Ch.6 Clinical Genetics 臨床遺傳學

一、概論、家族史與 Pedigree analysis（家族譜系分析）

本章重點（Highlights）

• 要正確診斷與處置遺傳性眼疾，重要的是取得家族史並辨認遺傳型態（dominant／recessive、X-linked、mitochondrial、autosomal）；細胞遺傳位置可查線上資料庫如 OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man）。p.211
• 染色體異常可經 cytogenetics（細胞遺傳學）找出；與眼科相關的兩個變異：RB1（13q）→ retinoblastoma（視網膜母細胞瘤）；PAX6（11p）→ aniridia（無虹膜症）。p.211
• Neurocutaneous syndromes（神經皮膚症候群，phakomatoses（斑痣性錯構瘤病））多數由 recessive oncogenes（隱性致癌基因）造成，基因喪失導致 germline 或 somatic 腫瘤，模式類似 retinoblastoma。p.211
• Mitochondrial DNA（mtDNA，粒線體 DNA）由母親傳給子女；mtDNA 致病變異造成許多有眼部表現的疾病，包括 chronic progressive external ophthalmoplegia（CPEO，慢性進行性外眼肌麻痺）與 Leber hereditary optic neuropathy（LHON，Leber 遺傳性視神經病變）⁠^Q141。p.211
• AAO 現行建議：age-related macular degeneration（AMD，老年性黃斑部病變）、primary open-angle glaucoma（POAG，原發性隅角開放性青光眼）等多因子常見病，研究以外不建議做基因檢測。p.211

Introduction（引言）

• 臨床遺傳學最有價值的工具是一句問話：「家裡有沒有其他人也有……？」；目前準確的家族史比多數實驗室基因檢測更敏感、更特異；雖已發現許多致病變異，絕大多數致病 DNA 變異仍待找出。p.211
• 眼科醫師對遺傳性眼疾病人有義務：自行提供 genetic counseling（遺傳諮詢）或轉介遺傳專科／遺傳諮詢師。p.212
• 開立基因檢測前要問：「結果會如何改變處置？」；準確家族史在 retinoblastoma 或 Marfan syndrome（馬凡氏症候群）可能救命。p.212
• 對尚無有效治療的 DNA 結果，最好的建議是參與或贊助研究，可轉介 ClinicalTrials.gov。p.212

Pedigree analysis（家族譜系分析）

• 先問廣泛問題（「家族中有眼疾嗎？」）再問針對性問題，例如懷疑 LHON 時問「母系的男性是否在年輕成人時失明？」。p.212
• 基本 pedigree 包含父母、兄弟姊妹、子女及其是否發病；要確認是同父同母或同父異母／同母異父手足。p.212–213
• 考慮罕見 autosomal recessive（AR，體染色體隱性）疾病時要具體詢問 consanguinity（近親婚配）：父母是否表親、兩家是否同姓、是否來自同一地區或族群／宗教隔離群；親子關係資訊（incest、nonpaternity）須私下保密追問。p.213
• 死亡年齡在特定情況下有用：ectopia lentis（水晶體異位）且無類似眼疾家族史的孩童，若有親屬在 30 多歲（fourth decade）死於 dissecting thoracic aorta（胸主動脈剝離）→ 可暫時將 Marfan syndrome 列入鑑別診斷。p.213
• 年輕成人雙眼 atypical tear-shaped congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium（CHRPE，先天性視網膜色素上皮肥厚），加上一位父母 50 歲死於大腸腺癌轉移、一位手足 10 歲死於腦瘤 → 可能診斷 Gardner syndrome，轉介腸胃科進一步評估。p.213
• Atypical CHRPE 見於 70%–80% 的 familial adenomatous polyposis（FAP，家族性腺瘤性息肉症）病人；FAP 合併其他腫瘤者，依腫瘤類型與位置可能為 Gardner 或 Turcot syndrome；外觀為淚滴形、一側邊緣（通常為尖端）脫色素，尖端指向視神經。p.214
• 家族史不是一次問完：病人告知家人後可能得到新資訊，複診時要更新。p.213

二、Dominant vs recessive（顯性與隱性）與 Autosomal recessive inheritance（體染色體隱性遺傳）

Patterns of inheritance（遺傳型態）：基本概念

• Dominant（顯性）：只要一個變異拷貝就表現；Recessive（隱性）：只有 homozygous（同型合子）或 compound heterozygous（複合異型合子）時才表現。p.214
• 顯性或隱性指的是表現型（trait）而非基因本身；galactosemia（半乳糖血症）為隱性、Marfan syndrome 為顯性的例子。p.214
• Codominant（共顯性）：兩個不同 allele 都表現，例如 ABO 血型、human leukocyte antigen（HLA，人類白血球抗原）型、hemoglobin 變異（sickle cell disease，鐮刀型貧血）。p.214
• 多數顯性疾病為共顯性表現：homozygous 或帶兩種變異者的表現傾向比只帶一個變異者嚴重。p.215
• 生化機轉：隱性性狀通常來自 enzyme deficiency（酵素缺乏）；heterozygote（異型合子）酵素活性通常約降 50% 但臨床不受影響 → 若能做適當生化檢測並分離該酵素，可由酵素活性定量推知帶原者，例：homocystinuria（同半胱胺酸尿症，cystathionine β-synthase）、galactosemia、gyrate atrophy（迴旋狀萎縮，ornithine aminotransferase）、Tay-Sachs disease（hexosaminidase A）。p.215

