Ch.4 Age-Related Macular Degeneration and Other Causes of Choroidal Neovascularization 年齡相關性黃斑部退化與其他脈絡膜新生血管成因

一、概論與危險因子

定義與分期

• Age-related macular degeneration（AMD，老年性黃斑部退化）是全球 50 歲以上族群不可逆視力喪失的主要原因之一；在美國為法定盲最常見原因，估計 2010 年影響 207 萬人、預估 2030 年 370 萬人；北美估計每年約 71,000 例新發 neovascular AMD（nAMD） p.66
• 兩大臨床階段：intermediate 或較早期的 nonexudative degeneration（常統稱 dry AMD）與 late（advanced）AMD；late 再分 nonneovascular 的 geographic atrophy（GA，地圖狀萎縮）與以 MNV 為特徵的 neovascular 型，兩種晚期常同時存在於同一眼 p.66
• AMD 相關新生血管複合體過去稱 choroidal neovascularization（CNV，脈絡膜新生血管）或 CNV membrane（CNVM），現較偏好 macular neovascularization（MNV，黃斑部新生血管），因部分病例的新生血管源自視網膜血管；neovascular、exudative、wet AMD 指同一型 p.66–67

正常老化變化（可能不屬於 AMD 病理）

• Photoreceptors（感光細胞）密度與分布下降，rods 多於 cones p.67
• Retinal pigment epithelium（RPE，視網膜色素上皮）超微結構變化：melanin granules 流失、lipofuscin（脂褐素）granules 形成、residual bodies 堆積 p.67
• Choriocapillaris（脈絡膜微血管層）出現漸進 involutional changes p.67

Risk factors（危險因子）

• Population-based studies 顯示年齡為最重要（foremost）危險因子：resource-rich countries（資源充足國家）中 >65 歲約 10%、>75 歲約 25% 有 AMD p.68
• 年齡以外的不可改變危險因子：女性、AMD 家族史、hyperopia（遠視）、淺色虹膜、種族 p.68
• MESA（10 年縱貫研究）美國 AMD 盛行率：White 5.4% 最高、African American 2.4% 最低；Asian 4.6%、Hispanic 4.2% p.68
• 可改變危險因子：吸菸最常見；其他包括高血壓、高膽固醇血症、心血管疾病、男性高腰臀比、C-reactive protein（CRP）與其他發炎指標升高 p.68

二、遺傳學

• 依家族與族群研究，基因估計佔 AMD 風險總變異 55% 以上；人類 GWAS 已找到 >34 個 loci、分布於至少 19 條染色體 p.68
• 相關生化路徑：脂質運輸與代謝（如 APOE）、細胞外基質調節（如 COL8A1、COL10A1、MMP9、TIMP3）、感光細胞 all-trans-retinaldehyde 清除（ABCA4）、血管新生（如 VEGFA）；但遺傳研究中最一致相關的是 complement cascade（補體路徑），CFD、CFH、CFI、C2/CFB、C3、C5、C7 等補體成分的 polymorphisms 與 AMD 風險強烈相關 ⁠^Q1441 p.68
• 兩大易感基因：CFH（1q31，編碼 complement factor H；Y402H）與 ARMS2/HTRA1（10q26；A69S） ⁠^Q1435 p.68

