 knees 與 ankles⁠^Q1055。p.165；BCSC 9 p.141
• 其他：urethritis 或 diarrhea 前驅、enthesitis、dactylitis、sacroiliitis、oral ulceration、nail pitting、keratoderma blennorrhagicum（膿漏性角皮症，過度角化病灶，圖示於足部，也可侵犯頭皮、軀幹與手掌；皮疹可似乾癬）、erythema nodosum（結節性紅斑）；眼部侵犯最多 40%⁠^Q1055。p.165
• 常陣發，多數 2 年內緩解；潛在感染用適當抗生素；多數病人 NSAIDs 有效；頑固症狀有時需關節內 glucocorticoid 注射，更少數需 biologics。p.165

Enteropathic arthritis（腸病性關節炎）

• 伴隨 inflammatory bowel disease（IBD，發炎性腸道疾病），多為 ulcerative colitis（潰瘍性結腸炎）與 Crohn disease；男女相當，但 spondylitis 男性較多；兒童到成人皆可發病。p.165–166
• Ulcerative colitis：結腸黏膜瀰漫性發炎；Crohn disease（regional enteritis、granulomatous ileocolitis）：局灶肉芽腫性，大小腸都可侵犯。p.166
• 關節炎在大腸侵犯或有腸外表現（erythema nodosum、stomatitis、uveitis）者傾向較常發生；axial 侵犯者 HLA-B27 高達 75%，周邊型稍低。ESR/CRP 常反映腸道發炎加劇，對評估周邊關節炎或 spondylitis 活性幫助有限⁠^Q1001。p.166

Psoriatic arthritis（乾癬性關節炎）

• 型態：oligoarthritis（≤ 4 關節）、distal polyarthritis（> 4 關節）、破壞性的 arthritis mutilans。p.166
• HLA-B27 30%（一般人口 6%；AS 最多 90%）；病程常似 RA，病程 > 10 年者過半在 ≥ 5 個關節出現變形⁠^{Q977 Q1001}。p.166
• 治療：有時初始用 methotrexate；各種 biologics 與 apremilast（selective phosphodiesterase-4 inhibitor）已顯示益處；近期 JAK-1 inhibitor upadacitinib 也列入有效治療。p.166

眼科考量

• 北美與歐洲所有免疫疾病中，SpA 與 uveitis 的關聯最強；少數「特發性」acute anterior uveitis 其實有未診斷的 SpA。p.167
• AS 或 reactive arthritis 最多 40% 發生典型 acute nongranulomatous iridocyclitis（急性非肉芽腫性虹膜睫狀體炎），可反覆、可雙側。眼部侵犯往往與關節疾病活性不相關⁠^{Q36 Q1055}。p.167
• Reactive arthritis：culture-negative 雙側 conjunctivitis（結膜炎）常見、多自限。p.167
• IBD：較常合併 episcleritis；uveitis 最多 3%，女性明顯較多，與腸道疾病活性無關。p.167
• Psoriatic arthritis：眼部與其他 SpA 類似，但 uveitis 可能較隱伏、偏後段、雙側。p.167
• BCSC 9：glaucomatocyclitic crisis（Posner-Schlossman syndrome）通常表現為反覆單側、急性、輕度 nongranulomatous anterior uveitis 合併明顯高眼壓；近年研究提示 ocular cytomegalovirus（CMV）感染可能是病因（本章外）⁠^Q1001。BCSC 9 p.144
• BCSC 9：acute nongranulomatous anterior uveitis 以局部 corticosteroids 為第一線；若頻繁復發、轉為慢性或長期局部/眼周類固醇出現併發症，可能需要 corticosteroid-sparing IMT；TNF inhibitor 可考慮作二線治療，尤其 HLA-B27 陽性者；adalimumab 曾降低 HLA-B27 相關 uveitis 的 anterior uveitis 發作與復發（本章外）⁠^Q1027。BCSC 9 p.139, p.120

四、Juvenile idiopathic arthritis（JIA，幼年型特發性關節炎）

• JIA 取代舊名 juvenile rheumatoid arthritis，因與成人 RA 無直接關係。女：男 = 3:1；女孩發病較早（1–4 歲），男孩 8–10 歲；African American 與 Asian 族群略少於 White 族群。p.167
• International League of Associations for Rheumatology（ILAR）分 7 類。眼部侵犯以 oligoarticular 最常見、systemic 最少見⁠^Q71。p.167
• Oligoarticular 或 polyarticular（尤其 RF-negative）病人的 uveitis 常無症狀，須定期篩檢；oligoarticular、polyarticular 或 psoriatic 型若 ANA 陽性 → uveitis 風險增加。其他後遺症：cataract、glaucoma、band keratopathy（帶狀角膜病變）。p.167
• Systemic JIA：間歇發燒、關節炎、macular rash、淋巴結腫、肝脾腫、pericarditis、肋膜積液；ESR/CRP 上升與 thrombocytosis 典型；ANA、RF 罕見；眼部侵犯不典型⁠^Q71。p.167

ILAR 分類與眼科檢查間隔（Table 10-1）

出處 ⁠^Q71p.168

五、Systemic lupus erythematosus（SLE，全身性紅斑性狼瘡）

流行病學與致病

• 原因不明的異質性自體免疫疾病，可侵犯任何器官，緩解與復發交替。美國約 240/100,000；歐洲較低、非洲與澳洲最低。p.168
• 女性遠多於男性；發病年齡中位數 35–50 歲；African、Asian、Native American 較 White 易罹病。p.168
• 與 B-cell hyperactivity（B 細胞過度活化）、hypergammaglobulinemia 及大量自體抗體（ANA、抗 DNA 與細胞質成分抗體）相關；傳統視為 immune complex disease（免疫複合體疾病）⁠^Q1017。p.168

臨床表現

• 皮膚：butterfly（malar）rash 70%–80%；discoid lesions（常留疤）、alopecia；黏膜病灶（通常無痛的口腔或鼻腔潰瘍）最多 40%；photosensitivity。p.168
• 關節約 90%（polyarthralgia 或 nondeforming migratory polyarthritis）；腎臟約 50%（血尿、蛋白尿、腎病症候群到猛爆性腎絲球腎炎）。p.168
• Raynaud phenomenon 最多 50%；anemia of chronic disease 常見，並有白血球與血小板減少；coronary artery disease 明顯增加；較少見的心臟表現有 pericarditis、myocarditis、Libman-Sacks endocarditis；瓣膜病報告 > 50%。p.169
• Thromboembolism 較常見，尤其有 antiphospholipid antibodies 與 lupus anticoagulant；肺：pleuritis、間質性肺病、肺高壓；GI：dysphagia、esophagitis、hepatitis、pancreatitis。p.170
• CNS 侵犯 > 1/3，多為暫時性；最常見 headache、認知障礙、seizures、psychosis、peripheral neuropathy。p.170