Autosomal recessive（AR）

• 兩條同源染色體同一 locus 皆為變異才完整表現；只有一個變異時，唯有對側正常 allele 被 deletion（缺失）才會發病。p.215
• 隱性性狀可潛伏數代；帶原者（heterozygote）頻率一定遠高於同型合子；據估計每個人都帶有多個不同隱性疾病的致病變異（為 heterozygote）。p.215
• Enzyme defects（酵素缺陷）：AR 疾病常來自酵素蛋白缺陷；多數由酵素缺陷造成的 inborn errors of metabolism（先天代謝異常）為 AR；少數為 X-linked recessive，如 Lesch-Nyhan syndrome。p.215
• 代謝阻斷的後果可來自遠端產物缺乏（如 albinism（白化症）：tyrosine 無法合成 melanin），或近端產物／旁路產物過量。p.215, p.218
• 兩個帶原者父母：平均 4 名子女中 1 名發病、2 名帶原、1 名正常（臨床上 1 發病：3 正常），男女比例相同。p.218
• 因此 AR 病人常是家族唯一患者：約 40%–50% retinitis pigmentosa（RP，色素性視網膜炎）病人無家族史。p.218
• 健康父母已生一名 AR 患童 → 之後每胎風險 25%；患童的未發病手足為帶原者的機率 2/3。p.218
• AR 患者的所有子女都是帶原者，除非另一方臨床正常的父母也帶原，否則不太可能發病⁠^{Q102 Q142}。p.218

Carrier heterozygotes（帶原者）的偵測方法

出處 p.218

Consanguinity（近親婚配）與 Pseudodominance（假顯性）

• First cousins（表親）帶有同一隱性 allele 的機率 1/8 → 其子女 1/16 為同型合子而發病；罕見隱性疾病時特別要問近親。p.219
• 常見隱性疾病（sickle cell disease、cystic fibrosis（囊腫性纖維化））的患者多來自無血緣父母，近親影響較小。p.219
• Pseudodominance：同型合子患者 × 帶原者 → 子女 50% 帶原、50% 發病，類似顯性；這類婚配罕見，不太可能影響超過 2 代垂直傳遞。p.219

Table 6-1 Known enzyme disorders（已知酵素疾病與眼部徵象）

出處（Table 6-1）p.216–217

• Table 6-1 的 Ocular sign 列有 macular cherry-red spot 的四個：GM1 gangliosidosis type I、Tay-Sachs（GM2 type I）、Sandhoff（GM2 type II）、Niemann-Pick disease；Ehlers-Danlos syndrome type VI（lysyl hydroxylase）列的眼部徵象為 microcornea、corneal ectasia、blue sclera、ectopia lentis、angioid streaks、retinal detachment⁠^Q201。p.216–217
• GM1 gangliosidosis type I 的缺陷酵素是 β-galactosidase-1，眼部徵象為 macular cherry-red spot、optic atrophy、輕度角膜混濁⁠^{Q137 Q151}。p.216
• Fabry disease：Table 6-1 列於 storage diseases，缺陷酵素為 ceramide trihexosidase（α-galactosidase A）；Fabry disease 也列於帶原女性有眼部表現的 X-linked 疾病，帶原者角膜上皮有 whorl-like（verticillata）變化（Table 6-8）⁠^Q200。p.216, p.238, p.240
• Table 6-1 將 albinism 的缺陷酵素列為 tyrosinase。BCSC 6：oculocutaneous albinism（OCA，眼皮膚白化症）為 AR，TYR 變異造成 OCA1；ocular albinism（OA）為 X-linked recessive，由 GPR143 半合子變異造成（本章外，BCSC 6 第 27 章）⁠^Q149。p.216；BCSC 6 p.428

出處（Table 6-2）p.219

三、Autosomal dominant inheritance（體染色體顯性遺傳）

• AD 性狀常為結構性非酵素蛋白缺陷：Marfan syndrome 的 fibrillin、Stickler syndrome（hereditary progressive arthro-ophthalmopathy，遺傳性進行性關節眼病變）的 collagen⁠^{Q182 Q445}。p.219
• Stickler syndrome 最常見由 COL2A1（type II collagen，玻璃體膠原纖維主要成分）變異造成；玻璃體因提早液化而 optically empty、周邊凝聚，可能誘發 RD。Wagner syndrome 為 VCAN（versican）變異，同樣 optically empty vitreous 且 RD 風險增加（本章外，BCSC 2 第 11 章）⁠^Q182。BCSC 2 p.307, p.313
• 部分惡性腫瘤症候群呈 AD：retinoblastoma、retinocerebral angiomatosis（von Hippel–Lindau syndrome（VHL，馮希伯－林道症候群））、tuberous sclerosis（結節性硬化症）、familial colorectal polyposis（Gardner syndrome）；家族遺傳為 AD，但細胞層次為隱性，兩個 allele 都失去功能才長腫瘤⁠^Q114。p.219
• 人群中幾乎所有 AD 患者都是 heterozygote；兩個 heterozygous 父母 → 子女 25% 為 affected homozygote。p.220
• 其他 AD 機轉：生長因子受體（Crouzon syndrome（顱顏骨發育不全）的 FGFR2）、異常 polypeptide（多肽）次單元（unstable hemoglobins）；aniridia 與 Waardenburg syndrome 分別是失去發育轉錄因子 PAX6 與 PAX3 的一個 allele。p.220
• Incomplete penetrance（不完全外顯）／skipped generation（隔代）：帶缺陷基因卻無臨床表現，例如部分 AD RP 家族。p.220
• 確立「完全外顯的 AD」需要：至少 3 代連續發病、兩性皆典型表現、且有男傳男（male-to-male transmission）。p.220
• 一般臨床情況下，AD heterozygote 患者的子女不論性別有 1/2 機率遺傳該變異；variable expressivity（表現度變異）通常在 AD 比其他遺傳型態更明顯。p.221
• 同一臨床疾病若有 1 種以上孟德爾遺傳型態，dominant（顯性）型的臨床表現通常比 recessive（隱性）型更嚴重。p.221
• 諮詢時要檢查父母：父母之一即使只有輕微表現，其他手足的風險就升到 50%；某些眼疾中，帶顯性基因但無明顯臨床表現的家人可用電生理或基因檢測找出，例如以相對便宜的基因檢測找出臨床正常家人的 Best vitelliform macular dystrophy（Best 卵黃樣黃斑部失養症）致病變異⁠^Q203。p.221