• AMD 基因檢測雖可取得，AAO 的正式建議是延後檢測，直到可重複研究確認其對預後或治療反應的價值 p.68

三、Dry AMD 病灶與影像

Drusen（隱結）

• 各期 nonneovascular AMD 的定義性病灶是 drusen；因對上方感光細胞影響不一，可能伴隨輕至中度視力下降、對比敏感度與色覺下降、dark adaptation（暗適應）受損；其他指標為 RPE 異常（hypopigmentation、hyperpigmentation、atrophy） p.69
• 臨床外觀：通常為圓形黃色病灶，位於 RPE 基底面，多在赤道後視網膜；組織學上對應 Bruch membrane 內層的異常增厚 p.69
• 依邊界分：hard（分散、邊界清楚；RPE–Bruch membrane complex 的局部 lipidization 或 hyalinization）、soft（無定形、邊界模糊；與 Bruch 內層瀰漫增厚即 basal linear deposits 相關）、confluent（相連、無清楚邊界）；含 soft（或許還有 confluent）drusen 的眼比僅含 hard drusen 的眼較可能進展為萎縮或 MNV；drusen volume 已成為晚期 AMD 風險增加的可能 biomarker p.70
• 依大小分（典型直徑）：small <63 μm、intermediate 63–124 μm、large ≥125 μm；增厚的 Bruch 內層連同 RPE 可分離成 pigment epithelial detachment（PED），小者可視為 large 或 soft druse，較大者（直徑 >350 μm）為融合成 PED 的 large confluent drusen，即 drusenoid PED p.70
• Drusen 大小、數量、融合程度增加 → 進展為 MNV 或 GA 的風險上升 p.70

Reticular pseudodrusen（網狀假性隱結）

• 又稱 subretinal drusenoid deposits（SDD，視網膜下類隱結沉積物）；外觀與 drusen 相似，以網狀分布辨識，FAF（眼底自發螢光）與 near-infrared 影像最易看見；通常比 soft drusen 小，常分布於上方黃斑 ⁠^Q1555 p.70
• 位於 RPE 的 apical surface（之上）；SD-OCT 位於 RPE 之上、inner segment ellipsoid layer 之下；與 drusen 共享部分蛋白（如 apolipoprotein E、complement factor H、vitronectin），但脂質不同且不含 shed disc remnants ⁠^{Q1435 Q1555} p.70
• 其存在與感光層漸進萎縮、GA 及 MNV 風險增加相關；進展為 GA 前，對比敏感度下降與 microperimetry 敏感度降低即反映 pseudodrusen 的存在 ⁠^Q1555 p.70, 73
• 與 drusen 眼一樣，SDD 眼的 CNV（尤其 type 2、3）與 GA 風險增加；>90% 的 GA 眼也有 pseudodrusen；相較 drusen 患者，SDD 患者 microperimetry 表現較差，且 dark adaptation（暗適應）明顯延長 ⁠^Q1555 BCSC 12 p.229

Drusen 的 FA / OCT

• Fluorescein angiography（FA，螢光血管攝影）上 drusen 表現可不同：典型上 small hard drusen 因 window defect（窗狀缺損）早期 hyperfluorescence；較大的 soft、confluent drusen 與 drusenoid PED 則因染劑 pooling 於 sub-RPE 腔而晚期緩慢均勻 staining p.70
• Spectral-domain OCT（SD-OCT）：small 與 large drusen 通常呈 sub-RPE 結節狀隆起，明顯缺乏 intraretinal 與 subretinal fluid p.70
• Enhanced depth imaging OCT（EDI-OCT）：AMD 眼的脈絡膜厚度常變薄；CSC 則患眼與對側眼皆增厚 ⁠^{Q1445 Q1446 Q1447 Q1455} p.71, 74

RPE 異常與 Geographic atrophy

• Nonneovascular AMD 的特徵性 RPE 異常包括局部 hyperpigmentation 或 hypopigmentation、intraretinal pigment migration（視網膜內色素移行）、focal atrophy 與 GA；局部 hyperpigmentation 在 FA 通常呈 blocked fluorescence、SD-OCT 為外層視網膜 hyperreflective foci；這些異常的發生率隨年齡增加，其存在提高進展風險 ⁠^Q1435 p.71
• GA：相連萎縮區直徑 >175 μm；RPE 缺失或去色素使脈絡膜血管外露，上方外層視網膜通常變薄、下方 choriocapillaris 變細或萎縮 ⁠^Q1435 p.71

• GA 常到病程晚期才侵犯中心窩，病人在此之前可能保有好視力；中心窩受累、VA 下降後，病人可依賴非中心視網膜的 eccentric fixation（偏心注視）閱讀與執行精細視覺工作 p.72–73
• 平均擴大速度約 1.79 mm²/年，但變異很大，受基線病灶大小與鄰近 FAF pattern 等多種因素影響 p.72
• GA 病人 12%–20% 發生嚴重視力喪失；AMD 且 VA ≤20/200 的病人中 10% 有 GA p.73