眼科考量

• 眼部侵犯最多 1/3（BCSC 1），可能與全身疾病活性相關；BCSC 9 則寫 50%⁠^{Q43 Q1017}。p.170；BCSC 9 p.200
• 最常見眼部表現：secondary Sjogren syndrome 引起的 keratoconjunctivitis sicca（乾性角結膜炎）⁠^{Q25 Q43 Q62}。p.170
• 其他：眼瞼 discoid 皮膚病灶；視網膜或脈絡膜微血管病灶——可有 cotton-wool spots（棉絮狀斑）、出血、vascular occlusions（血管阻塞）、neovascularization。BCSC 9：lupus retinopathy 本質是 vasculopathy，可產生 cotton-wool spots 與視網膜無灌流或梗塞（本章外）⁠^{Q25 Q1030 Q1102}。p.170；BCSC 9 p.201
• SLE 的 inflammatory vasculopathy 應與續發問題造成的血管傷害區分：腎病造成的 hypertension，或 embolic disease、antiphospholipid antibodies 造成的阻塞。BCSC 9：lupus retinopathy 與 SLE 腎炎高血壓造成的 hypertensive retinopathy 有相似處，後者也可造成 arteriolar narrowing、視網膜出血與 disc edema；lupus retinopathy 病人是由自體抗體造成的高凝狀態（而非發炎性視網膜血管炎）引起動脈和/或靜脈血栓（本章外）⁠^{Q25 Q1030}。p.170；BCSC 9 p.201
• 典型 anterior 或 intermediate uveitis 不是 SLE 的常見特徵。BCSC 9：SLE 與 uveitis 關聯低；眼內發炎情境下 ANA 陽性預測值僅 4.4%，故 ANA 檢測應限於有 SLE 徵象或症狀者，或 JIA 病人（協助判斷 uveitis 風險）（本章外）⁠^{Q25 Q43 Q1030 Q1102}。p.170；BCSC 9 p.200
• Neuro-ophthalmic：cranial nerve palsies（腦神經麻痺）、lupus optic neuropathy、central retrochiasmal（視交叉後）視覺障礙；cerebral：hallucinations、visual field defects、cortical blindness（皮質盲）。Orbital inflammation 僅罕見報告⁠^{Q43 Q62}。p.170
• BCSC 9：lupus retinopathy 是全身 SLE 活性的 nonuveitic marker（非葡萄膜炎性指標），也是最廣為人知的 SLE 後段表現；盛行率由輕度全身疾病者 3% 到全身疾病較活躍者 29%（本章外）⁠^{Q1017 Q1102}。BCSC 9 p.200–201
• SLE 最常用藥物為 hydroxychloroquine（p.172）；服用者應定期接受 SD-OCT 與 10-2 視野等篩檢（見第十七節，p.189）；BCSC 9：服用 hydroxychloroquine 者應被告知需定期眼科檢查以篩檢 retinal toxicity（本章外）⁠^Q1102。p.172, p.189；BCSC 9 p.202

診斷：2019 EULAR/ACR classification criteria（Table 10-2）

• Entry criterion：ANA titer ≥ 1:80（HEp-2 cells 或等效陽性，曾經陽性即可）；無則不分類為 SLE。p.170–171
• Additive criteria 分 7 個 clinical 與 3 個 immunologic domains，權重 2–10；需 ≥ 10 分且至少 1 項 clinical criterion；同一 domain 只算最高分項；不必同時出現；有更可能的解釋時不計。Sensitivity 96%、specificity 93%；原為研究用途。p.170–171
• SLE-specific antibodies：anti-dsDNA 或 anti-Smith（6 分）。BCSC 9：SLE 相關自體抗體包括 ANA、抗 single- 與 double-stranded DNA 抗體、抗細胞質成分抗體（anti-Sm、anti-Ro、anti-La）與 antiphospholipid antibodies；ANCA 是 GPA、MPA、eosinophilic GPA、renal-limited vasculitis 與 pauci-immune glomerulonephritis 這組血管炎的特異標記（本章外）⁠^{Q1017 Q22}。p.171；BCSC 9 p.200, p.206

出處 p.171

治療

• 依嚴重度；多數為復發–緩解，需頻繁調藥。非藥物：防曬、戒菸、預防接種。p.170, p.172
• 最常用藥物：hydroxychloroquine；另有 NSAIDs、glucocorticoids（宜低劑量、短期）、免疫抑制劑。p.172
• 有 antiphospholipid antibodies → low-dose aspirin 似可降低血栓風險。p.172
• Anifrolumab（type I interferon receptor antagonist）：FDA 近期核准；對至少 1 種其他第一線治療失敗的 moderate–severe SLE 病人顯示益處；belimumab（抑制 B 細胞活化）經 FDA 與 EMA 核准用於 SLE。p.172, p.191

六、Sarcoidosis（類肉瘤病）

臨床表現

• 原因不明的多系統疾病，受侵組織有 noncaseating granulomas（非乾酪性肉芽腫）；主要侵犯年輕成人；傾向 hilar adenopathy（肺門淋巴結腫大）、肺浸潤、關節與皮膚侵犯；常見咳嗽、發燒、體重減輕、呼吸困難、關節痛、erythema nodosum⁠^{Q1018 Q1092}。p.172
• 肺部表現最典型（本章寫約 30%；BCSC 9 寫肺部 90%）；肺外表現因種族與性別而異：皮膚、肝、眼在 African American 傾向較 White 常受侵犯；皮膚與眼在女性較多；心臟侵犯男性較多⁠^{Q1018 Q1092}。p.172；BCSC 9 p.208
• 皮膚：papules、plaques、nodules（如疼痛的 erythema nodosum）；arthropathy 10%–15%，傾向急性而非慢性，可能被誤診為 reactive arthritis。p.172

眼科考量

• 疑似 sarcoidosis 者，眼科檢查是 workup 的重要部分。眼部表現約 25%（BCSC 1），5% 以眼部為首發；BCSC 9 寫眼部 12%–50%⁠^{Q1018 Q1092}。p.172；BCSC 9 p.208
• 可侵犯任何眼周構造（皮膚、眼眶、淚腺、肌肉）及前、後段；視神經侵犯較少。p.172
• Uveitis 細節在 BCSC 9（本章外）：uveitis 是 ocular sarcoidosis 最常見的表現（61%），sarcoidosis 相關 uveitis 多數（71%）為 anterior；後段表現見於最多 20% 的 ocular sarcoidosis。granulomatous anterior uveitis 可見 mutton-fat KPs、Koeppe 與 Busacca iris nodules；後段可見 snowballs、string of pearls、choroidal granulomas、靜脈 sheathing／periphlebitis 與 candlewax drippings（taches de bougie）⁠^{Q1018 Q1031 Q1092 Q1729}。BCSC 9 p.210–211
• 兒童（本章外）：BCSC 9：兒童 sarcoidosis 罕見；< 5 歲兒童較成人少有肺部疾病、較多皮膚與關節侵犯；BCSC 6：8–15 歲較大兒童的表現類似成人型⁠^Q1031。BCSC 9 p.208；BCSC 6 p.385