出處（Table 6-3）p.220

四、X-linked inheritance（性聯遺傳）與 Maternal inheritance（母系遺傳）

Sex-linked 基本規則

• 女性兩條 X，各有一條進入卵子；男性把唯一的 X 傳給所有女兒、Y 傳給所有兒子。p.221
• Y-linked 性狀由父親傳給 100% 兒子；Y 上基因：testis-determining factor（TDF，又稱 SRY）、牙齒大小、身高、精子生成、hairy pinnae（耳廓多毛）。其餘 sex-linked 性狀或疾病被認為都來自 X 上的基因，正確名稱為 X-linked。p.221
• Protan 與 deutan 色覺異常是最早被定位到特定染色體的人類性狀之一。p.221
• X-linked（顯性與隱性）的共同特徵：沒有父傳子；患病男性的所有女兒都會得到該變異。p.221

X-linked recessive（XLR，性聯隱性）

• 男性為 hemizygous（半合子），X 上的變異無論顯隱性都會表現 → 以男性為主。p.221–222
• 患病男性的表型正常女兒全是帶原者；帶原女性的每個兒子各 50% 發病。p.222
• 女性發病的情況：① 同型合子（患病父親 + 帶原（或同型合子）母親）；② 母親帶原 + 父親提供新變異；③ Turner syndrome（缺部分或整條 X，等同半合子）；④ 極度偏斜的 X inactivation（Lyon hypothesis）；⑤ 其疾病其實是該 X-linked 疾病的 autosomal genocopy（由體染色體基因造成的相同表型）。p.222
• 家族中患者皆為男性時應考慮 XLR，尤其是透過未發病女性相連（舅舅與外甥、不同父親的同母異父兄弟）；許多 X-linked RP 家系因帶原女性有表現而被誤標為 AD。p.222

出處（Table 6-4）p.222

X-linked dominant（XLD，性聯顯性）

• Heterozygous 女性與 hemizygous 男性都發病；女性發病頻率將近男性的 2 倍。p.223
• 患病父親的女兒全部發病、兒子全部正常（除非母親也患病）；只有患病男性的子女能區分 XLD 與 AD⁠^{Q102 Q142}。p.223
• 部分 XLD 可能對 hemizygous 男性致死，如 incontinentia pigmenti（色素失禁症，Bloch-Sulzberger syndrome）。p.223

出處（Table 6-5）p.223

X-linked disorders（性聯疾病舉例）

• X-linked 疾病女性較輕；Duchenne muscular dystrophy（裘馨氏肌肉失養症）多數男性在青少年中期前死亡，無法傳遞。p.223
• 男性於出生前死亡的疾病：家族只有患病女兒、正常女兒、正常兒子，比例 1:1:1（如 incontinentia pigmenti）。p.223
• Incontinentia pigmenti：患病女性於周產期出現紅斑水疱疹 → 大理石樣、曲線狀色素沉著；可有牙齒異常、先天或續發白內障、retinal neovascularization（視網膜新生血管）合併 tractional RD（牽引性視網膜剝離）、pseudoglioma（假神經膠質瘤）；Fig 6-8 為一名 2 歲患童的顳側視網膜：環狀白色血管增生病灶的周邊無血管。p.223–224
• Aicardi syndrome：最嚴重的 XLD 之一，對男性致死，從未證實有男嬰出生；女性有重度認知障礙、肌張力低下、失明（可合併特徵性的視神經盤旁 lacunar chorioretinal dysplasia（腔隙狀脈絡膜視網膜發育不良）及視盤異常）；CNS 最常見為 agenesis of the corpus callosum（胼胝體發育不全）。p.223–224
• Aicardi：手足間未有復發報告，所有病例似乎都來自新生 X-dominant 致死變異，患者無法存活到生育年齡 → 可安慰父母下一胎風險極低；變異推測位於 X 短臂遠端。p.224–225
• Color blindness（色盲）：多數為紅綠辨色異常，L-、M-cone opsin 基因在 X 上 → 男性較常見；X 上 1 個 L 基因（近 centromere 端）+ 1–6 個 M 基因串聯，通常只表現最近端的 2 個；多數由 L/M 之間 unequal crossing over（不等交換）產生 hybrid opsin（混合視蛋白）。p.225