其他表現

• Drusen 隨時間吸收後可能出現 RPE 萎縮；dystrophic lipidization 與鈣化也可能發生，形成 refractile（calcific）drusen p.73
• 色素或含色素細胞（RPE 細胞或吞噬色素的 macrophages）可能移行至感光層，造成局部團塊或網狀色素沉著，被提出為進展至晚期 AMD 的預測因子 p.73
• Outer retinal tubulation（外層視網膜管狀結構）：OCT 上可能被誤認為滲出液；為位於 outer nuclear layer 的卵圓形低反射腔、邊緣高反射，代表視網膜受傷後退化感光細胞的重排 p.73

Dry AMD 鑑別診斷

• CSC 可能產生與 AMD 相似的 RPE 變化與 PED；但 CSC 的 EDI-OCT 顯示患眼與對側眼脈絡膜增厚，AMD 則常為正常或薄脈絡膜 ⁠^{Q1445 Q1446 Q1447 Q1448} p.73–74
• CSC 主要發生於 35–55 歲，男女比 3:1（p.215）；症狀包括突發視力模糊或變暗、micropsia（視物顯小）、metamorphopsia、paracentral scotomata、色覺下降、殘像延長（p.216）；EDI-OCT 顯示脈絡膜增厚（p.217） ⁠^Q1446 BCSC 12 p.215–217
• Nonneovascular AMD 各期的定義性病灶是 drusen，其他指標為 RPE 異常（hypopigmentation、hyperpigmentation、atrophy） ⁠^Q1509 p.69
• 手術顯微鏡照明過度暴露後的 photic retinopathy 屬 photochemical injury，主要發生在感光細胞外節；多數病人無症狀，部分在術後第 1 天發現 paracentral scotoma；急性期可能有中心窩旁卵圓形、深層不規則黃白色病灶，之後通常演變為斑駁 RPE，FA 透見背景 hyperfluorescence BCSC 12 p.412–414
• 鑑別 AMD 時必須考慮病人目前或過去的用藥；用藥史與缺乏 large drusen 可能有助於區分 RPE 斑駁、黃斑萎縮與 AMD ⁠^Q1453 p.74

四、Dry AMD 處置與 AREDS

衛教與追蹤

• Early 與 intermediate AMD 常症狀輕微，但可能進展至晚期並嚴重視力喪失：應衛教可改變危險因子（如微量營養素濃度低、吸菸），並告知晚期症狀（metamorphopsia 或 scotomata），出現時應儘速就醫 p.74

AREDS

• 配方：vitamin C 500 mg、vitamin E 400 IU、beta carotene 15 mg、zinc（zinc oxide 80 mg）、cupric oxide 2 mg p.75
• Intermediate 或 advanced AMD 病人服用後，5 年進展至更晚期 AMD 的風險 ↓25%、中度視力喪失（VA 下降 ≥3 行）風險 ↓19% p.75
• 10 年：advanced AMD 在安慰劑組 44% vs 補充組 34%（風險 ↓23%）；服用 AREDS 配方者死亡率未增加 p.75
• Cupric oxide 用於預防 zinc 引起的貧血（p.75）；Table 4-2 註記為避免 zinc 相關的 copper 缺乏（p.76） p.75–76
• 無 AMD 或僅 early-stage AMD（即少量 small drusen）的受試者，補充無可測得效益 p.75

AREDS simplified severity scale（雙眼合計 0–4 分）

• 計分項目：≥1 個 large drusen（≥125 μm）1 分；任何色素異常 1 分；無 large drusen 的病人，有雙側 intermediate drusen（63–124 μm）1 分；neovascular AMD 2 分；雙眼合計，用以估計 1 眼發生 advanced AMD 的 5 年與 10 年風險 ⁠^Q1436 p.75