診斷

• 組織學檢查有助確診：常見切片部位 lung、lymph node、skin、liver、bone marrow；疑似 sarcoidosis 的 conjunctival nodule 切片可能得到確認性病理（granulomatous inflammation，通常 noncaseating）⁠^{Q1092 Q1105}。p.172–173
• 三種情況可不切片而合理診斷：p.173
  • Lofgren syndrome：erythema nodosum＋hilar adenopathy＋migratory polyarthralgia＋fever⁠^Q1105。p.173
  • Heerfordt-Waldenstrom syndrome（uveoparotid fever，葡萄膜腮腺熱）：parotid gland swelling（腮腺腫大）＋facial nerve palsy（顏面神經麻痺）＋uveitis＋fever⁠^Q1105。p.173
  • 無症狀的雙側 hilar adenopathy。p.173
• Erythema nodosum 皮膚切片無幫助（該皮疹無肉芽腫）。p.173
• 沒有任何血清檢查是 pathognomonic：serum angiotensin-converting enzyme（ACE）在 75% 病人升高，但敏感度差、特異度降低，限制其用途。BCSC 9：ACE、lysozyme 或兩者升高的合併敏感度 61%、特異度 88%；確定診斷需切片見特徵性組織學（noncaseating granuloma，且無感染或腫瘤病因）（本章外）⁠^{Q1031 Q1092}。p.173；BCSC 9 p.212–213
• 肺部影像有幫助：X 光、CT 或 positron emission tomography（PET）。BCSC 7：gallium scan 雖非特異，可在 80% systemic sarcoidosis 病人顯示 lacrimal gland 侵犯；BCSC 9：fluorine-18-fluorodeoxyglucose PET 可用於找 occult disease activity 與可能的切片部位（本章外）⁠^Q1031。p.173；BCSC 7 p.69；BCSC 9 p.213
• BCSC 9：familial juvenile systemic granulomatosis（Blau syndrome）為 NOD2 基因突變造成的體染色體顯性疾病，有 uveitis、granulomatous dermatitis 與 arthritis；眼部表現類似 ocular sarcoidosis，有肉芽腫疾病家族史時應懷疑（本章外）⁠^Q1105。BCSC 9 p.209

治療

• 無症狀者常不需治療；輕症常自發緩解；侵犯較廣泛時依受侵器官治療。Glucocorticoids 通常為第一線，有時需維持數年；頑固者有時用 DMARDs。p.173

七、Antiphospholipid syndrome（APS，抗磷脂抗體症候群）

臨床表現

• 使病人易發生動脈或靜脈血栓的自體免疫疾病；可原發，或伴隨其他自體免疫疾病（尤其 SLE）。BCSC 1 第 9 章：APS 屬 secondary hypercoagulable state（次發性高凝狀態）；protein C deficiency 與 hyperhomocysteinemia 列於 primary hypercoagulable states；von Willebrand disease 是最常見的遺傳性出血疾病（本章外）⁠^Q6。p.173；BCSC 1 p.155, p.157–159
• Deep venous thrombosis（DVT，深部靜脈栓塞）是最常見的血栓型態，約 1/3 病人；血栓可復發，尤其抗體效價高者；病人也可能有 pulmonary embolism 與 superficial thrombophlebitis⁠^{Q53 Q91}。p.173
• CNS：stroke、transient cerebral ischemia（舊稱 TIA）、dementia、psychosis；年輕且無中風危險因子者發生血栓或腦血管病要想到 APS。p.173
• 懷孕：多次第一孕期自然流產、preeclampsia 或胎盤功能不全造成早產、晚期胎死。p.173
• 其他：thrombocytopenia、hemolytic anemia、nephropathy、livedo reticularis；心臟瓣膜增厚與結節（Libman-Sacks endocarditis）。p.173
• 罕見情況下發生嚴重型 catastrophic APS：多處血管阻塞、多重器官衰竭，死亡率 48%。p.173–174

診斷

• 免疫檢測：anticardiolipin antibodies（IgG、IgM）、anti–β2-glycoprotein 抗體（IgG、IgM）、lupus anticoagulants⁠^Q22。p.174
• 新診斷 APS 應考慮檢查潛在自體免疫疾病：SLE 最多佔 36%⁠^Q53。p.174

眼科考量

• 眼部表現：transient monocular blindness（暫時性單眼失明）、ischemic optic neuropathy（缺血性視神經病變）、retinal vascular occlusion（視網膜血管阻塞）；亦有視野缺損、diplopia、甚至 proliferative retinopathy 的報告。BCSC 1 第 9 章：APS 眼科併發症包括 retinal vein 與 artery occlusion、retinal vasculitis、choroidal infarction 與 nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy（NAION）（本章外）⁠^{Q44 Q53}。p.174；BCSC 1 p.159
• 非典型 ocular vaso-occlusive disease 發生於 < 50 歲或雙側時應考慮 APS；檢查需與家醫或風濕科協調⁠^Q53。p.161, p.174

治療

• 血栓：通常 heparin → warfarin；最佳療程不明，部分專家認為抗體效價下降可停止抗凝，但反覆發作者建議終身治療。p.174
• 相關自體免疫疾病常用 hydroxychloroquine 以降低 APS 併發症。p.174
• 孕婦（具爭議）：heparin 或 low-molecular-weight heparin＋aspirin，因 warfarin 會致畸。p.174
• 有抗體但無血栓史 → 可能受益於預防性 aspirin；autologous stem cell transplantation 或 rituximab 效益仍有疑問。p.174