Maternal inheritance（母系遺傳）

• 患病女性的幾乎所有子女都有風險，女兒能再往下傳；所有男性子代（不論是否發病）傳遞即終止 → 強烈提示 mitochondrial disorder（粒線體疾病）⁠^{Q97 Q141 Q163}。p.225
• 人類的粒線體來自 ovum（卵子），因此 mtDNA 遵循母系遺傳（本章外，BCSC 2 第 5 章）⁠^Q141。BCSC 2 p.186

五、Terminology（術語）、Heritability（遺傳率）與 Genetic heterogeneity（遺傳異質性）

• Hereditary（遺傳性）：由個體基因組直接造成、可傳給下一代；Genetic（基因性）：基因缺陷造成，可為後天或遺傳。例：ocular melanoma（眼部黑色素瘤）相關變異是 genetic 但不 hereditary。兩者皆可為先天或後天發生。p.225
• Congenital（先天性）：出生時（或出生後最初數週）即存在，可為遺傳或孤立事件，如感染（rubella（德國麻疹）、toxoplasmosis（弓漿蟲症）、cytomegalovirus（巨細胞病毒））或毒物（thalidomide embryopathy、fetal alcohol syndrome）。p.225–226
• 傳統稱 congenital nystagmus／esotropia／glaucoma／cataract 者，很多出生時並不存在，更正確應稱 infantile（嬰兒型）。p.226
• Familial（家族性）：家族中超過 1 人發生，不一定遺傳，可由共同暴露造成（adenoviral conjunctivitis（腺病毒結膜炎）、肥胖、菸害）。p.226
• Heritability（遺傳率）：族群表型變異中歸因於基因變異的比例；以 monozygotic（MZ，同卵）雙胞胎（共享 100% DNA）對比 dizygotic（DZ，異卵，共享 50%）。p.226
• Central corneal thickness（CCT，中央角膜厚度）雙胞胎研究：MZ（131 對）相關係數 0.95、DZ（125 對）0.52 → heritability 95%。p.226
• 遺傳病在家系中只出現 1 人稱 simplex（isolated）：家系小、其他親屬表現未被找出或尚未出現、新生變異／染色體變化、隱性疾病而父母帶原檢查不足、nonpaternity。p.226–227
• 同一臨床表型可有多種遺傳型態：RP 可為 AD、AR、X-linked recessive 或 mitochondrial⁠^Q104。p.227
• Marfan syndrome 與 homocystinuria 病人都傾向高瘦、長肢，且有 ectopia lentis；Marfan 為顯性 + 主動脈瘤、瓣膜疾病；homocystinuria 為隱性 + thromboembolic disease（血栓栓塞）。p.227
• Genetic heterogeneity（遺傳異質性）：不同（nonallelic，非等位）基因造成相似表型；例：Leber congenital amaurosis（LCA，Leber 先天性黑矇）有超過 14 個致病基因。p.227
• Clinical、allelic 與 locus heterogeneity 仍可能令人困惑，例：Norrie disease 基因 NDP 通常造成 exudative RD 所致 pseudoglioma，部分 NDP 變異則與無任何全身表現的 X-linked exudative vitreoretinopathy（性聯滲出性玻璃體視網膜病變）相關。p.227

六、Chromosome analysis（染色體分析）：Aneuploidy、Down syndrome 與 Mosaicism

Cytogenetics（細胞遺傳學）與命名

• 染色體缺陷 = 數目或結構改變，通常來自細胞分裂時染色體移動機制異常，或結構改變使基因數目／排列改變 → 發育或生殖障礙。p.227–228
• 命名：染色體編號（1–22、X、Y）→ 臂（p = 短臂、q = 長臂）→ 位置，離 centromere（著絲點）越遠數字越大。例：DiGeorge syndrome = 22q11.2 deletion syndrome（22 號長臂、region 1、band 1、sub-band 2）。p.228
• 重大染色體異常：約占活產 0.5%–0.7%；父母 >35 歲的懷孕 1%–2%；周產期死亡約 7%、可取得的自然流產胚胎 40%–50% 由明顯染色體異常造成。多數合併發育遲緩與認知障礙。p.228
• Karyotype（染色體核型）是單一體細胞染色體的系統排列；螢光探針（FISH）可找出傳統細胞遺傳方法看不出的微小異常（BCSC 2 第 5 章，本章外）；retinoblastoma 只有 3%–7% 有 karyotype 可見的 13q 缺失⁠^Q102。p.228, p.232；BCSC 2 p.201
• 眼科醫師應了解 retinoblastoma 嬰兒體質與腫瘤 karyotype 的價值（尤其腫瘤為新生變異時）；建議做 karyotyping：isolated（非家族性）aniridia（常合併 nephroblastoma（Wilms tumor，腎母細胞瘤））及其他全身畸形⁠^Q681。p.228
• 前一胎染色體異常 → 下一胎考慮 amniocentesis（羊膜穿刺）或 chorionic villus sampling（CVS，絨毛取樣），或 preimplantation genetic diagnosis（PGD，胚胎著床前基因診斷）。p.228