AREDS2

• AREDS2 測試以 xanthophylls（lutein、zeaxanthin）取代 beta carotene 並加入 omega-3 LCPUFAs（DHA、EPA）；4000 名受試者確認原 AREDS 的整體風險下降；lutein/zeaxanthin 效果與 beta carotene 相似，但沒有其他研究在現吸菸者與曾吸菸者報告的肺癌風險增加；確認 zinc 80 mg 適當；研究劑量的 LCPUFAs 未降低進展至 advanced AMD 的比率；最終建議以 lutein + zeaxanthin 取代 beta carotene，Table 4-2 建議成分為 vitamin C、vitamin E、lutein、zeaxanthin、zinc、copper ⁠^Q1436 p.75–76
• 目前建議：category 3 或 4 AMD 病人服用 AREDS2 補充劑 p.76

Lifestyle（生活型態）

• 戒菸、減重、控制血壓可能減少 AMD 發生與進展；白內障手術與 AMD 進展相關的證據不一致；UVA/UVB 暴露與疾病進展相關的證據弱；沒有證據顯示電子產品發出的藍光會增加 AMD 風險 ⁠^Q134 p.76

Home monitoring（居家監測）

• Amsler grid：常用於測中央 10° 視野；每眼分別測、戴閱讀眼鏡、在閱讀距離檢查新的或進行性 metamorphopsia、scotoma 或其他中央視覺變化；病人注意到任何變化都應儘速評估；線上與手機 app 版本可能較方便 p.76
• Preferential hyperacuity perimetry（PHP，優先超敏銳視野檢查）：在 intermediate AMD 病人中可偵測新發 MNV，sensitivity 82%、specificity 88%；HOME study（phase 3 RCT，1520 名受試者）顯示 PHP 在早期偵測 MNV 的效益與潛在好處 p.76–77
• Shape-discrimination hyperacuity：原理與 PHP 相似，改測形狀辨別，如分辨正圓與變形輪廓 p.77

五、nAMD 分型與影像

Symptoms and signs（症狀與徵象）

• 症狀：病人可能描述突然視力下降、metamorphopsia 和/或 paracentral scotomata；病人以 Amsler grid 自測對偵測早期 exudative AMD 非常有效 p.77
• MNV 的臨床徵象可能包括：subretinal 或 intraretinal fluid（如 cystoid macular edema，CME）、滲出物和/或出血、色素環或灰綠色膜、RPE 不規則隆起或 PED、RPE tear、subretinal 血管的 sea fan 型態；未治療時纖維血管複合體最終形成 disciform scar（盤狀疤痕） p.77

MNV 解剖分型（依起源層次）

• Type 1（又稱 occult CNV）：源自 choriocapillaris 的新生血管穿過 Bruch membrane 進入 sub-RPE space；滲漏與出血可能形成 vascularized serous 或 fibrovascular PED，fibrovascular PED 表面通常不規則 ⁠^{Q1437 Q1456} p.77
• Type 2（又稱 classic CNV）：新生血管延伸至 RPE 與神經視網膜之間，檢查時可能呈 lacy 或灰綠色病灶；同時位於神經視網膜下與 RPE 下者為 mixed type 1 and type 2，又稱 minimally classic CNV ⁠^{Q1436 Q1437 Q1456} p.77
• Type 3：病理血管源自視網膜 deep capillary plexus，向下長向 RPE；因起源於視網膜內，原稱 retinal angiomatous proliferation（RAP，視網膜血管瘤樣增生）；發生前可能先有 intraretinal pigment migration；外觀常為小片紅色區，伴視網膜滲出物或 SRF bleb ⁠^{Q1436 Q1456} p.77–78

• Occult MNV 的 FA 表現與 type 1 相符；classic MNV 較常與 type 2 相關，但這不是絕對規則 ⁠^Q1437 p.79
• SD-OCT：type 1 從脈絡膜開始、限於 sub-RPE space，呈不均質高反射 RPE 隆起；type 2 為 subneurosensory space 的高反射帶或斑塊，伴 SRF 和/或 IRF；type 3 為 deep capillary plexus 發出的高反射點，伴或不伴 CME 與 PED ⁠^Q1456 p.82