八、Systemic sclerosis（SSc，全身性硬化症）

• 舊稱 scleroderma（此詞常指只侵犯皮膚者）；相對少見的結締組織疾病，皮膚與其他器官纖維化與退化；主要依皮膚侵犯範圍分 limited 與 diffuse；病因所知有限，但涉及 fibroblast 活化 → 膠原過度沉積、發炎、纖維化。p.174
• 女性為男性 4 倍；發病多在 20–30 多歲（第三或第四個十年）；African American diffuse 型較多。p.174–175
• Limited 型很少侵犯內臟、預後較好、壽命常正常；常與 CREST syndrome（calcinosis、Raynaud phenomenon、esophageal involvement、sclerodactyly、telangiectasia）相關。p.175
• 皮膚增厚、緊繃、硬化 → 活動受限與攣縮；通常由手指與手開始，向心性擴散到臉與軀幹；telangiectasia 與 calcinosis 常見；Raynaud phenomenon > 95%；少數有 digital ulcers 與缺血。p.175
• 器官侵犯 > 90%，最常見 esophageal dysmotility（食道蠕動異常）合併胃食道逆流；腸道蠕動下降、吸收不良；心肺：肺血管纖維化 → 限制性肺病、擴散量下降、肺高壓、右心衰竭；加上心臟纖維化心律不整 → 診斷起 5 年存活率約 75%。腎臟約 50%。p.175
• 眼部約 50%：最常見為眼周皮膚纖維化緊繃與 keratoconjunctivitis sicca；可致 blepharophimosis（瞼裂狹小）或 lagophthalmos（兔眼）；FA 可見瀰漫微血管傷害相關的斑塊狀 choroidal nonperfusion；腎侵犯偶致 malignant hypertension retinopathy（CWS、視網膜內出血、視神經盤水腫）。p.176
• 診斷：絕大多數 ANA 陽性；anti–DNA topoisomerase I 與 anti–RNA polymerase III 高度特異；anticentromere antibody 常見於 limited 型。p.176
• 治療依器官：endothelin-1 receptor antagonists（肺高壓，有時有益）、ACE inhibitors（腎病高血壓）、calcium channel blockers（Raynaud）、methotrexate 與 cyclophosphamide（diffuse 皮膚表現）；關節炎處理同 RA。p.176

九、Sjogren syndrome（修格蘭氏症候群，乾燥症）

• 慢性自體免疫疾病，外分泌腺 lymphocytic infiltration（淋巴球浸潤）；primary（單獨）或 secondary（伴其他自體免疫疾病，尤其 RA、SLE、SSc）。任何年齡性別皆可，40–50 多歲（第五、六個十年）女性最常見。p.176
• 症狀：乾眼、口乾吞嚥困難、皮膚乾（xerosis）；較嚴重者可有腮腺與淚腺腫大（Mikulicz syndrome）；眼科醫師可能是第一位看診者。p.176
• Primary 型全身表現：上呼吸道乾燥、黏液栓、purpuric vasculitis、hyperglobulinemia；約 50% 關節痛但關節炎較少；約 20% 輕度全血球減少；non-Hodgkin lymphoma 風險增加；中樞與周邊神經侵犯可擬似 multiple sclerosis 或精神疾病。p.176–177
• ACR/EULAR primary Sjogren 分類標準的 5 項客觀指標：labial salivary gland biopsy 特異發現、anti-Ro antibodies、abnormal ocular surface staining、abnormal Schirmer test、reduced unstimulated salivary flow。主要用於研究，臨床價值有限⁠^Q79。p.177
• 血清檢查常包括 ANA、RF、anti-SS-A/Ro、anti-SS-B/La；最多 80% 病人有 anti-SS-A/Ro、anti-SS-B/La 其一或兩者；缺乏自體免疫證據者（抗體低/無、無相關疾病）可用 labial salivary gland biopsy 協助確認。p.177
• 治療：緩解症狀、補充或替代分泌物；有全身表現者可能需免疫抑制。p.177

十、Polymyositis（多發性肌炎）與 Dermatomyositis（皮肌炎）

• 特發性骨骼肌發炎，進行性近端肌無力（肩、髖）。Dermatomyositis：血管 immune complex 沉積；polymyositis 似乎反映 T-cell 介導的肌肉傷害。p.177
• 女：男 = 2:1，高峰 40–50 歲；伴 polyarthritis、dysphagia、間質性肺病。眼部侵犯相對少見；罕見侵犯 extraocular muscles → ophthalmoplegia。p.177
• Dermatomyositis 以皮膚病灶與 polymyositis 區分：紅至紫羅蘭色皮疹，侵犯眼瞼（heliotrope rash，非常特異）、臉頰、鼻、胸前（V-neck sign）、伸側（Gottron sign）。p.177
• 檢驗：血清肌肉酵素、血/尿 myoglobin 上升、electromyography 異常；多數有自體抗體（含 myositis-specific autoantibodies）；muscle biopsy 可確認。p.177
• 診斷時通常即開始 glucocorticoids，通常 9–12 個月減量；對類固醇無反應或出現副作用者有時用 azathioprine 或 methotrexate。p.177

十一、Polymyalgia rheumatica（PMR，風濕性多肌痛）

• 相對常見、侵犯老年人的慢性發炎疾病：近端肌痛及頸、肩、髖帶晨僵；成人風濕病終生風險僅次於 RA。p.178
• 與 GCA 密切相關：PMR 約 10% 會發生 GCA；GCA 最多 50% 有 PMR 表現；許多人認為兩者共享病理機轉。歐洲裔風險最高，Asian、Latino、African American 最低。p.178
• 症狀可突然出現，起床時最明顯；沒有晨僵有助排除；典型為無法舉臂超過 90°。ESR、CRP 常升高。p.178
• PMR 病人應詢問 GCA 特徵症狀（scalp tenderness（頭皮壓痛）、jaw claudication（下顎跛行））；無 GCA 徵象與症狀者不需 temporal artery biopsy（很少陽性）。BCSC 5：> 50 歲出現暫時性視力喪失（TVL）且無可見視網膜栓子者，都應檢查 ESR、CRP 與 CBC；jaw claudication 是 GCA 最特異的症狀；GCA 的視覺症狀可有間歇或持續 diplopia 及暫時或永久視力喪失（本章外）⁠^Q1680。p.178；BCSC 5 p.203, p.391–392
• Prednisone 通常 2–3 天顯著緩解，常在 3 週內完全恢復；無復發者約 1 年可停藥；長期治療可加 methotrexate 減少類固醇；biologics 結果不一。p.178

十二、Relapsing polychondritis（復發性多軟骨炎）

• 罕見、陣發性自體免疫疾病，全身軟骨發炎破壞：耳朵最常侵犯，另有鼻、心臟與呼吸道結構、關節、眼睛；各年齡性別皆可，White 似乎較易感。最多 1/3 合併其他結締組織病（SLE、RA）、系統性血管炎或惡性腫瘤。p.178–179
• 鼻樑侵犯 → saddle nose deformity（鞍鼻）；laryngotracheobronchial disease 可隱伏進展，導致致命的 laryngeal collapse（喉部塌陷）。p.179
• 眼部最多 60%：episcleritis、scleritis、uveitis，罕見 retinal vasculitis。內耳、心血管、皮膚較少；心血管：aortic root 擴張致 aortic insufficiency、血管炎。p.179
• 治療：systemic corticosteroids、dapsone、methotrexate、cyclophosphamide；可能需 tracheostomy、主動脈瘤修補、瓣膜置換。p.179
• GPA 的 glomerulonephritis 最多 85%，且到疾病晚期前可無症狀（p.182）；relapsing polychondritis 可有 laryngotracheobronchial disease，眼部表現包括 episcleritis、scleritis、uveitis 與罕見 retinal vasculitis（p.179）⁠^Q1072。p.179, p.182