Aneuploidy of autosomes（體染色體非整倍體）

• Aneuploidy（非整倍體）：細胞內染色體數目異常；trisomy（三體）為 3 條同源染色體，monosomy（單體）為一對中只有 1 條（或只有 1 條性染色體）⁠^{Q102 Q142}。p.228
• 缺一條體染色體幾乎都對胚胎致死；多一條體染色體常是災難性；性染色體非整倍體（X、XXX、XXY、XYY）較不嚴重。p.228
• 最常見原因：meiotic nondisjunction（減數分裂不分離）。p.228
• Trisomy 21（Down syndrome，唐氏症）：人類最常見染色體症候群，活產 1/800。p.228
• 最重要危險因子：母親年齡。p.229

出處 p.229

• Down syndrome：>80% 錯誤發生在 meiosis I；>95% 來自母親的減數分裂；約 5% 為 translocation（轉位）：21 號長臂接到另一個 acrocentric（近端著絲點）染色體，通常是 14 或 22 號。p.229
• 只要 21q 遠端 1/3 三體即足以致病；21q22 band 內的基因似乎是致病主因。p.229
• 可能有的全身表現：認知障礙、特殊面容（斜眼裂、epicanthus（內眥贅皮）、扁鼻樑、吐舌）、短寬手與第一二趾間距寬、hypotonia（肌張力低下）、先天性心臟病、免疫與血液異常、腸胃異常、atlantoaxial instability（寰樞椎不穩）、癲癇、Alzheimer disease、身材矮小、不孕、牙齒發育不全。p.229

出處（Table 6-6）p.230

Mosaicism（嵌合）

• 個體或組織含 2 種以上染色體組成不同的細胞株；周邊血異常細胞太少時可改驗 skin fibroblasts（皮膚纖維母細胞）。p.229–230
• 受精後立即 mitotic nondisjunction → 1 個 trisomic + 1 個 monosomic 細胞，monosomic 細胞很少存活；若發生於較晚的發育階段，異常細胞只占少數，mosaicism 可能對發育幾乎沒有可測得的影響。p.230
• 生殖組織有非整倍體 mosaic 的父母，傾向有較高風險生出染色體異常的孩子。p.230
• 最常見的體染色體 mosaicism：trisomy 21 mosaicism；部分病人有典型 Down syndrome 特徵，部分外觀與智力無異常；關鍵變數似乎是早期胚胎中 trisomic 細胞的頻率與分布，不一定與周邊血等單一組織的比例相關。p.230
• 性染色體 mosaicism：45,X/46,XX 可正常或有 Turner syndrome 特徵（矮小、卵巢功能不全、webbed neck（蹼頸）、手足淋巴水腫）；45,X/46,XY 可為正常男性、Turner 女性或 intersex（雙性）。p.230–231

七、Important chromosomal aberrations（眼科重要染色體異常）：Aniridia（11p13）與 Retinoblastoma（13q14）

Short arm 11 deletion（11p13）syndrome：aniridia（無虹膜症）

• Classic aniridia 由位於 11p13 的發育基因 PAX6 缺陷造成；PAX6 產物是眼睛正常發育必需的 transcription factor（轉錄因子）⁠^{Q149 Q661 Q681}。p.231
• Panophthalmic（全眼性）疾病特徵：虹膜缺如或嚴重發育不全；白內障（通常 anterior polar（前極性））；limbal stem cell failure（角膜緣幹細胞衰竭）造成的 keratitis（角膜炎）；視力低下；先天性眼球震顫；foveal／macular hypoplasia（中心小凹／黃斑發育不全）；optic nerve hypoplasia（視神經發育不全）；青光眼；斜視；ectopia lentis⁠^{Q657 Q681 Q1389}。p.231
• 新診斷 aniridia 要盡可能檢查父母，看有無 AD aniridia 的輕微表現（variable expression）。p.231
• 幾乎所有 aniridia 都是 PAX6 變異；罕見例外 Gillespie syndrome（AR，OMIM 206700）：partial aniridia + cerebellar ataxia（小腦失調）+ 智能不足 + 先天白內障。p.231
• WAGR syndrome：sporadic aniridia（常合併白內障、青光眼）+ Wilms tumor + Genitourinary anomalies（泌尿生殖異常）+ cognitive disability（認知障礙）；屬 contiguous gene-deletion syndrome（相鄰基因缺失症候群），多數有 karyotype 可見的 11p13 interstitial deletion（中間缺失）⁠^Q661。p.231
• 約 1/3 aniridia 來自新生缺失，缺失夠大時可能也影響相鄰的 WT1 基因（contiguous gene syndrome），病人因此在 5 歲前有 Wilms tumor（nephroblastoma）風險，屬 WAGR syndrome 的一部分（本章外，BCSC 6 第 20 章）；Wilms tumor 基因屬 tumor suppressor gene（BCSC 2 第 5 章）⁠^Q661。BCSC 6 p.284；BCSC 2 p.194
• 不明確屬於 AD 家族遺傳的 aniridia、或合併全身畸形者 → karyotyping + 追蹤 Wilms tumor；BCSC 6 建議所有 sporadic aniridia 患童做 11p13 deletion analysis，等報告期間以腹部超音波追蹤（本章外）⁠^{Q657 Q681}。p.231；BCSC 6 p.284
• PAX6 變異也有報告見於 Peters anomaly、AD keratitis、dominant foveal hypoplasia。Granular corneal dystrophy（顆粒狀角膜失養症）type 1、type 2 屬 epithelial–stromal TGFBI dystrophies，定位於 5q31（本章外，BCSC 8 第 8 章）⁠^{Q137 Q151}。p.231；BCSC 8 p.188–189
• 機轉似乎是 haploid insufficiency（單倍劑量不足）：只剩一個有功能 allele 無法啟動 PAX6 調控的發育基因；這與 retinoblastoma、Wilms tumor 需要兩個 allele 都喪失不同。p.231–232
• 補充（本章外）：aniridia 約 2/3 為家族性、1/3 為散發；foveal hypoplasia 通常存在，視力常 <20/100；keratopathy 常在兒童後期出現，可能使視力漸進惡化；角膜異常來自 stem cell deficiency（幹細胞缺乏），嚴重時可能需要 keratolimbal allograft（角膜緣異體移植）幹細胞移植⁠^{Q657 Q681 Q1389}。BCSC 6 p.283；BCSC 11 p.47

