Ch.10 Corneal and Other Anterior Segment Findings in Metabolic and Other Systemic Disorders 代謝性及其他全身性疾病的角膜與其他眼前段表現

一、總論與胺基酸代謝疾病：Cystinosis、Tyrosinemia、Alkaptonuria

總論

• 代謝疾病使 carbohydrates（醣類）、lipids（脂質）、proteins（蛋白質）、amino acids／nucleic acids（胺基酸／核酸）等物質堆積於角膜，可影響角膜透明度；這些表現需要及時的內科處置。p.237
• 本章範圍：胺基酸、蛋白質、礦物質代謝疾病；lysosomal storage diseases（溶小體儲積症）；脂質代謝疾病；以及 skeletal（骨骼）、nutritional（營養）、hematologic（血液）、endocrine（內分泌）、dermatologic（皮膚）疾病對角膜與其他前段構造的影響。p.237

Table 10-1：胺基酸代謝疾病（表中全部為 autosomal recessive）

出處（表註：表中全部疾病為 autosomal recessive）p.238

Cystinosis（胱胺酸症）

• 罕見 autosomal recessive（AR，體染色體隱性）代謝疾病，cystine 堆積於 lysosomes（溶小體）內；發生率 35 / 1000 萬名新生兒。p.239
• 細小、虹彩樣、多彩（polychromatic）cystine 結晶沉積於結膜、角膜、虹膜等處；角膜結晶以周邊最密，但遍布整個前基質，連中央角膜也有；gonioscopy（前房角鏡）可見於小樑網。p.239
• 病人常有 photophobia（畏光）；結晶在 penetrating keratoplasty（PK，穿透性角膜移植）後可復發。p.239
• 分型依診斷年齡與腎臟受侵犯的有無／嚴重度：nephropathic（腎病型）再分 infantile（classic，嬰兒型）與 intermediate（juvenile／adolescent，青少年型）；侏儒與進行性腎功能異常在嬰兒型明顯、青少年型較輕；nonnephropathic（舊稱 adult cystinosis）腎臟不受影響、壽命正常。p.239
• 致病：CTNS 基因（17p13）缺陷 → cystine 無法跨溶小體膜運輸 → 細胞內堆積形成結晶，主要在腎與眼。p.239
• 檢驗：結晶可見於結膜、血液 leukocytes（白血球）與骨髓；結膜切片應以 glutaraldehyde 固定，避免結晶溶解。p.239
• 治療：口服 cysteamine bitartrate 與局部 0.44% cysteamine；cysteamine 與細胞內 cystine 形成 cysteine–cysteamine disulfide，經正常 lysine 運輸系統移出溶小體；cysteamine 也減輕角膜疼痛（可能因減少角膜糜爛頻率）。p.240
• 口服 cysteamine 也用於後段表現（pigmentary retinopathy、視神經受侵犯），也可能預防或穩定腎功能。p.240

Table 10-2：與 corneal crystals（角膜結晶）相關的全身疾病

出處 p.240

Tyrosinemia（酪胺酸血症）

• 有數個亞型，只有 type II 與角膜混濁相關；type II 又稱 Richner-Hanhart syndrome。p.240
• Type II 最常見的眼部症狀與徵象：明顯 photophobia、流淚、結膜充血、tarsal papillary hypertrophy（瞼板乳突增生）；可有手掌、腳掌、手肘 hyperkeratotic lesions 及認知障礙；裂隙燈可能見到 pseudodendrites。p.240
• Clinical pearl：病人可出現反覆角膜糜爛與 pseudodendrites（Fig 10-2），通常不易被 fluorescein 或 rose bengal 染色；上皮反覆破損可致角膜血管化與瘢痕；幼童若帶有「雙側反覆 herpes simplex virus keratitis（單純疱疹病毒角膜炎）」診斷，應考慮本病。p.240
• 致病：AR；tyrosine aminotransferase 缺陷 → 血與尿中 tyrosine 過多；升高的 tyrosine 可能直接作用於溶小體膜造成酵素釋出；基因 TAT（16q22.1–22.3）。p.241
• 確診：hypertyrosinemia 與 tyrosinuria（酪胺酸尿）且 phenylalanine 正常，結膜切片顯示 soluble tyrosine aminotransferase 缺乏。p.241
• 治療：限制飲食中 tyrosine 與 phenylalanine 可減輕角膜與全身變化（含認知障礙），即使較晚才開始也可改善精神狀態；type I 用 nitisinone 治療已顯示前景。p.241

Alkaptonuria（黑尿症）

• 罕見 AR；homogentisic acid oxidase（homogentisate 1,2-dioxygenase）缺乏 → homogentisic acid 堆積；基因 HGD（3q13.33）；此酵素位於 tyrosine 與 phenylalanine 的分解路徑。p.241
• 角膜：類似 spheroidal degeneration（球狀變性）的深色點狀混濁，可能出現於角膜上皮或近輪部的 Bowman layer。p.241
• 內、外直肌肌腱及肌腱附著處鄰近鞏膜出現汙跡樣（smudgelike）藍黑色色素（Fig 10-3：外直肌附著處的 ochronosis）。p.241–242
• 全身：arthropathy（關節病變）、renal calculi（腎結石）、軟骨構造色素沉著（耳垂、氣管、鼻、肌腱、dura mater、心瓣膜、前列腺）。p.241
• Ochronosis（褐黃病）：homogentisic acid 氧化聚合成 alkapton（類似 melanin 的棕黑色物質），與 collagen 結合後沉積於結締組織。p.241
• 診斷：尿中 homogentisic acid 升高即可診斷；病人尿液靜置後變黑⁠^Q963。p.242
• 治療：限制 phenylalanine 與 tyrosine 飲食對排出 homogentisic acid 的角色可能有限；目前無特定療法。p.242