十三、Vasculitis（血管炎）

總論與 Chapel Hill 分類（Table 10-3）

• 以血管自體免疫傷害為主要病理 → 供應組織缺血壞死；依受侵血管大小與位置分類；可原發，或續發於其他免疫疾病、感染、腫瘤、藥物。採 2012 修訂 International Chapel Hill Consensus Conference 命名。p.179
• 定義：large vessel＝主動脈及通往主要身體區域的最大分支；medium＝主要內臟動脈（腎、肝、冠狀、腸繫膜）；small＝venules、capillaries、arterioles 與實質內遠端小動脈。p.180

出處 ⁠^Q8p.180

• Table 10-3 表註 b 把 polyarteritis nodosa 標為「strongly associated with ANCA」；表中的 ANCA-associated small-vessel vasculitis 為 GPA、EGPA、MPA（p.180）。BCSC 9：與 GPA 不同，PAN 不伴 ANCAs；ANCA-negative retinal vasculitis 的鑑別診斷應考慮 PAN（BCSC 9 p.203–204）。p.180；BCSC 9 p.203–204

Large-vessel vasculitis（大血管炎）

• Giant cell（temporal）arteritis（GCA，巨細胞動脈炎）：可能致盲的 granulomatous 發炎，侵犯主動脈及其分支；幾乎只見於 > 50 歲，眼科特別關注；詳見 BCSC 5⁠^Q29。p.179
• GCA 治療（本章外，BCSC 5）：corticosteroids 為治療基石，懷疑時即應開始；急性視力喪失時以靜脈 methylprednisolone 為優先治療（1 g/day × 3–5 天，之後口服 prednisone 緩慢減量）；急性視力喪失的治療不應因等待 temporal artery biopsy 而延誤（切片於 10–14 天內完成）；因 GCA 是全身性疾病，雙眼已嚴重視力喪失者也需治療；ESR、CRP 通常升高，血小板也常升高；tocilizumab 經 FDA 核准作為 GCA 的 adjuvant therapy，通常可加速類固醇減量。本章：IL-6 inhibitor tocilizumab 主要用於 RA 與 JIA，但可能也對 GCA 與 PMR 有效⁠^{Q473 Q1684}。p.191；BCSC 5 p.147–149, p.392–394
• Takayasu arteritis（高安氏動脈炎）：同 GCA 侵犯大動脈（尤其主動脈分支）；但主要見於兒童與年輕女性，西方國家罕見、亞洲（尤其日本）較常見。別名 aortic arch arteritis、aortitis syndrome、pulseless disease（無脈症）⁠^{Q8 Q29}。p.179
• Takayasu 病理：granulomatous panarteritis → 血管狹窄或閉塞、缺血；血管壁變弱處可 dissection 或 aneurysm。全身症狀（疲倦、頭痛、體重減輕、低燒）常見；大動脈狹窄 → 特徵性 pulseless phase。Angiography（含 MRA）為確診必要；治療 systemic corticosteroids，頑固加 cyclophosphamide 或 methotrexate，必要時血管重建。p.179–180
• Takayasu 眼部：灌流下降致暫時性視覺障礙與失明；最具特徵者為 retinal arteriovenous anastomoses（視網膜動靜脈吻合），以 FA 顯示最佳；早期較輕：小血管擴張、microaneurysm；嚴重缺血：周邊 nonperfusion、虹膜與視網膜新生血管、vitreous hemorrhage。p.180

Medium-sized–vessel vasculitis（中型血管炎）

• Polyarteritis nodosa（PAN，結節性多動脈炎）：中型與小型肌性動脈的 necrotizing vasculitis；節段性、可形成 aneurysm（血管攝影可見）；mononeuritis multiplex（疼痛性血管炎神經病變）可為首發；可有 CNS 病灶。p.181
• PAN：腎臟常侵犯並常伴腎絲球缺血造成的高血壓；GI 內臟梗塞也常見；可只侵犯單一器官（闌尾、子宮、睪丸）；多數為特發性，但 hepatitis B、C 感染及 hairy cell leukemia 與其發病有關；受侵組織切片有助確診。主要侵犯 40–50 多歲（第五、六個十年）、男多於女；未治療存活差；多數病人可用 corticosteroids＋cyclophosphamide 等免疫抑制劑；B/C 肝相關者全身抗病毒藥可能有幫助。p.181
• PAN 眼部最多 20%：hypertensive retinopathy、retinal vasculitis、CNS 病灶致視野缺損、cranial nerve palsies、scleritis、marginal corneal ulceration；choroidal vasculitis 常被忽略，可致暫時性視覺症狀、exudative RD 與色素變化（Elschnig spots），可能需 FA 才能辨識脈絡膜侵犯。BCSC 9：未治療 PAN 5 年存活率 13%，治療後改善至 80%；ANCA-negative retinal vasculitis 的鑑別應考慮 PAN，因適當診斷與處置可救命（本章外）⁠^Q1030。p.181；BCSC 9 p.203–204
• Kawasaki disease（川崎病，mucocutaneous lymph node syndrome）：嬰幼兒；持續高燒、淋巴結腫、雙側 conjunctivitis、軀幹皮疹；特徵 strawberry tongue（草莓舌）；多自限，但可有 coronary artery aneurysms、myocarditis、心律不整；IV immunoglobulin＋aspirin 可減少長期併發症。p.181