Nonexudative neovascular AMD

• Type 1 MNV 可無滲出徵象：MNV 位於 Bruch membrane 與 RPE 之間，但無 IRF、SRF 或出血；報告見於最多 14% 的 intermediate AMD 或 GA 眼 ⁠^Q1437 p.78
• 可用 OCT angiography（OCTA）和/或 indocyanine green angiography（ICGA，靛青綠血管攝影）辨識；結構 SD-OCT 的 double-layer sign（雙層徵象，即低平不規則 PED）較不可靠，可能被誤診為 confluent drusen 或 drusenoid PED p.78
• 1 年追蹤進展為 exudative AMD 的風險大幅增加：21% vs 無此病灶眼 4%；與 GA 進展可能也有關聯，type 1 MNV 被假設可能對局部 GA 發生有保護作用 p.78

FA 的 classic 與 occult 型態

• Classic：FA 早期出現亮、蕾絲狀、邊界清楚的 hyperfluorescent 病灶，晚期逐漸滲漏；occult 為較瀰漫的 hyperfluorescence，分 PED（fibrovascular 或 vascularized serous）與來源不明的晚期滲漏兩種 ⁠^Q1437 p.79
• Fibrovascular PED：不規則 RPE 隆起，FA 漸進點狀（stippled）滲漏 p.79
• Vascularized serous PED：迅速均勻 pooling（毛玻璃狀），符合 serous PED，但有因血管成分造成的 notch 或 hot spot p.79
• Late leakage from an undetermined source：RPE 層的螢光在 FA 早期界線不清、晚期較明顯 p.79

ICGA

• 厚血、色素、疤痕或 PED 可遮蔽 FA 上的 MNV；ICGA 為紅外光譜、波長較長，可能穿透血液或色素顯示代表 MNV 的 hot spot；因 90% protein binding，ICGA 也可能區分疤痕組織與 serous RPE fluid，以顯示活動性血管病灶 p.81

SD-OCT 重點

• SD-OCT 為非侵入性，是診斷、分類 MNV 與監測治療反應最實用的技術 p.81
• Serous PED：陡峭隆起的圓頂狀病灶，內部中空，通常無 SRF/IRF；fibrovascular PED 可陡峭或不陡峭，RPE 下表面通常有蕾絲狀或息肉狀高反射病灶，伴或不伴收縮徵象 p.81
• Onion sign（洋蔥徵象）：慢性 fibrovascular PED 常因 sub-RPE cholesterol crystals 在水性環境沉澱而呈多層外觀 p.81
• Anti-VEGF 治療後可能出現纖維化的「bridge arch」狀 serous PED，與視力預後差相關 p.81
• Subretinal hyperreflective material（SHRM，視網膜下高反射物質）：位於視網膜與 RPE 之間，被認為是液體、fibrin、血、MNV 等的混合物；可能不利視力，持續存在時可能造成疤痕 p.81

六、PCV

• Polypoidal choroidal vasculopathy（PCV，息肉狀脈絡膜血管病變）最初稱 posterior uveal bleeding syndrome；是 MNV（type 1）的變異型，表現為多發、反覆的 serosanguineous RPE detachments ⁠^{Q1437 Q1516} p.85
• Polyps 網絡伴隨 feeder vessels，貼附於 fibrovascular PED 的 RPE 單層，呈 string-of-pearls 排列 ⁠^Q1516 p.85
• 最早發現於高血壓的中年 African American 或 Asian American 女性，之後在各種族男女皆有發現；亞洲人 nAMD 中 20%–50% 為 PCV 型，白人 MNV 中 <5% ⁠^Q1516 p.85
• Serosanguineous detachments 常位於 peripapillary 且多發，但也可能在周邊；可能伴橘色結節狀 subretinal 病灶；PCV 型比非 PCV 型更常發生 vitreous hemorrhage ⁠^Q1516 p.85
• AMD 典型的 soft drusen 在 PCV 可有可無；EDI-OCT 常見增厚的 pachychoroid（厚脈絡膜）；ICGA、SD-OCT、OCTA 都有助辨識 polyps p.85
• 自然病程與視力預後可能優於 AMD 相關 MNV，嚴重 subretinal hemorrhage 的病例除外 p.85
• PCV 對 anti-VEGF 的反應較其他 MNV 差；EVEREST：verteporfin PDT 合併或不合併 ranibizumab 的反應優於 ranibizumab 單用；PLANET：aflibercept 單用不劣於 aflibercept + verteporfin PDT ⁠^Q1437 p.85