二、蛋白質代謝疾病：Amyloidosis 與 Gout

Amyloidoses（類澱粉沉積症）總論

• 異質性疾病群，特徵為 amyloid 在各組織（含角膜、結膜）細胞外堆積；amyloid 可由多種蛋白構成（含 immunoglobulin fragments）；沉積物不溶、惰性，但干擾組織正常結構與功能。p.242
• 眼部 amyloidosis 分 primary（idiopathic）或 secondary（與慢性疾病相關），以及 localized 或 systemic，組合成 4 型（Table 10-3）。p.242
• Primary localized amyloidosis 是眼部 amyloidosis 最常見的型態：結膜 amyloid plaques，無全身侵犯（Fig 10-4：下瞼結膜黃色沉積）。p.242, p.244
• Gelatinous droplike corneal dystrophy（GDLD，膠滴狀角膜失養症；舊稱 primary familial amyloidosis）、classic lattice corneal dystrophy（LCD，又稱 LCD type 1）及 lattice variants，屬 primary localized amyloidosis 的特殊型；polymorphic amyloid degeneration 見第 6 章⁠^Q838。p.242
• Primary systemic amyloidosis：蠟樣、瘀斑樣眼瞼丘疹，合併 vitreous veils（玻璃體紗幕）與混濁，以及 light–near dissociation（光–近反射分離）等瞳孔異常；曾有眼眶侵犯、眼外肌侵犯致 ophthalmoplegia（眼肌麻痺）、鞏膜浸潤合併 uveal effusion 的報告。p.242
• Primary systemic amyloidosis 最常見的型態為 autosomal dominant（AD）疾病群，與 transthyretin（TTR，prealbumin）基因（第 18 對染色體，18q11.2–q12.1）變異相關；已描述超過 40 種變異。p.242, p.244

Table 10-3：眼部 amyloid 分類

出處（依原頁圖片核對）⁠^Q838p.243

Meretoja syndrome（familial amyloidosis）

• Primary systemic amyloidosis 的家族型，於 third to fourth decade（20 多至 30 多歲）出現；特徵臉孔、dermatochalasis（眼瞼皮膚鬆弛）、lagophthalmos（兔眼）、耳朵下垂（pendulous ears）、腦神經與周邊神經麻痺、乾燥鬆弛且有 amyloid 沉積的皮膚。p.244
• 眼科醫師常是第一位看到病人的醫師，典型以類似 LCD 的角膜表現就診。p.244
• 與 LCD 區別：LCD 的 lattice lines 典型由中央、淺層開始，向周邊擴展並變深；familial amyloidosis 則中央角膜相對不受影響、角膜知覺下降。p.244
• Open-angle glaucoma 風險可能增加；晚年可能出現乾眼與反覆糜爛。p.244
• 病理：光顯下 lattice lines 的 amyloid 呈 Bowman layer 下方的不連續帶，也見於鞏膜內；此 amyloid 與 gelsolin 相關，沉積於結膜、鞏膜、睫狀體、脈絡膜微血管層沿線、睫狀神經與血管、視神經；confocal microscopy 見於基底上皮細胞與基質神經沿線；電顯呈典型纖維狀；眼外見於動脈壁、周邊神經、腎絲球。p.244

Amyloid 染色與治療

• Amyloid 組織染色特性：Congo red 染色；dichroism（二色性）與 apple-green birefringence（蘋果綠雙折射）；crystal violet 的 metachromasia（異染性）；thioflavin T 在 UV 光下發螢光⁠^Q838。p.245
• 全身表現需團隊治療；例如因腦神經功能異常、玻璃體侵犯或青光眼而出現 diplopia（複視）時，需與眼科次專科合作。p.245
• 結膜侵犯通常不需治療；明顯基質病變者，淺層角膜病變合併明顯視力障礙可用 phototherapeutic keratectomy（PTK），或 PK、lamellar keratoplasty（LK）；但原病可能復發。p.245

Gout（痛風）

• Purine（嘌呤）代謝異常 → hyperuricemia（高尿酸血症）；gout 為 urate 結晶沉積於關節或腎。p.245
• 可發生鞏膜、上鞏膜或結膜的急性發炎；無發炎時，可能出現細小的角膜上皮與基質沉積物；罕見情況下出現橘棕色 band keratopathy 或典型白色 band keratopathy⁠^Q883。p.245
• Hyperuricemia 可為家族性酵素缺乏（如 Lesch-Nyhan syndrome 的 hypoxanthine phosphoribosyltransferase）；更常見的是 gout 為多基因，或續發於肥胖、細胞毒性化療、myeloproliferative disease、利尿劑、過量飲酒。p.245
• 痛風病人血清尿酸通常升高；但 urate keratopathy 病人若無同時發炎，尿酸值可能正常。p.245
• 治療：急性期用 indomethacin、colchicine 或 phenylbutazone；長期以 allopurinol 等降尿酸；淺層角膜沉積可刮除或 keratectomy 移除。p.245

三、礦物質代謝疾病：Wilson disease 與 Porphyria

Wilson disease（威爾森氏症，hepatolenticular degeneration）

• Autosomal recessive 疾病，銅沉積於全身多器官，包括眼部構造⁠^Q864。p.245
• 臨床：肌肉僵硬增加，顫抖與不自主運動漸進出現，病程起伏，類似 parkinsonism（巴金森症候群）；通常同時出現言語不清與輕度失智；40% 病人報告有肝臟、精神或神經系統症狀。p.246
• Kayser-Fleischer ring（K-F 環）：金棕、紅寶石紅或綠色的銅沉積環，可出現於周邊 Descemet membrane（後彈力層）；並非所有 Wilson disease 病人都有；gonioscopy 可能有助看見⁠^{Q864 Q882 Q892}。p.246
• K-F（posterior cornea）ring 也可見於其他情況的 Descemet membrane，例如primary biliary cirrhosis（原發性膽汁性肝硬化）、chronic active hepatitis（慢性活動性肝炎）、multiple myeloma（多發性骨髓瘤）、chalcosis（銅沉著症）⁠^Q963。p.246
• K-F ring 不應與 keratoconus 的 subepithelial iron（anterior cornea）ring，即 Fleischer ring 混淆⁠^{Q864 Q882 Q907}。p.246
• 也可能有 sunflower cataract（向日葵白內障）和／或視網膜功能異常合併電生理異常。p.246
• 致病：ATP7B 基因（13q14.3–q21）變異 → 銅運輸與排除過量銅的缺陷 → 銅先沉積於肝、再到腎，最後到腦與角膜 Descemet membrane 層⁠^Q864。p.246
• 檢驗：低血清 ceruloplasmin、高 non-ceruloplasmin-bound 血清銅、高尿銅提示本病；可用肝切片與 radioactive copper incorporation test 確診；非特異發現：proteinuria、aminoaciduria、glycosuria、uricaciduria、hyperphosphaturia、hypercalciuria⁠^Q864。p.246
• 治療：penicillamine；肝移植保留給猛爆性肝衰竭；K-F ring 隨治療（含肝移植）逐漸消失，其消失可用來協助監測治療；視網膜功能異常的電生理異常通常在治療後改善⁠^Q864。p.246