Small-vessel vasculitis（小血管炎）

• 主要侵犯 arterioles、venules、capillaries；依血管壁有無免疫球蛋白/補體沉積再分 ANCA-associated 與 immune complex 型。p.181
• Granulomatosis with polyangiitis（GPA，肉芽腫性多血管炎；舊稱 Wegener granulomatosis）：免疫媒介 necrotizing granulomatous vasculitis，侵犯小血管；好發較年長成人、男女相當、White 為主⁠^Q8。p.182
• GPA 表現：多數有鼻竇或鼻咽組織肉芽腫發炎；glomerulonephritis 最多 85%，到疾病晚期前可無症狀（BCSC 9：glomerulonephritis 死亡風險高，故早期發現疾病很重要）；cutaneous vasculitis，較少 neurovasculitis；limited forms 可無明顯全身侵犯，使診斷困難⁠^Q1072。p.182；BCSC 9 p.205
• GPA 眼部最多 50%，可能為首發：scleritis（± peripheral keratitis）、idiopathic orbital inflammatory disease（特發性眼眶發炎）、血管炎造成的視網膜血管或神經眼科病灶。BCSC 9：最多 40% 有 scleritis（± PUK），可有 orbital pseudotumor；約 10% 的眼部 GPA 病人有非特異性 anterior、intermediate 或 posterior uveitis（本章外）⁠^Q973。p.182；BCSC 9 p.205
• > 85% ANCA 陽性；組織學仍是確診的決定性方法。GPA 傾向 anti–proteinase 3（PR3）-ANCA，MPA 傾向 anti–myeloperoxidase（MPO）⁠^Q8。p.182–183
• 未治療的嚴重 GPA，發病 2 年內死亡率接近 90% → 早期積極治療；glucocorticoids＋rituximab（較 cyclophosphamide 優先）誘導與維持緩解非常有效；有時用 trimethoprim-sulfamethoxazole 預防伺機感染⁠^Q29。p.182
• Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis（EGPA，嗜酸性肉芽腫性多血管炎；舊稱 Churg-Strauss syndrome）：小至中型動脈血管炎，特徵 chronic rhinosinusitis、asthma（氣喘）、eosinophilia（嗜酸性球增多）；原因不明；平均發病 50–60 歲、無性別差異⁠^Q8。p.182
• EGPA：肺與皮膚（壓痛性皮下結節）最常侵犯；心血管侵犯佔死亡的一半；周邊 mononeuropathy/polyneuropathy 常見；眼部：conjunctival granulomas、retinal vasculitis 與阻塞、uveitis、cranial nerve palsies。診斷條件：asthma、eosinophilia、eosinophilic vasculitis、暫時性肺浸潤、neuropathy；肺或皮膚結節切片；ANCA 約 50% 陽性；許多病人單用 glucocorticoids 可緩解，較嚴重者可能需合併 rituximab 或 cyclophosphamide。p.182
• Microscopic polyangiitis（MPA，顯微多血管炎）：與 GPA 同樣侵犯小血管、有時難區分；但病理沒有 necrotizing granuloma、較少復發；兩者多數 ANCA 陽性，MPA 傾向較高的 MPO-ANCA；治療同 GPA。MPA 眼部侵犯比 GPA 少（本章外）⁠^Q1030。p.182–183；BCSC 9 p.205

Variable-vessel vasculitis（不定血管炎）：Behcet disease（貝賽特氏症）

• 最初描述為三聯徵：oral ulcers、genital ulcers、uveitis with hypopyon；現認為是原因不明、可侵犯任何大小動脈與靜脈的多系統血管炎（BCSC 9：病理為 necrotizing、neutrophilic、obliterative perivasculitis，見於各種大小的微血管、動脈與靜脈）。中東與亞洲最常見；男女相當；通常在 20–30 多歲（第三或第四個十年）發病⁠^{Q29 Q1725}。p.183；BCSC 9 p.226
• Recurrent oral ulcers 最常見，> 95%；recurrent genital ulcers 與皮膚侵犯各約 75%；CNS 20%。BCSC 9：三聯徵首項為 painful oral ulcers，oral aphthae 是疼痛性潰瘍（本章外）⁠^{Q8 Q47 Q1133}。p.183；BCSC 9 p.223–224
• 皮膚：erythema nodosum（壓痛性結節，常在膝下伸側）、superficial thrombophlebitis、pyoderma、pathergy（皮膚受傷後膿疱反應）。約半數有不對稱、不變形的關節炎，常侵犯膝、腕、踝⁠^{Q1113 Q1133}。p.166, p.183
• 血管：遊走性表淺血栓靜脈炎、大血管血栓、動脈瘤，甚至周邊壞疽；CNS：brainstem syndrome、meningoencephalitis、confusional states。主要死因：CNS 侵犯與大血管病（含動脈瘤）。BCSC 9：心臟侵犯可表現為 granulomatous endocarditis、myocarditis、endomyocardial fibrosis、coronary arteritis 或 pericarditis（本章外）⁠^{Q47 Q1133}。p.183；BCSC 9 p.224
• 檢驗非特異：ESR、CRP、circulating immune complexes 上升；可有高凝狀態的血清證據；HLA-B51 在 Behcet 病人盛行率高於未患病者，但實驗室發現皆非 pathognomonic。BCSC 9：HLA-B51 與 Behcet 強烈相關，但不是診斷標準之一（本章外）⁠^{Q1725 Q1726 Q1055}。p.183；BCSC 9 p.227
• 診斷（臨床標準）：recurrent oral ulcers（必要）＋以下任 2 項：uveitis（眼部發炎）、recurrent genital ulcers、skin involvement、pathergy；依地區可能用其他標準⁠^{Q47 Q1113 Q1726 Q1729}。p.183
• 治療：輕症可用 colchicine（關節炎、潰瘍）；口腔/生殖器病灶可用局部類固醇，嚴重者需全身治療。單用 corticosteroids 可控制急性惡化，但似乎不改變疾病結果 → 通常加 1 種以上免疫抑制劑；interferon-alfa 也有效（尤其黏膜皮膚表現）；posterior uveitis 治療可包括 azathioprine＋corticosteroids；頑固者可用 cyclophosphamide 等 alkylating agents（毒性可能很大）；TNF-α inhibitors 也可能有幫助。BCSC 9：威脅視力的眼部 Behcet 應避免 corticosteroid 單一療法，因減量時有嚴重反彈發作的風險（本章外）⁠^Q1058。p.183–184；BCSC 9 p.227
• 眼部：重要的 morbidity 來源，最多 70%、常雙側；最常見為 uveitis（± hypopyon）與 retinal vasculitis；posterior uveitis 與 retinal vasculitis 常伴缺血、macular edema、exudates → 明顯視力喪失。BCSC 9：occlusive retinal vasculitis 侵犯動脈與靜脈，視網膜缺血可刺激視網膜與虹膜新生血管（本章外）⁠^{Q1058 Q1725}。p.184；BCSC 9 p.225
• BCSC 9（本章外）：ocular Behcet 的 uveitis 多為雙側、nongranulomatous，以 posterior uveitis／panuveitis 最常見（50%–80%）；Behcet 雖與 hypopyon 相關，但並不常見，典型為突發、可隨頭位移動或搖頭後散開，眼睛可相對安靜；男性病程可能較嚴重，15–25 歲年輕男性的 uveitis 可能特別嚴重⁠^{Q1058 Q1725 Q1133}。BCSC 9 p.223, p.225