七、nAMD 鑑別診斷

• 許多與 Bruch membrane complex 破壞及續發 CNV 相關的疾病，可能模仿 AMD 的 MNV（見第九節） p.86
• CSC：兩者都可見 SRF 而可能混淆；但 CSC 除非已發生續發 CNV，通常無 subretinal hemorrhage；EDI-OCT 上 CSC 脈絡膜常較厚，AMD 典型為薄脈絡膜 ⁠^{Q1445 Q1446 Q1447 Q1448 Q1455} p.86
• Macular telangiectasia（MacTel，黃斑部微血管擴張症），尤其最常見的 type 2，也可能被誤診為 nAMD（見第 7 章） p.86

八、nAMD 治療與試驗

Laser 與 PDT

• Thermal laser（熱雷射）：Macular Photocoagulation Study 顯示復發率高、結果差，現僅在極罕見的 nAMD 情況使用 ⁠^Q1490 p.87
• Photodynamic therapy（PDT，“cold laser”，光動力療法）：2000 年引入，為較不具破壞性的光治療；靜脈注射 photosensitizer verteporfin 後照射特定波長光，局部 photochemical reaction（光化學反應）造成 MNV thrombosis（血栓形成）；PDT 可減緩進展，但多數 MNV 眼無法防止嚴重視力喪失，且已證實會上調治療區 VEGF；現今用於 exudative AMD 罕見，PCV 眼除外 ⁠^Q1753 p.87

VEGF 基本觀念

• 迄今 VEGF 是視網膜疾病中最重要的血管新生活化因子，原名 vascular permeability factor；為 homodimeric glycoprotein，具對血管內皮細胞有特異性的 heparin-binding domain；除血管新生與通透性外，也誘發淋巴管新生，並藉防止 apoptosis 作為內皮細胞存活因子 ⁠^Q148 p.87
• VEGF 是 5 種 cytokines 的家族：VEGF-A、-B、-C、-D 與 placental growth factor（PlGF）；後 4 者晚於 VEGF-A 發現，故 VEGF-A 常簡稱 VEGF ⁠^Q148 p.87
• FDA 已核可 5 種原廠 anti-VEGF 與數種 biosimilars 以玻璃體內注射治療 exudative AMD；另有一藥廣泛使用但未獲 FDA 眼科核可（p.87）；bevacizumab 也廣泛以 off-label 方式玻璃體內治療 exudative AMD（p.90）；一般而言，越早診斷並開始 anti-VEGF，長期結果越好 p.87, 90

Anti-VEGF 藥物比較

• Ranibizumab 為重組人源化抗體片段；aflibercept 為 soluble VEGF receptor decoy，結合 VEGF-A、VEGF-B 與 PlGF ⁠^Q148 p.88, 90

關鍵試驗與結果

Dosing strategies（給藥策略）

• Fixed（monthly）：MARINA、ANCHOR 評估每月 ranibizumab；PIER、EXCITE 前 3 個月 VA 改善與 MARINA、ANCHOR 相近，但每季給藥者的治療效果相較每月給藥下降 p.88
• Pro re nata（PRN，需要時給藥）：注射至 OCT 與臨床檢查的滲出徵象消失，之後每月追蹤，僅在復發滲出時再治療；SUSTAIN、HORIZON、HARBOR 皆先每月注射 3 次再依臨床與 OCT 準則給藥，VA 改善與 MARINA、ANCHOR 相當或較差 p.88–89
• Treat-and-extend（TAE，治療並延長）：目標是以最少再治療抑制滲出活性；通常分三階段：①每月 anti-VEGF 直到滲出消失 ②間隔逐步延長（常每次 2 週）直到偵測到復發 ③以略短於復發間隔的固定間隔給藥 p.89–90
• VIEW：前 3 次每月注射期間仍有持續滲出活性者（incomplete responders），改每 2 個月可維持前 3 次獲得的 VA，但續打 monthly 似乎有較好的視力與解剖結果 p.90
• CATT 5 年：前 2 年的視力增益未能維持，但 50% 的眼維持 VA ≥20/40 p.91