Porphyrias（紫質症）

• Porphyrins（參與 heme 合成的色素；heme 即 hemoglobin 的非蛋白部分）過度產生與排泄；堆積於肝、皮膚、骨髓。p.246–247
• Porphyria cutanea tarda（遲發性皮膚紫質症）是最常合併眼表疾病的型態，為散發或 AD 遺傳（1p34）。p.247
• 徵象：曝光部位（含結膜與角膜）色素沉著、紅斑、類硬皮病變化、脆弱度增加、水疱與潰瘍；瞼裂區充血；結膜可有水疱、瘢痕、symblephara（瞼球沾黏），類似 bullous pemphigoid；也可結膜壞死；曾有 necrotizing scleritis 報告；角膜可因暴露或輪部變薄穿孔受影響。p.247
• 致病：uroporphyrinogen decarboxylase 缺乏 → porphyrins 堆積於肝與循環；典型由肝臟的第二次傷害（酗酒、藥物代謝）在 late middle age（中年晚期）誘發。p.247
• Hepatoerythropoietic porphyria：同一酵素缺陷的罕見同型合子嚴重型，嬰兒期發病。p.247
• 檢驗：肝與紅血球 uroporphyrinogen decarboxylase 降低可確診；肝切片見肝實質細胞充滿 porphyrins，在 UV 光下發亮紅色螢光；尿液在光下靜置後變黑⁠^Q963。p.247
• 治療：主要為避免 UV 光、以 phlebotomy（放血）或皮下 deferoxamine 減少鐵；無特定眼部治療，人工淚液可能幫助沖走 porphyrins；角膜變薄穿孔以標準方式處理。p.247

四、溶小體儲積症（一）：Systemic mucopolysaccharidoses（MPS，黏多醣症）

Lysosomal storage diseases 總論

• Lysosomes 含 hydrolase（水解酶），分解蛋白、醣類、脂質、核酸等；合成溶小體酵素的基因變異造成超過 30 種人類遺傳病；每一種病都是單一溶小體酵素缺乏所致⁠^Q200。p.247

MPS 概要

• 罕見遺傳性溶小體儲積症，約 1 / 10,000 出生；3 種 glycosaminoglycans（GAGs，醣胺聚醣；舊稱 mucopolysaccharides）分解無效：dermatan sulfate、heparan sulfate、keratan sulfate，占角膜基質 4%；堆積於基質，可導致 corneal clouding（角膜混濁）及多種全身表現。p.247
• 有眼部表現的 MPS：MPS IH（Hurler，severe MPS I）、MPS IS（Scheie，attenuated MPS I）、MPS IH/S（Hurler-Scheie，attenuated MPS I）、MPS II（Hunter）、MPS III（Sanfilippo）、MPS IV（Morquio）、MPS VI（Maroteaux-Lamy）、MPS VII（Sly）⁠^Q873。p.249
• 遺傳：MPS 為 autosomal recessive，唯 Hunter syndrome（MPS II）為 X-linked recessive⁠^{Q873 Q162}。p.249

Table 10-4：與角膜混濁相關的 MPS

出處（依原頁圖片核對）p.248

臨床表現

• MPS I 之中以 Hurler syndrome（MPS IH）最嚴重：1 歲前出現嚴重認知障礙與角膜混濁（Fig 10-7：瀰漫斑塊狀混濁）；除非接受 bone marrow transplant（骨髓移植），壽命非常有限⁠^Q873。p.249
• Scheie syndrome（MPS IS）症狀到 5–15 歲才出現；角膜混濁出生時可有可無，常由周邊向中央緩慢進展，可嚴重降低視力；病童通常（generally）智力與壽命正常。p.249
• MPS 的眼部表現也包括 retinopathy（視網膜病變）與 optic atrophy（視神經萎縮）⁠^Q873。p.249
• MPS III（Sanfilippo）與 MPS IX（Natowicz）是唯二典型不影響角膜的 MPS；但 Sanfilippo 會造成中度至重度 pigmentary retinopathy。p.249

致病、檢驗與治療

• Hurler、Scheie、Hurler-Scheie 為不同胺基酸取代導致 α-L-iduronidase 缺乏，因此都屬 MPS I；Hurler-Scheie 被認為是 1 個 Hurler 基因加 1 個 Scheie 基因所致；表型表現有差異⁠^Q873。p.249–250
• 檢驗：疑似 MPS 先驗尿液 GAGs；偵測到 GAGs 後以 white blood cell enzyme assays（白血球酵素分析）找出各症候群的特定缺陷；MPS II 與 III 也可用 plasma enzyme assays（血漿酵素分析）偵測⁠^Q873。p.250
• 角膜混濁可考慮 PK 或 deep anterior lamellar keratoplasty（DALK）；但精神狀態或視網膜、視神經異常可能限制視力改善；PK 後視力預後 guarded，因異常儲積物可能在移植片中堆積。p.250
• 成功的 allogeneic bone marrow transplant 後，約 1/3 病人角膜混濁有部分消退；enzyme replacement therapy（ERT，酵素替代療法）與 hematopoietic stem cell transplantation 用於改善死亡率。p.250