Cogan syndrome（柯根氏症候群）

• 年輕成人的免疫媒介疾病，侵犯眼與內耳；可有疲倦、發燒、體重減輕；10% 有中或大血管炎（含 aortitis）。p.184
• 眼部：interstitial keratitis（間質性角膜炎）、uveitis、scleritis；內耳：眩暈（vestibular dysfunction）與 sensorineural hearing loss；未治療反覆發炎可致盲與聾。治療：口服 corticosteroids 與 methotrexate、azathioprine、mycophenolate。p.184

出處 ⁠^{Q8 Q29}p.178–184；BCSC 5 p.147；BCSC 9 p.205

十四、COVID-19 與風濕病

• 目前不清楚風濕病人感染 COVID-19 是否預後較差；接受免疫調節治療者疫苗反應可能受損 → ACR 建議追加劑（2022 年 8 月）並依藥物調整接種時機。p.184
• 兒童多輕症；罕見 multisystem inflammatory syndrome in children（MIS-C），類似 Kawasaki disease 或 toxic shock syndrome，常需住院加護並有血栓風險，但死亡率 < 1%。p.184

十五、Corticosteroids（皮質類固醇）

作用機轉

• 抑制 phospholipid 轉為 arachidonic acid，阻斷 prostaglandins、leukotrienes 等發炎介質。p.185
• 其他作用：促進 gluconeogenesis（伴負氮平衡、蛋白合成下降）；影響脂肪代謝；循環 neutrophils 增加（骨髓釋出成熟嗜中性球、移出血管減少），其他白血球減少。p.185
• Mineralocorticoid 作用：增加鈉滯留與鉀排出；不良反應列有 hypokalemia⁠^Q65。p.185

相對效力（Table 10-4）

出處 ⁠^Q72p.185

• 效力排序：dexamethasone 25 ＞ methylprednisolone＝triamcinolone 5 ＞ prednisone＝prednisolone 4 ＞ hydrocortisone 1 ＞ cortisone 0.8⁠^Q72。p.185
• 可修飾類固醇核結構以分離 glucocorticoid 與 mineralocorticoid 作用，但仍無法完全分離抗發炎與不良 glucocorticoid 作用。p.185

不良反應

• 眼部：posterior subcapsular cataract、glaucoma、mydriasis、ptosis、idiopathic intracranial hypertension 相關 papilledema、眼部感染惡化、傷口癒合延遲。p.185
• 全身：peptic ulcer、osteoporosis、aseptic necrosis of the femoral head（股骨頭無菌性壞死）、肌肉與皮膚萎縮、hyperglycemia、hypertension、水腫、體重增加、cushingoid habitus、hyperosmolar nonketotic states、hypokalemia、growth delay in children（兒童生長遲緩）、精神變化（輕微情緒到嚴重反應、心理依賴）⁠^Q65。p.185–186
• Osteoporosis：最早可在開始治療數個月後即增加骨折風險；以 bone mineral density 評估；補充 calcium、vitamin D，有時用 hormone replacement 與 bisphosphonates⁠^Q65。p.186

停藥

• 減量速度取決於：(1) hypothalamic-pituitary-adrenal（HPA）axis 抑制程度（與效力、劑量、療程相關）；（2）原疾病對減量的反應。p.186
• 可能已 HPA 抑制：cushingoid 外觀，或 prednisone 當量每日 ≥ 10 mg（或持續晚間/睡前 ≥ 5 mg）超過 3 週。p.186
• 實務減量：每 2–4 週減 5%–10% 並監測；驟停 → adrenal insufficiency（疲倦、無力、關節痛、噁心、orthostatic hypotension、hypoglycemia），嚴重可致死。p.186
• 停藥後腎上腺功能可能 1 年以上才恢復，期間重病或手術需補充類固醇。p.186
• 眼科開立全身類固醇時應考慮請家醫協助監測不良反應；需高劑量或長期者應強烈考慮及早使用其他免疫抑制劑（steroid-sparing）。p.186

十六、Nonsteroidal anti-inflammatory drugs（NSAIDs，非類固醇抗發炎藥）

• 抑制 cyclooxygenase（COX），減少 prostaglandins；皆有止痛、退燒、抗發炎作用。p.186
• COX-1：多數細胞皆有，似乎參與胃黏膜保護、血小板凝集、腎功能；COX-2：存在於腦、骨等部分組織，並在發炎時誘導表現。傳統 NSAIDs（ibuprofen、naproxen）兩者皆抑制。p.186
• 口服 NSAIDs 併發症約佔美國住院 12%；重要副作用：GI bleeding、renal failure、hypertension、heart failure、aspirin-sensitive 者誘發 asthma；影響血小板、骨髓抑制、肝毒性、CNS（頭痛、頭暈、混亂）。p.186–187
• 眼部（罕見）：非特異視力模糊、diplopia；可能 optic neuropathy 與 macular edema（尤其 ibuprofen）。p.187
• Selective COX-2 inhibitors：減少 GI 傷害、對血小板影響較小；celecoxib 為美國唯一，高劑量有心血管血栓警告；parecoxib、etoricoxib 在部分歐洲國家；眼部報告 conjunctivitis、transient visual loss、blurred vision。p.187
• 全身 NSAIDs 可協助控制部分病人的 uveitis 或 scleritis，但效果不如 corticosteroids；有多種 FDA 核准的眼用 NSAIDs。p.187

十七、DMARDs：nonbiologic agents（非生物製劑）

Disease-modifying antirheumatic drugs 總表（Table 10-5，nonbiologic）

出處 ⁠^Q63p.188

Methotrexate（MTX）

• Folic acid 結構類似物，干擾 folate 依賴的 purine 代謝與 pyrimidine 代謝（DNA 合成）⁠^Q54。p.187–188
• Disease-modifying 作用可能部分經由增加 extracellular adenosine（細胞外腺苷）（本身具抗發炎活性）⁠^Q54。p.187
• 每週給藥：通常起始 7.5–10 mg，視反應漸增至最高 25 mg；補充 folic acid 減少副作用⁠^Q54。p.187
• 主要副作用：hepatic fibrosis、interstitial lung disease、bone marrow toxicity、teratogenicity、sterility、高劑量腎毒性；基線與定期監測 CBC with differential、肝酵素、albumin、creatinine⁠^Q54。p.187

Leflunomide

• 針對快速分裂細胞（活化淋巴球）；最常用於 RA，也用於 psoriatic arthritis、juvenile polyarthritis、refractory dermatomyositis、SLE；療效與 MTX 相近，MTX 單用無效時可合併；副作用 GI、hepatotoxicity、hypertension（尤其併用 NSAIDs）。p.187