Bevacizumab vs ranibizumab 試驗（Table 4-4）

• BRAMD（荷蘭，327 人，fixed-interval）與 CATT（美國，1208 人，as-needed + fixed-interval）：bevacizumab 在 VA 結果不劣於 ranibizumab；GEFAL（法國，501 人，as-needed）與 LUCAS（挪威，432 人，treat-and-extend）：兩藥結果無顯著差異；IVAN（英國，610 人，as-needed + fixed-interval）：視力與解剖結果無統計顯著差異；MANTA（奧地利，321 人，as-needed）：兩組 VA 與解剖結果相似 p.92
• CATT 中有 ≥1 項全身不良事件的比例 bevacizumab 39.9% 顯著高於 ranibizumab 31.7%，但死亡與動脈血栓事件兩藥無統計差異 p.91

Complications（併發症）

• Endophthalmitis（眼內炎）約每 2000 名使用 anti-VEGF 的病人 1 例 p.91
• RPE tear（色素上皮撕裂）：不論是否接受 anti-VEGF，fibrovascular PED 眼的 RPE tear 風險可能增加，尤其 PED 高度 >600 μm；機轉被認為是其下 type 1 MNV 收縮，可能於 anti-VEGF 給藥後發生 ⁠^{Q1436 Q1442} p.91
• Bevacizumab 用於治療癌症時增加高血壓、血栓栓塞事件（尤其心肌梗塞與腦血管意外）、腸胃穿孔與出血的風險；玻璃體內 anti-VEGF 是否增加全身併發症的證據互相矛盾 p.91

合併治療、手術與低視能

• 試驗顯示 PDT 合併 ranibizumab 相較 ranibizumab 單一治療可能降低再治療率；合併策略對 anti-VEGF 單一治療反應不佳的 PCV 可能特別有益 p.93
• 厚的 submacular hemorrhage：可考慮玻璃體內或 subretinal tissue plasminogen activator（tPA）+ pneumatic displacement；submacular surgery 與 macular translocation surgery 已被放棄 p.93
• Implantable miniature telescope：放大最多 2.7 倍，已知風險為內皮細胞流失導致角膜失償；放大（high-plus lenses、video magnifiers）、最佳照明與對比增強等簡單策略也可能有益 p.93
• 缺乏照顧者與治療的經濟負擔，可能是病人未遵從回診治療的重要原因 p.93

九、其他原因之 CNV

許多 AMD 以外的疾病可造成黃斑退化，經由 CNV、萎縮或疤痕導致中央視力喪失；CNV 處置過去以雷射或 PDT 為主，現在主要使用玻璃體內 anti-VEGF p.93

Ocular histoplasmosis syndrome（OHS，眼組織漿菌症候群）

• Histoplasma capsulatum 真菌流行於美國 Mississippi 與 Ohio 河谷；感染途徑本章寫「吸入其 yeast form」，但 BCSC 9 寫為吸入真菌孢子（fungal spores），兩冊說法不一致BCSC 9 p.281；之後經血流散播；全身感染最終消退，但可能留下脈絡膜視網膜疤痕，數年後產生視覺症狀 p.93
• 因果尚未確立，故又稱 presumed OHS；典型 OHS 眼底的病人 >90% histoplasmin skin test 陽性；組織學上曾在 5 名 OHS 病人的脈絡膜找到病原；H capsulatum 以外的病因也可能產生類似表現 p.94
• 臨床表現：中周邊與後極小型萎縮性「punched-out」脈絡膜視網膜疤痕（histo spots）、周邊線狀萎縮帶、juxtapapillary 脈絡膜視網膜疤痕，伴或不伴黃斑 CNV p.94
• 病灶 >60% 病人為雙側；特徵為無玻璃體發炎；多數病人在 CNV 發生前無症狀，CNV 可能造成視力喪失、metamorphopsia 與 paracentral scotomata p.94–95
• 與 OHS 表現相似的疾病：panuveitis、multifocal choroiditis p.95