五、溶小體儲積症（二）：Sphingolipidoses、Mucolipidoses、Oligosaccharidoses、Galactosialidosis

Sphingolipidoses（鞘脂質儲積症）

• 複雜脂質（gangliosides、sphingomyelin）堆積於角膜上皮造成沉積。p.250
• 影響角膜：Fabry disease（angiokeratoma corporis diffusum）、multiple sulfatase deficiency（MSD）、generalized gangliosidosis（GM1 gangliosidosis type I）、Tay-Sachs disease（GM2 gangliosidosis type I；主要影響視網膜，但也可能造成角膜內皮變化）。p.250
• 典型不影響角膜：Gaucher disease、Niemann-Pick disease types A 與 B、GM2 gangliosidosis type II（Sandhoff disease）、GM2 activator deficiency、globoid cell leukodystrophy（Krabbe disease）。p.250
• Gaucher 與 Niemann-Pick 典型不影響角膜；（原文寫）GAGs 較常堆積於視網膜，造成黃斑部 cherry-red spot（櫻桃紅點）⁠^Q201。p.252
• 角膜表現：cornea verticillata（渦狀角膜病變），渦旋狀線條源自上皮基底層、位於下方中央角膜；類似長期口服 chloroquine 或 amiodarone，或使用局部 Rho kinase inhibitors、nitric oxide 治療青光眼後的變化⁠^Q200。p.250
• Tay-Sachs disease：角膜內皮細胞可膨大，充滿單層膜包覆的空泡。p.250
• Sphingolipidoses 臨床表現段落列出：periorbital edema 25%、posterior spokelike cataracts（後部輪輻狀白內障）50%、conjunctival aneurysms（結膜血管瘤樣擴張）60%；其他：papilledema、視網膜或黃斑水腫、視神經萎縮、視網膜血管擴張。p.250

Table 10-5：Sphingolipidoses 摘要

出處（依原頁圖片核對）p.251

Fabry disease（法布瑞氏症）與其他

• 多數 sphingolipidoses 為 AR，Fabry disease 為 X-linked；hemizygous 男性比 heterozygous 女性嚴重，並呈現典型角膜變化⁠^Q200。p.252
• Fabry 全身：腎衰竭、下肢疼痛性感覺異常的周邊神經病變、皮膚 angiokeratomas（小而圓的血管性疹，之後角化；為 sphingolipid 堆積於血管內皮）。p.252
• 致病：Fabry 為 α-galactosidase A 缺乏 → ceramide trihexoside 堆積於腎與心血管系統⁠^Q200。p.252
• Generalized gangliosidosis：（原文寫）β-glucosidase 缺乏 → GM1 ganglioside 堆積於中樞神經、keratan sulfate 堆積於體組織；與 GLB1 基因（3p22.3）相關；Tay-Sachs 與之相關，但為 β-hexosaminidase A 缺乏 → GM2 ganglioside 堆積。p.252
• MSD 兒童：輕微瀰漫角膜混濁、黃斑變化、視神經萎縮、進行性精神運動障礙；於 first decade（第一個十年）內死亡。p.252
• Fabry 檢驗：尿與血漿 α-galactosidase A 顯著降低；可用 chorionic villus sampling（絨毛取樣）產前診斷；基因定序可能有助診斷疑似女性帶因者；heterozygotes 的酵素值可能接近正常。p.252–253
• Fabry 治療：無症狀 heterozygous 女性帶因者應考慮遺傳諮詢；輸注 α-galactosidase A 的酵素替代療法為選項，但長期效益未證實；ERT 曾使角膜沉積消退；加用穩定原生酵素的藥物可能提升 ERT 效果。p.253

Mucolipidoses（ML，黏脂質儲積症）

• 醣類與脂質代謝合併異常的遺傳病，AR，兼具 MPS 與 lipidoses 特徵；4 種：ML I（dysmorphic sialidosis）、ML II（inclusion cell disease）、ML III（pseudo-Hurler polydystrophy）、ML IV。p.253
• 所有 ML 皆有不同程度、常為進行性的角膜混濁；許多 ML 也合併 retinal cherry-red spot 與視網膜退化⁠^Q201。p.253
• 致病：溶小體 acid hydrolase 缺陷 → 未完全分解的 GAGs 堆積於角膜與內臟，sphingolipids 沉積於視網膜與中樞神經；角膜刮片見上皮細胞質內儲積物；ML IV 基因 MCOLN1（編碼 mucolipin-1）位於第 19 對染色體短臂。p.253
• 檢驗：漿細胞空泡化、血漿溶小體 hydrolases 升高；ML IV 角膜混濁出生即有，結膜切片見溶小體內包涵體（單層膜包覆、含纖維顆粒與膜狀板層物的空泡；lamellar 與 concentric bodies）；無 mucopolysacchariduria 或細胞 metachromasia。p.253
• 治療：PK 與 LK 結果通常不佳，因異常上皮細胞使上皮重建受損；allograft limbal stem cell transplantation 可能是選項。p.253

出處 p.254

Oligosaccharidoses 與 Galactosialidosis

• Oligosaccharidoses：酵素缺陷致 oligosaccharide 堆積；fucosidosis 與 mannosidosis 依缺乏酵素區分，但兩者都造成角膜混濁。p.254
• Fucosidosis：AR，FUCA1 變異 → α-L-fucosidase 活性降低；組織學研究顯示，即使角膜臨床正常，角膜內皮細胞仍可見細胞質內膜包覆的纖維狀、顆粒狀、多層沉積。p.254
• Mannosidosis：AR，mannosidase 活性不足；常以輪輻狀後皮質白內障（spokelike posterior cortical cataracts）表現。p.254
• Galactosialidosis（Goldberg syndrome）：AR，CTSA 基因（第 20 對染色體，編碼 cathepsin A）→ neuraminidase（sialidase）與 β-galactosidase 雙重缺乏；角膜混濁通常輕微，但黃斑 cherry-red spot 常見⁠^Q201。p.254