Long arm 13 deletion（13q14）syndrome：retinoblastoma（視網膜母細胞瘤）

• 通常 4 歲前發現；美國發生率 1/15,000 至 1/34,000 活產。p.232
• Hereditary（遺傳型）約 30%–40%：腫瘤傾向雙側、multicentric（多病灶）；sporadic（散發型）通常單側、單一腫瘤⁠^Q124。p.232
• 就診時只有約 10% 有家族史，90% 家族史陰性（即新生 germ cell variant）⁠^{Q124 Q142}。p.232
• germline 致病變異的 obligate carriers（必然帶原者）約 10% 不發生 retinoblastoma → incomplete penetrance⁠^Q666。p.232
• Karyotype 可見的 13 號長臂部分缺失只占所有 retinoblastoma 的 3%–7%；大片缺失表型較重，可包括：認知障礙、發育遲緩、microcephaly（小頭）、手足異常、ambiguous genitalia（性器官不明確）⁠^Q142。p.232
• 家族遺傳為 AD，細胞層次為隱性：致病傾向來自 13q14 內 RB1 的 hemizygosity；RB1 屬 recessive tumor suppressor gene（隱性腫瘤抑制基因），其產物在 G1 checkpoint 調控細胞週期；至少要 1 個正常 allele 才能控制增生 → 兩個 allele 都失功能才長腫瘤⁠^{Q114 Q124 Q149 Q579 Q191}。p.232
• G1 checkpoint 位於 G1 → S 轉換點（評估細胞大小、營養、生長因子並檢查 DNA 損傷），完成後細胞即投入分裂程序，否則進入靜止的 G0 期；G2 checkpoint 位於 G2 → M（本章外，BCSC 2 第 5 章）⁠^Q191。BCSC 2 p.180–181
• 致瘤第一步：一個 allele 的隱性變異（遺傳、germinal 或 somatic）；遺傳型只需再 1 次 somatic event，散發型需 2 次 somatic events；約 50% 腫瘤的同型合子化來自 13 號染色體（含 13q14）部分的 mitotic loss。p.232
• Retinoblastoma 看來是「基因調控缺陷」造成的惡性腫瘤，而非 dominant oncogene variant；遺傳 RB1 變異者非眼部 second tumor（續發腫瘤）發生率高，將近一半為 osteosarcoma（骨肉瘤），其他有 soft-tissue sarcoma（軟組織肉瘤）、pineoblastoma（松果體母細胞瘤）、melanoma⁠^Q124。p.232
• Trilateral retinoblastoma（三側性視網膜母細胞瘤）：單或雙側 RB 合併顱內 midline tumor（中線腫瘤）。p.232

Knudson's 2-hit hypothesis（Knudson 雙擊假說）

• 由單側／雙側 RB 研究提出：散發型 = 同一體細胞兩個 RB1 拷貝都發生 de novo 變異；遺傳型 = 每個細胞已帶 germline 第一擊，任一視網膜細胞再發生 somatic 第二擊即成瘤 → 可單發或多發。此假說已被證實，適用於許多癌症⁠^Q579。p.233
• RB1 變異發生在 cone precursor cell（錐細胞前驅細胞）造成 retinoblastoma；其他細胞株的額外變異（有時由放射治療或 computed tomography（CT，電腦斷層）輻射誘發）可造成其他腫瘤。p.233
• Clinical pearl：CT 可能有助於找出鈣化，但因輻射暴露與 secondary malignancy 風險增加，應避免作為初始檢查；除非病人有其他禁忌，懷疑 retinoblastoma 時應以 ultrasound（超音波）與 MRI（眼眶／頭部）為初始檢查⁠^Q579。p.234
• Germline variant 可來自任一父母，或來自未發病父母的生殖細胞（較常是精子）；精子帶基因變異的風險隨父親年齡增加；RB 高危兒童篩檢與 DNA 檢測指引於 2018 年修訂。p.234

Retinoblastoma 遺傳諮詢（本章外補充）

• BCSC 6 Table 24-8：父母為雙側 RB → 子女 45% 罹病；父母為單側 RB → 7%–15%；父母本身未發病 → <1%（表註：未發病父母若其實是帶原者，下一胎手足罹病機率為 45%）⁠^Q666。BCSC 6 p.367
• germline RB1 變異者常為雙側或多灶；約 15% 的單側 RB 也帶 germline 變異；germline 變異者（不論單雙側）的子女罹病機率 45%（本章外，BCSC 4 第 18 章）⁠^Q124。BCSC 4 p.375