Angioid streaks（血管樣條紋）

• 由環繞視神經盤的 peripapillary 萎縮環向外放射的不規則暗紅或棕色線，因似血管而得名 p.95
• FA：特徵性 window defects 伴晚期 staining，源自增厚鈣化 Bruch membrane 的裂開（dehiscences 或 cracks） p.95
• 最常相關的全身疾病為 Pseudoxanthoma elasticum（PXE，彈性纖維假黃色瘤），即 Gronblad-Strandberg syndrome：以 autosomal recessive 為主，由 ABCC6 基因（16p13.11）突變遺傳 ⁠^{Q19 Q28 Q1440 Q1441} p.95
• PXE 其他眼底表現：optic disc drusen、伴「comet」sign 的周邊圓形萎縮疤痕、斑駁 RPE 的 peau d'orange p.95
• Paget disease of bone、β-thalassemia、sickle cell anemia、Ehlers-Danlos syndrome 也可能與 angioid streaks 相關；新診斷 angioid streaks 且無上述疾病者，應轉介評估可能的全身疾病 ⁠^{Q1440 Q1441} p.95
• 非 subfoveal 者通常無症狀；外傷引起的黃斑下出血可造成視覺障礙，無 CNV 時可能自行消退；最相關的視力併發症是 CNV p.95
• 即使輕微鈍傷也可能高度易發 choroidal rupture（脈絡膜破裂）→ 建議配戴安全眼鏡 p.95–96
• 需內科會診評估 PXE 全身表現：良性的「plucked chicken」皮膚外觀，以及較嚴重、危及生命的冠狀動脈 calcific arteriosclerosis、腸胃道與腦血管出血 ⁠^Q34 p.96

Pathologic myopia（病理性近視）

• 眼軸 ≥26.5 mm 的成人眼，5%–10% 可能發生 CNV，伴或不伴 lacquer cracks（漆裂紋）或廣泛脈絡膜視網膜退化 ⁠^{Q1506 Q1507 Q1508 Q1755} p.96
• 通常不用雷射：雷射疤痕有隨時間擴大穿過中心窩的風險（atrophic creep，萎縮蔓延） p.96
• PDT 已證實有益，但目前主流為玻璃體內 anti-VEGF；多項研究顯示 anti-VEGF 後 myopic CNV 持續退化，少至 1–2 針即可穩定或改善 VA，許多病人不需持續反覆注射，與 exudative AMD 的處置不同 ⁠^Q1508 p.96–97

Idiopathic 與其他原因

• CNV 可能併發於任何已知會損傷 Bruch membrane 的疾病，包括發炎性脈絡膜視網膜病變、脈絡膜腫瘤（Table 4-5 列有 choroidal nevus 等）、外傷性 choroidal rupture、視神經盤異常；也可能發生於無明顯危險因子或誘發病灶的眼（idiopathic CNV） ⁠^Q328 p.97

十、GA 補體抑制劑與新藥

GA 的 anti-complement therapy（抗補體治療）

• 兩藥皆為 FDA 核可的 AMD 所致 GA 治療；OAKS、DERBY（phase 3）於 24 個月、GATHER1／GATHER2 於 6 個月皆顯示 GA 成長（速率）統計顯著減少；不良事件包括 CNV／neovascular AMD 發生率高於 sham ⁠^Q1435 p.97–98

nAMD 新藥

• Aflibercept 8 mg（2023 FDA 核可）：PULSAR 中，nAMD 病人 q12w、q16w 給藥不劣於 aflibercept 2 mg q8w；2 年 88% 維持 ≥12 週間隔 p.98
• Faricimab（2022 FDA 核可）：同時標的 angiopoietin-2 與 VEGF 的雙特異性抗體；TENAYA/LUCERNE 中 1 年 46%/45% 維持 q16w，2 年 59%/67% 以 16 週間隔治療 p.98