六、脂質代謝疾病：Hyperlipoproteinemias 與 Hypolipoproteinemias

• Hyperlipoproteinemias（高脂蛋白血症）：有 5 種型態（types I–V），各有不同程度的 corneal arcus（角膜環）。p.254
• Schnyder corneal dystrophy 也有角膜內進行性脂質沉積，可能與遺傳性脂質代謝缺陷相關（第 8 章）。p.254–255
• Hypolipoproteinemias（低脂蛋白血症）：5 種 AR 疾病：lecithin-cholesterol acyltransferase（LCAT）deficiency、fish eye disease、Tangier disease、familial hypobetalipoproteinemia、abetalipoproteinemia（Bassen-Kornzweig syndrome）；後 2 者主要影響視網膜、不造成角膜疾病。p.255
• LCAT deficiency：早發 arcus 與通常不影響視力的微小基質沉積；脂質沉積於兒童早期出現（Fig 10-9：周邊 arcus 與基質霧狀混濁）。p.255
• Fish eye disease：基質混濁由周邊開始、進展至中央，視力下降。p.255
• Tangier disease：瀰漫性後基質混濁，沒有 arcus；眼外特徵為大的橘色扁桃腺及肝、脾、淋巴結腫大。p.255
• LCAT 將周邊組織多餘膽固醇轉運至肝；缺乏時 unesterified cholesterol 堆積於血漿與組織 → atherosclerosis、腎功能不全、早發 arcus、微小局部脂質沉積構成的角膜混濁。p.255–256
• LCAT deficiency 與 fish eye disease 皆為 LCAT（16q22.1）的 allelic variants：前者 LCAT 活性完全缺乏；後者為部分缺乏，LCAT 濃度正常；Tangier disease 血清 HDL 完全缺乏，合併 atherosclerosis 與組織（含角膜）膽固醇堆積。p.256
• 檢驗：5 種 hypolipoproteinemias 皆 HDL 低，Tangier 幾乎為零；這些疾病共同的一項 pathognomonic（特徵性）發現是 hypocholesterolemia（低膽固醇血症）。p.256
• 處置：辨識後適當轉介，包括心臟與遺傳諮詢。p.256

出處 p.256

七、骨骼與結締組織疾病：Ehlers-Danlos、Marfan、Osteogenesis imperfecta、Goldenhar-Gorlin

Ehlers-Danlos syndrome（EDS，埃勒斯-當洛斯症候群）

• 異質性疾病群：關節與皮膚過度伸展、容易瘀青、「cigarette paper」（香菸紙樣）疤痕；已知超過 20 型，只有 types I–VIII 有眼部侵犯；遺傳方式有 AD、AR、X-linked recessive⁠^{Q930 Q34}。p.256
• EDS type VI（ocular–scoliotic type，眼–脊柱側彎型）：AR，中度關節與皮膚伸展性、嚴重 scoliosis（脊柱側彎）⁠^Q930。p.256
• EDS VI 角膜：keratoconus（圓錐角膜）、keratoglobus（球狀角膜）、輕微外傷即易破裂的 brittle cornea（脆弱角膜）；其他眼部：epicanthal folds（內眥贅皮）、blue sclera（藍鞏膜）、青光眼、ectopia lentis（水晶體異位）、視網膜剝離、angioid streaks（血管樣條紋）⁠^{Q930 Q28 Q1440 Q1441}。p.256
• Table 10-8（EDS I–VIII）：keratoconus 見於 type I 與 VI；keratoglobus 見於 type VI；其他：epicanthal folds、blue sclera、視網膜剝離、青光眼、ectopia lentis、angioid streaks（rare）、brittle cornea⁠^{Q28 Q1440 Q1441}。p.257
• 致病：已找出多個基因位點；type I 與 III collagen 合成有特定缺陷，也可能有 lysyl hydroxylase 缺乏⁠^Q201。p.259
• EDS VI 確診：傳統上以水解真皮的 hydroxylysine 不足和／或培養皮膚纖維母細胞酵素活性降低確認；也可用尿中 lysyl pyridinoline 與 hydroxylysyl pyridinoline 比值改變（EDS VI 特徵）確認。p.259
• 處置：辨識 EDS VI 至為重要；須注意合併 mitral valve prolapse（二尖瓣脫垂）、自發性腸破裂、斜視手術併發症，以及脆弱角膜可能被誤認為兒童虐待造成的傷害；以 patch grafts 修補角鞏膜破裂曾成功；應考慮遺傳諮詢。p.259

Marfan syndrome（馬凡氏症候群）

• 常見的 autosomal dominant 疾病：眼（ectopia lentis）、心臟（主動脈根擴張與主動脈瘤）、骨骼（arachnodactyly 蜘蛛指、pectus excavatum 胸廓凹陷、kyphoscoliosis 脊柱後側彎）⁠^{Q19 Q34 Q1291}。p.259
• Fibrillin 合成異常 → 鞏膜變薄（blue sclera）、水晶體半脫位、角膜變平；相較於未受影響族群，open-angle glaucoma 與白內障的發生率較高、發生年齡較早。p.259
• Megalocornea（巨大角膜）不常見，但可能有過度變平，約 35.00 D⁠^Q963。p.259
• Table 10-8：角膜 megalocornea（uncommon）、flat cornea、keratoconus（uncommon）；其他眼部 ectopia lentis、斜視、白內障、myopia（近視）、視網膜剝離、青光眼、blue sclera⁠^{Q963 Q28 Q34}。p.258
• Fibrillin 與 glycoprotein 構成細胞外基質的微纖維系統；fibrillin 存在於角膜基底膜、水晶體 zonular fibers（懸韌帶）與囊、鞏膜；致病基因 FBN1（編碼 fibrillin-1，15q21.1）。p.259–260
• Fig 10-10：水晶體往上顳側移位，可見拉長的懸韌帶⁠^Q1291。p.259
• 處置：心臟評估很重要，因過早死亡與主動脈併發症相關；水晶體半脫位可能需 capsular tension rings 或 scleral fixation 等進階白內障技術；嚴重半脫位以 pars plana 途徑移除水晶體可能較安全。p.260