八、Neurocutaneous syndromes（神經皮膚症候群）的遺傳學

• Knudson 2-hit 也適用於 neurocutaneous syndromes（phakomatoses）：一群以皮膚、眼、CNS、內臟 hamartoma（錯構瘤）為特徵的遺傳疾病；常見者 NF1、NF2、retinocerebral angiomatosis、tuberous sclerosis⁠^Q445。p.234
• Neurofibromatosis type 1（NF1，第一型神經纖維瘤病，von Recklinghausen disease）：germline NF1 變異（產物 neurofibromin）；第二擊 → 神經 neurofibroma、optic nerve glioma（視神經膠質瘤）、Lisch nodules（虹膜錯構瘤）、cafe-au-lait spots（牛奶咖啡斑）等；孤立的 glioma 也可由 NF1 兩擊造成。p.234
• NF2：NF2 基因產物 merlin（schwannomin）；第二擊 → acoustic neuroma（聽神經瘤）、meningioma（腦膜瘤）、glioma、ependymoma（室管膜瘤）、schwannoma（神經鞘瘤）。p.234
• VHL：germline VHL tumor suppressor gene 變異；VHL 蛋白作用於 hypoxia-inducible factor（HIF，缺氧誘導因子）；多系統良惡性腫瘤：視網膜與 CNS hemangioblastoma（血管母細胞瘤）、clear cell renal carcinoma（亮細胞腎癌）、pheochromocytoma（嗜鉻細胞瘤）、epididymal cystadenoma（副睪囊腺瘤）、pancreatic carcinoma⁠^Q114。p.234
• Clinical pearl：缺血（如 diabetic retinopathy）使 HIF-1 活化 → vascular endothelial growth factor（VEGF，血管內皮生長因子）上升；缺乏 VHL 也活化 HIF-1 → 血管性腫瘤。p.234
• Tuberous sclerosis：TSC1（產物 hamartin）或 TSC2（產物 tuberin）變異，兩蛋白在細胞質形成 heterodimer；TSC1、TSC2 各占 50%；表現：視神經或視網膜 astrocytic hamartoma（星狀細胞錯構瘤，扁平或桑椹狀）、cerebral tubers（腦皮質結節）、ash-leaf（葉狀）皮膚病灶、subungual fibroma（甲下纖維瘤）、facial angiofibroma（臉部血管纖維瘤，兒童時期推測由 UV 造成第二擊）。p.237
• 這些疾病可為遺傳型（患者通常多發腫瘤）或散發型（患者為單一腫瘤，可能來自一個體細胞的兩擊）。p.237
• Sturge-Weber syndrome（SWS，斯特奇－韋伯症候群，encephalofacial angiomatosis（腦顏面血管瘤病））：不遺傳（推測 germline 變異無法存活），為 GNAQ 的 somatic 變異；眼瞼周圍皮膚血管病灶時可合併脈絡膜 hemangioma（血管瘤），許多病例有青光眼，青光眼機轉為 trabeculodysgenesis（小樑網發育不良）或 episcleral venous pressure（上鞏膜靜脈壓）升高。p.237

Table 6-7 Neurocutaneous syndromes 總覽

出處（Table 6-7）p.235–236

• Table 6-7 中 NF1 的遺傳方式為 autosomal dominant（NF1 位於 17q11.2，tumor suppressor），新生變異常見；表中 AR 的是 ataxia-telangiectasia，X-linked dominant 的是 incontinentia pigmenti⁠^Q550。p.235–236
• Table 6-7 中 tuberous sclerosis complex 的 CNS 與全身表現：infantile spasms／seizures、cognitive impairment、SEGA、subependymal nodules、cardiac rhabdomyoma、lymphangiomyomatosis、renal angiomyolipoma；BCSC 6 記載經典 Vogt triad = cognitive impairment、seizures、facial angiofibromas（本章外，BCSC 6 第 27 章）⁠^Q537。p.235；BCSC 6 p.418
• Table 6-7 列的神經皮膚症候群：NF1、NF2、tuberous sclerosis complex、VHL、Sturge-Weber、ataxia-telangiectasia、incontinentia pigmenti、Wyburn-Mason、Klippel-Trenaunay-Weber；Marfan syndrome 為結構性非酵素蛋白 fibrillin 缺陷的 AD 疾病（p.219）⁠^Q445。p.219, p.234–236
• Tumor suppressor gene 舉例（本章外，BCSC 2 第 5 章）：retinoblastoma、nephroblastoma（Wilms tumor）、NF1、NF2、tuberous sclerosis、ataxia-telangiectasia、retinocerebral angiomatosis（VHL）。LHON 在本章歸於 mtDNA 的 missense／nonsense variants⁠^Q114。p.241；BCSC 2 p.194