Hydroxychloroquine（HCQ，羥氯奎寧）

• 抗瘧藥；提高細胞內各區室 pH → 減少 cytokine production 與 lymphocyte proliferation；治療反應可能需數週至數月，部分因半衰期長（1–2 個月）及需時間達到穩定濃度⁠^Q26。p.189
• 是最安全的免疫抑制藥之一；retinopathy（bull's-eye maculopathy）是相對少見（relatively unusual）的併發症，但若未及早發現可能造成不可逆視力喪失（BCSC 12：相關視力喪失很少恢復）⁠^{Q26 Q1450 Q1452}。p.189；BCSC 12 p.334
• 更新建議提示以 actual body weight（實際體重）評估 retinopathy 風險較 ideal body weight 準確；每日最高 5 mg/kg。BCSC 12：2016 AAO Clinical Statement 指出無其他複雜狀況且 HCQ < 6.5 mg/kg/d 者毒性風險低；最新資料提示以實際體重計 ≤ 5 mg/kg/d 可能比以理想體重計 6.5 mg/kg/d 更安全（本章外）⁠^Q26。p.189；BCSC 12 p.334
• 危險因子：用藥時間（約 20% 在用藥 20 年後出現毒性；BCSC 12：> 5 年）、既有視網膜疾病、renal disease（腎臟病）、併用 tamoxifen（BCSC 12：風險增加 5 倍）；BCSC 12：累積劑量 HCQ > 1000 g（chloroquine > 460 g）屬高風險（本章外）⁠^{Q1450 Q1451 Q1454}。p.189；BCSC 12 p.334
• 篩檢：散瞳眼底檢查外，應定期做 SD-OCT 與 10-2 visual field；Asian 病人似乎表現不同、視網膜發現較偏周邊，應考慮改用 24-2 或 30-2 視野；Amsler grid、color vision、electro-oculogram 不建議用於篩檢⁠^{Q1452 Q1102}。p.189
• BCSC 12（本章外）：已有記錄完善但罕見的病例，在「安全」每日劑量且無其他危險因子下仍發生 HCQ maculopathy；HCQ 是比 chloroquine 安全得多的相關藥物；最早毒性徵象為雙眼 paracentral VF 缺損和/或 SD-OCT 旁中心 ellipsoid 流失（flying saucer sign），多數亞洲裔病人初期損傷分布於黃斑外較周邊處；持續用藥時可出現進行性色素變化，並可能形成雙側萎縮性 bull's-eye maculopathy⁠^{Q1451 Q1450 Q1452 Q26}。BCSC 12 p.333–335

出處 ⁠^Q1102p.189

Sulfasalazine、azathioprine、alkylating agents、calcineurin inhibitors、mycophenolate

• Sulfasalazine：確切機轉不明，對 RA 有效，常與 HCQ、MTX 合併使用。Sulfasalazine 與 HCQ 在 G6PD deficiency 可引起 hemolytic anemia（Table 10-5）⁠^Q1237。p.188, p.190
• Azathioprine：antimetabolite，干擾 purine 代謝；最常見副作用 GI、感染、bone marrow suppression（cytopenia）；lymphoma 風險最多增加 4 倍；使用（尤其 IBD 病人）因毒性受限⁠^Q63。p.190
• Alkylating agents（cyclophosphamide、chlorambucil）：DNA cross-linking 阻斷複製；infertility、骨髓抑制、感染、惡性腫瘤 → 保留給極頑固或危及生命疾病（如 GPA）；口服 cyclophosphamide 增加 bladder cancer⁠^Q63。p.190
• Calcineurin inhibitors（cyclosporine、tacrolimus）：阻斷 calcineurin → 抑制 IL-2 等 cytokine 轉錄（主要在 helper T cells）；主要副作用 nephrotoxicity 與 hypertension；另有感染與 nonmelanoma skin cancer；保留給頑固病例⁠^Q63。p.190
• Mycophenolate mofetil：抑制淋巴球 guanosine 生成 → 減少增生與抗體；副作用 GI、骨髓抑制、感染；enteric-coated mycophenolate sodium 通常減少 GI 副作用；整體似乎耐受良好。p.190

十八、Biologic 與其他 anticytokine agents（生物製劑）

Table 10-5（biologic agents）

出處 ⁠^Q63p.188

TNF-α inhibitors

• TNF-α 是主要促發炎 cytokine；FDA 與 EMA 核准 5 種：adalimumab、certolizumab pegol、etanercept、golimumab、infliximab。p.190
• Certolizumab pegol 是此類中唯一的 FDA category B 藥物 → 懷孕或哺乳者的治療選項。p.190–191
• 通常耐受良好，但可有嚴重副作用；可能與 demyelinating disease（含 optic neuritis）相關（未確立）；anterior 與 posterior uveitis 亦有報告，尤其 etanercept。所有免疫抑制治療都需密切監測。p.191

Interleukin inhibitors 與其他

• IL inhibitors 效力不如 TNF-α inhibitors。IL-1：anakinra、canakinumab、rilonacept；IL-6：tocilizumab（主要用於 RA、JIA，可能對 GCA 與 PMR 有效）；IL-17：secukinumab、ixekizumab（主要 psoriatic arthritis）；IL-12/23：ustekinumab（psoriatic arthritis）⁠^{Q473 Q1684}。p.191
• Abatacept：阻斷參與 T 細胞活化的 CD28 receptor；用於 RA、JIA，對頑固疾病可能非常有效。p.191
• Rituximab：B-cell–depleting monoclonal antibody；主要用於化療，也用於其他藥物無效的 RA；副作用為可能很嚴重的 infusion reaction 與 PML（progressive multifocal leukoencephalopathy）；GPA 以 glucocorticoids＋rituximab（較 cyclophosphamide 優先）誘導與維持緩解⁠^Q63。p.182, p.188, p.191
• Belimumab：抑制 B 細胞活化，FDA 與 EMA 核准用於 SLE。p.191
• Alemtuzumab：結合成熟淋巴球上的 CD52；用於 chronic lymphocytic leukemia，自體免疫有潛力。p.191

JAK inhibitors 與 biosimilars

• 口服小分子：tofacitinib（JAK-1、JAK-3）、baricitinib（JAK-1、JAK-2）；upadacitinib、filgotinib 為 selective JAK-1；這 4 種藥的角色可能在於其他類藥物（含 nonbiologic 與 TNF-α inhibitors）無效的病例。Tofacitinib 是第一個 FDA 核准治療 JIA 的 JAK inhibitor。p.191
• Biosimilar（生物相似藥）：胺基酸序列與原廠「類似但不完全相同」；FDA 要求「highly similar」且「無臨床上有意義差異」；已有超過一打核准用於風濕病。p.191