Osteogenesis imperfecta（OI，成骨不全症）

• 罕見、顯性遺傳（dominantly inherited），1 / 20,000 活產；4 個臨床型，由 COL1A1 與 COL1A2 變異造成；影響骨骼與牙齒、皮膚、關節、聽力與眼⁠^Q34。p.260
• 骨脆易多處骨折；多數病人有傳導性或感音性聽損，通常始於青春期；易有牙齒脆弱。p.260
• Blue sclera：type I OI 終生存在，其他型則在生命最初幾年內淡化；頭骨骨折可致視神經損傷⁠^{Q19 Q28 Q963}。p.260
• 角膜：中央角膜厚度降低（平均 450 μm）、keratoconus、megalocornea；Table 10-8 將 keratoconus 與 megalocornea 列為 rare，posterior embryotoxon 也為 rare⁠^Q963。p.258, p.260
• 因多處骨折轉介為 nonaccidental trauma（abusive head trauma，舊稱 shaken baby syndrome）的嬰幼兒，鑑別診斷應考慮 OI。p.260–261
• 致病：type I collagen 的 α1 或 α2 鏈異常 → 膠原纖維無法成熟至正常直徑；治療：口服 bisphosphonates 減少骨吸收、積極骨科處理骨折，低衝擊運動可能有助維持骨骼與肌肉。p.261

Table 10-9：與 blue sclera 相關的情況與藥物

出處（依原頁圖片核對）⁠^{Q19 Q28}p.260

Goldenhar-Gorlin syndrome（oculoauriculovertebral spectrum）

• 罕見先天疾病：耳、鼻、軟顎、唇、下顎發育不全；與第一、第二 branchial arches（鰓弓）發育異常相關。p.261
• 最常見的角膜表現為 limbal dermoid（角膜緣皮樣瘤）（Fig 10-12：下顳側）；其他：preauricular appendages（耳前附屬物）、眼瞼 coloboma（最常見於上眼瞼）、斜視；可有 hemifacial microsomia、聽力困難、aural fistulae；脊椎發育不全可繼發 scoliosis⁠^{Q930 Q602}。p.261–262
• Table 10-8：Goldenhar-Gorlin 有 strabismus 於 25% 病人，另有 Duane retraction syndrome、microphthalmos、anophthalmos、淚道功能異常、視神經發育不全等。p.257
• Corneal dermoids 可獨立於本症候群發生；為 choristomas（正常組織位於異常位置），由纖維與脂肪組織構成，偶有毛髮與皮脂腺；limbal dermoid 覆有結膜，前緣常有類似 arcus 的脂質沉積；dermoid 可侵犯整個角膜，甚至整個前段⁠^Q602。p.261
• 病因不確定，可能有遺傳成分。p.261
• 處置：dermoid 可因明顯 corneal astigmatism（角膜散光）造成 amblyopia（弱視）；隨孩童成長可能變大，但無惡性潛能；隆起部分可手術削平以改善外觀，但病灶常深入角膜與鞏膜組織；削減後散光可能仍存在，rigid contact lens 或 mini scleral lens 可改善視力；LK 也可改善外觀；單純切除可能造成明顯瘢痕⁠^Q602。p.261

Table 10-8 其他重點（角膜表現）

• Albright hereditary osteodystrophy：角膜無；25% 有多彩斑點的 zonular cataracts。p.257
• Apert syndrome 與 Crouzon syndrome：exposure keratitis 合併嚴重 proptosis（with severe proptosis）；斜視（exotropia with V pattern）；Apert 有 keratoconus 與 megalocornea（very rare），Crouzon 有 keratoconus 與 microcornea（very rare），Crouzon optic atrophy 見於 30%。p.257
• Carpenter syndrome：嚴重 proptosis 繼發 exposure keratitis；microcornea 與 corneal leukoma（rare）。Cockayne syndrome：隆起的下方角膜病灶、band keratopathy、反覆糜爛。p.257
• Hallermann-Streiff syndrome：單一 sclerocornea 病例；先天白內障、水晶體皮質自發吸收。p.257
• Hypophosphatasia：嬰兒型有 band keratopathy 合併結膜鈣化；其他：blue sclera、白內障等，眼部併發症只見於嬰兒型與兒童型，成人型沒有。p.258
• Microcornea：nail–patella syndrome、oculodentodigital dysplasia、Treacher Collins syndrome；Pierre Robin sequence：megalocornea（rare）；Parry-Romberg syndrome：neuroparalytic keratitis；Rothmund-Thomson syndrome：角膜退化病灶。p.258
• Werner syndrome：白內障手術後內皮失代償致角膜水腫、傷口癒合差；posterior subcapsular cataracts（20–30 歲）、proptosis、blue sclera。p.258

出處 ⁠^Q930p.246, p.256–261

八、營養疾病：Vitamin A deficiency（維生素 A 缺乏）

流行病學與病因

• 在營養不良盛行的國家是失明的主要原因之一；全球每年造成至少 20,000–100,000 例新失明；估計全球 1.4 億兒童缺乏維生素 A。p.261
• 維生素 A 缺乏造成視覺障礙的最早表現是 night blindness（夜盲，nyctalopia）⁠^Q876。p.262
• 最高風險：營養不良的嬰兒，以及維生素 A 缺乏母親所生的嬰兒；同時有 HSV、measles virus（麻疹病毒）或細菌角膜感染者，易發展為 keratomalacia（角膜軟化）與失明。p.262
• Xerophthalmia（乾眼症）通常因飲食攝取不足，但吸收減少也可能是原因。p.262
• 在營養不良少見的國家，通常由不尋常的自我飲食限制、chronic alcoholism（慢性酒精中毒）、lipid malabsorption（脂質吸收不良：cystic fibrosis、biliary cirrhosis、bowel resection 腸切除）造成；gastric bypass（胃繞道）手術增加也使已開發國家維生素 A 缺乏再度出現⁠^Q876。p.262

臨床表現與 WHO 分期

• Bitot spot（畢托氏斑）：常見；淺層、泡沫狀、灰色、三角形病灶，位於瞼裂內、近輪部的球結膜；由角化上皮、發炎細胞、碎屑與 Corynebacterium xerosis 組成；Corynebacterium 桿菌代謝碎屑，產生泡沫外觀⁠^Q963。p.263
• 長期缺乏可能導致 corneal xerosis（角膜乾燥）合併潰瘍與瘢痕，最終可能瀰漫角膜壞死或 keratomalacia。p.263
• WHO xerophthalmia（X）眼表分期：X1A 結膜乾燥、無 Bitot spots；X1B 結膜乾燥、有 Bitot spots；X2 角膜乾燥；X3A 角膜潰瘍合併 keratomalacia 侵犯 < 1/3 角膜表面；X3B 侵犯 > 1/3。p.263

致病

• 維生素 A 缺乏透過抑制 rhodopsin（視紫質）生成造成失明⁠^Q876。p.263
• 結膜與角膜 xerosis 與 goblet cells（杯狀細胞）黏液分泌喪失相關；黏液減少使淚膜不穩定；腸胃道、泌尿生殖道、呼吸道上皮也可有類似變化⁠^Q876。p.263

治療

• 合併 keratomalacia 的全身性維生素 A 缺乏是醫療急症，未治療死亡率 50%⁠^Q876。p.263
• 口服維生素 A 可處理 keratomalacia 的急性表現，但病人通常有更廣泛的 protein-energy malnutrition，應同時補充維生素與蛋白質熱量；急性維生素 A 缺乏病人可能因吸收不良使口服無效，因此可能需肌肉注射。p.263
• 維持角膜潤滑、預防續發感染、保護角膜免於 keratolysis（角膜溶解）是必要步驟；更重要的是找出並治療維生素 A 缺乏的根本原因。p.263

九、血液疾病：Paraproteinemias 與角膜結晶

• Multiple myeloma、Waldenstrom macroglobulinemia、benign monoclonal gammopathy 中漿細胞過度合成 immunoglobulins，可能合併結晶狀角膜沉積。p.264
• 眼部表現可包括：角膜各層或結膜結晶沉積、角膜銅沉積（Kayser-Fleischer ring）、sunflower cataract、結膜與視網膜血流「sludging」（淤滯）、pars plana 蛋白質囊腫、鞏膜浸潤、眼眶骨侵犯合併 proptosis⁠^Q963。p.264
• Multiple myeloma：單一漿細胞株增生；角膜結晶多、閃爍、多彩；曾報告銅沉積於 Descemet membrane 層與水晶體前囊；沉積典型為 IgG κ-chain，可能與 paraprotein 大小及病程長短有關⁠^Q963。p.264
• Waldenstrom macroglobulinemia：產生 IgM 的漿細胞惡性增生，造成 hyperviscosity syndrome（高黏滯症候群），主要見於老年男性；曾與角膜上皮下與深基質的結晶沉積相關。p.265
• Benign monoclonal gammopathy：60 歲以上常見（最多 6%）；全身評估陰性，paraprotein 輕度升高（< 3 g/dL）；虹彩樣結晶與 multiple myeloma 相似，但很少見（約 1%–2% 病人）。p.265
• Cryoglobulins：遇冷沉澱的蛋白，非特異見於自體免疫疾病、免疫增生疾病與 hepatitis B 感染；眼部偶有結晶狀角膜沉積、無定形輪部腫塊、視網膜高黏滯徵象。p.265
• 致病：單株漿細胞（B 淋巴球）增生 → 過度產生輕鏈（κ 或 λ）與重鏈（M proteins），或過度產生輕鏈、可伴或不伴重鏈產生（Bence Jones proteins），或只有重鏈（heavy-chain disease）；機轉為直接組織侵犯（尤其骨髓）或 hyperviscosity；可能有續發 hypercalcemia。p.265
• Paraprotein 沉積於角膜非常罕見；可能由輪部血管（或淚液、房水）擴散後沉澱，沉澱可能與角膜溫度或局部組織因素有關；沉積物的外觀與位置有助區分病因（Table 10-2）。p.265
• 檢驗：懷疑免疫球蛋白過多時，做 serum protein electrophoresis、complete blood count、albumin/globulin 與鈣篩檢；進一步全身評估視臨床懷疑與初步結果。p.265–266
• 治療：治療潛在病因是最佳眼部治療；一例以眼為主要病理終末器官的 multiple myeloma 接受骨髓移植，術後 2 年內結晶消退。p.266

十、內分泌疾病：Diabetes、MEN、Parathyroid disease

Diabetes（糖尿病）

• 最常見的醣類代謝疾病，角膜表現非特異。p.266
• Diabetic keratopathy：superficial punctate epitheliopathy、上皮糜爛、hypoesthesia（知覺減退）、persistent epithelial defects（持續性上皮缺損）、角膜水腫；病程越長，頻率與嚴重度越高。p.266
• 手術移除糖尿病人的上皮，可能造成基底細胞與基底膜流失，導致癒合長期困難。p.266
• Waite-Beetham lines：Descemet membrane 與深基質的淡垂直皺褶；不是糖尿病特有，但可能代表早期內皮功能異常與基質含水增加。p.266
• Glycosylated hemoglobin 升高與控制不良相關，可能與角膜癒合不良（反覆糜爛、傷口癒合、上皮病變）及視網膜病變進展相關。p.266
• 處置：病情穩定時，糖尿病不是白內障或 PK 手術的禁忌；但角膜知覺下降或因上皮附著不良有反覆糜爛病史者，LASIK 可能為禁忌。p.266
• 改善糖尿病上皮病變：加強治療 meibomian gland dysfunction、增加潤滑、避免毒性藥物、視網膜手術時盡量少刮上皮、使用治療性隱形眼鏡（注意感染風險）；術前 HbA1C 控制穩定可減少術後併發症（如 clinically significant macular edema）或共病（如感染）。p.266

Multiple endocrine neoplasia（MEN，多發性內分泌腫瘤）

• 通常至少 2 個內分泌腺有良性或惡性腫瘤；依侵犯腺體分 MEN 1、2A、2B。p.267
• MEN1：腦下垂體、副甲狀腺、胰島細胞；腦下垂體腫瘤可致視野缺損。p.267
• MEN2A：可有角膜神經增粗（Video 10-3）；Table 10-3 中 MEN 2A 的角膜神經增粗並非 amyloid 所致。p.243, p.267
• MEN2B：medullary thyroid carcinoma（甲狀腺髓質癌）、pheochromocytoma（嗜鉻細胞瘤）、mucosal neuromas（黏膜神經瘤）；也有角膜神經增粗，常有 marfanoid body habitus（類馬凡體型）；神經瘤可見於結膜、唇、舌、頰黏膜、眼瞼；可能有 keratoconjunctivitis sicca。p.267
• 致病：MEN2 為 RET 基因自發變異或 AD 遺傳。p.269
• 處置：由內分泌科追蹤；MEN1 有視野缺損需神經放射檢查並與神經外科團隊合作；MEN2 有高血壓應檢查 pheochromocytoma，前頸部腫塊應評估 medullary thyroid carcinoma（未早期治療死亡率高）。p.269

出處（依原頁圖片核對；含真正增粗或可見度增加）p.267–268

Parathyroid disease（副甲狀腺疾病）

• Parathyroid hormone 與 calcitonin（甲狀腺分泌的激素之一）調節血中與骨中的鈣量。p.269
• Calcific band keratopathy（帶狀角膜病變）：鈣沉積於角膜淺層與 Bowman layer、位於瞼裂區（interpalpebral zone）⁠^{Q953 Q883}。p.269
• Primary hyperparathyroidism 最常與單一副甲狀腺 chief cells 良性增生相關，罕見與 MEN 相關。p.269
• Secondary hyperparathyroidism 可由腎臟疾病造成：過量鈣流失，副甲狀腺代償性釋放 PTH⁠^{Q871 Q953}。p.269
• Milk-alkali syndrome、sarcoidosis、過量 vitamin D 攝取相關的 hypercalcemia 與 hypophosphatemia 下可發生副甲狀腺增生。p.269
• 即使副甲狀腺功能正常、血清鈣正常，仍可能發生鈣沉積⁠^Q883。p.269
• 處置：有症狀（視力下降或不適）時以 EDTA 移除鈣。p.269
• BCSC 8 第 6 章：band keratopathy 為主要侵犯 Bowman layer 的淺層角膜退化；檢查可包括 serum calcium/phosphorus/uric acid、BUN/creatinine 等，並應盡量治療或控制 renal failure 等潛在疾病；Table 6-4 全身病因含 chronic renal failure，眼部病因含 silicone oil⁠^{Q871 Q883 Q953}。BCSC 8 p.141, p.143–144

十一、皮膚疾病：Ichthyosis、Ectodermal dysplasia、Xeroderma pigmentosum

• 皮膚疾病，特別是侵犯眼瞼者，常合併眼部表現。p.269

Ichthyosis（魚鱗癬）

• 多樣的遺傳性皮膚病，皮膚過度乾燥、鱗屑堆積；通常於出生第一年內診斷。p.270
• Ichthyosis vulgaris：AD，最常見的遺傳性脫屑疾病，盛行率 1 / 250–300；眼部侵犯程度不一。p.270
• 常見：眼瞼脫屑、cicatricial ectropion（瘢痕性外翻）、結膜增厚。p.270
• 不依賴眼瞼結膜病變的角膜混濁：X-linked ichthyosis 有 50%，ichthyosis vulgaris 則罕見；呈類似標點符號的點狀混濁，瀰漫於 Descemet membrane 正前方或深基質，隨年齡更明顯但不影響視力。p.270
• 類似混濁也見於 pseudoxanthoma elasticum（PXE）、keratoconus、pre-Descemet corneal dystrophy 及其他角膜失養症；也曾描述 nodular corneal degeneration 與 band keratopathy；嚴重外翻暴露可致續發血管化與瘢痕。p.270
• 治療目標：滋潤皮膚與眼瞼、移除鱗屑、適時減緩表皮更新；這些疾病對 corticosteroids 無反應。p.270

Ectodermal dysplasia（外胚層發育不良）

• 罕見遺傳病，外胚層構造形態發生缺陷；為至少 150 種遺傳症候群的組成；特徵：出生即有異常、非進行性、表皮瀰漫侵犯加上至少 1 種附屬器（毛髮、指甲、牙齒、汗腺）、遺傳方式多樣。p.270
• 曾描述的眼部異常：睫毛眉毛稀疏、blepharitis、ankyloblepharon（瞼緣黏連）、淚管發育不全、淚液減少、瞼板腺異常、結膜乾燥、pterygia、角膜瘢痕與新生血管、白內障、青光眼；眼表變化可能源於 limbal stem cell deficiency（輪部幹細胞缺乏）。p.270
• 皮膚表現不進展，但角膜病況可隨時間惡化。p.270
• 治療：淚液替代與保存、眼瞼衛生；可考慮 keratolimbal autograft 合併 PK。p.271

Xeroderma pigmentosum（XP，著色性乾皮症）

• 罕見 AR，修復日光造成的 DNA 損傷能力受損 → 皮膚極度光敏感。p.271
• 曝光皮膚於 first or second decade（生命的第一或第二個十年）出現局部色素沉著、萎縮、actinic keratosis、telangiectasia，如同接受大劑量放射線；之後出現多種皮膚腫瘤：squamous cell carcinoma（SCC）、basal cell carcinoma（BCC）、melanoma。p.271
• 角膜：exposure keratopathy、潰瘍、新生血管、瘢痕，甚至穿孔；也曾報告 keratoconus 與 gelatinous droplike corneal dystrophy。p.271
• 眼部症狀：畏光、流淚、blepharospasm、keratoconjunctivitis sicca；結膜乾燥發炎並有 telangiectasia 與色素沉著；pingueculae 與 pterygia 常見；眼瞼進行性萎縮、madarosis、trichiasis、瘢痕、symblepharon、entropion、ectropion，有時整個下眼瞼喪失。p.271
• 眼部腫瘤見於 11% 病人，最常位於輪部；組織型最常為 SCC，其次 BCC 與 melanoma。p.271
• 治療：防護 UV（防曬乳、防護衣物）為主軸，並監測皮膚與眼瞼惡性腫瘤。p.271
• 其他有眼部表現的皮膚病：seborrhea、staphylococcal hypersensitivity、rosacea、atopic disease；角膜可有邊緣潰瘍、新生血管、pannus（第 3 章）。p.271