九、Racial and ethnic concentration（種族集中）與 Lyonization（X 染色體去活化）

族群集中的遺傳病

• 多數遺傳病在各族群盛行率相近；少數集中於特定族群，可能反映帶原狀態的過去優勢，例如 sickle cell 帶原者較能抵抗 malaria（瘧疾），常見於非洲裔。p.237
• Tay-Sachs disease（GM2 gangliosidosis type I）：cherry-red spot，主要見於東歐猶太裔（Ashkenazi）；帶原率 Ashkenazi 約 1/30、其他族群 1/300。p.237
• Ashkenazi 族群也較多：familial dysautonomia（Riley-Day：alacrima、角膜知覺低下、exodeviation、methacholine 縮瞳）、MAK（male germ cell-associated kinase）相關 RP、Gaucher disease、Niemann-Pick disease。p.237
• 南太平洋 Pingelap 島：achromatopsia（全色盲）合併近視，占 5% 人口。p.237
• Oguchi disease（小口病，stationary night blindness（靜止性夜盲））主要（但非僅）見於日本人。BCSC 2 第 12 章：arrestin（SAG）或 rhodopsin kinase（GRK1）基因變異造成 Oguchi disease；rod transducin（GNAT1）顯性變異造成 CSNB Nougaret type；ABCA4 改變造成 ABC transporter 隱性缺陷 → Stargardt disease。BCSC 2 第 13 章：BEST1（bestrophin，位於 RPE 基底外側面的氯離子通道）heterozygous 變異造成 Best disease（本章外）⁠^Q203。p.237；BCSC 2 p.323, p.343
• Oculocutaneous albinism 在巴拿馬 Kuna Indians 盛行率高。p.238
• Hermansky-Pudlak syndrome（HPS）：AR，oculocutaneous albinism + pulmonary interstitial fibrosis（肺間質纖維化） + 易瘀青、出血傾向（bleeding time 延長、血小板凝集異常），好發於 Puerto Rico 裔⁠^{Q625 Q707}。p.238

Lyonization（X-inactivation）

• 傳統人類遺傳學上，只帶一個 X-linked 隱性變異的女性不應有表現，但眼科有數個 heterozygous 女性出現結構或功能異常的例子（通常輕微、偶嚴重），已描述於下列疾病的帶原者：choroideremia（脈絡膜缺失症）、X-linked ocular albinism（OA1，又稱 Nettleship-Falls ocular albinism）、X-linked RP、X-linked sutural cataract（縫狀白內障）、Lowe syndrome、Fabry disease、protan／deutan 色覺異常⁠^{Q149 Q162 Q707}。p.238
• 偵測帶原狀態對患病男性的姊妹與阿姨（母親的姊妹）特別重要。p.238
• 1961 年 Mary Lyon 提出：女性每個體細胞只有 1 條 X 有功能，另一條去活化形成 Barr body（口腔抹片）或 "drumsticks"（正常女性約 5% 的白血球可見）；去活化在胚胎早期隨機發生且不可逆 → 帶原女性為兩種細胞株的 mosaic（嵌合）表型。p.238
• 平均父源與母源 X 各 50% 被去活化；若極端偏斜，女性也可表現 X-linked 疾病；已有 classic color deficiency、X-linked OA、XLRP、choroideremia 女性罕見病例的報告。p.238
• X-linked OA 帶原者可見 mottled mosaic fundus（斑駁嵌合眼底）；但沒有這些特徵不能排除帶原。p.239
• 帶原表型可能與年齡相關：Lowe syndrome 的 obligate carrier 女性在 20 歲以前（before the third decade）不一定出現水晶體皮質混濁。p.240

Table 6-8 Ocular findings in carriers of X-linked disorders（X-linked 疾病帶原者眼部表現）

出處（Table 6-8）p.240

• Choroideremia 為 X-linked，由 CHM 基因變異造成（本章外，BCSC 12 第 12 章）；女性帶原者呈 "moth-eaten"（蟲蛀樣）眼底色素變化⁠^{Q137 Q149 Q151 Q162}。p.238, p.240；BCSC 12 p.299
• Table 6-8 列出的 X-linked 疾病：S-cone monochromatism、choroideremia、CSNB with myopia、Fabry、Lowe、ocular albinism、red–green 色覺異常、XLRP。Table 6-1 列 Mucopolysaccharidosis II（Hunter syndrome）的缺陷酵素為 iduronate-2-sulfatase；BCSC 8：MPS 症候群皆為 AR，唯 Hunter syndrome 為 X-linked recessive（本章外，BCSC 8 第 10 章）⁠^Q162。p.216, p.240；BCSC 8 p.249

十、Mitochondrial disease（粒線體疾病）

遺傳特性

• 遺傳型態提示 maternal transmission 時要想到粒線體病；表面上像 X-linked，但差別在：患病女性的兒子與女兒都可遺傳到，但只有女兒能往下傳⁠^{Q97 Q141 Q196}。p.240
• 表型與嚴重度似乎取決於：變異本質、heteroplasmy（異質性：野生型與變異 mtDNA 並存）的有無與程度、受影響組織的氧化需求。p.240
• 自發性 mtDNA 缺失與變化隨年齡累積 → 電子傳遞鏈效率下降、ATP 減少，能量不足即發病；遺傳 mtDNA 變異的表現似乎受年齡與組織 oxidative phosphorylation（氧化磷酸化）閾值影響。p.240
• 每次細胞分裂分配到的變異 mtDNA 數量是隨機的 → 漸趨 homoplasmy（同質性），稱 replicative segregation（複製分離）；deleted 分子較小、優先複製而增加。趨向 homoplasmy 有助於解釋病情隨年齡惡化、原本未受累的器官晚年才受累。p.240–241

粒線體疾病的病因分類

出處 p.241

• MELAS 的變異在 mtDNA 編碼的 tRNA（tRNA Leu）；mtDNA 編碼的 ribosomal RNA 變異見於母系遺傳感音性耳聾與 aminoglycoside 誘發耳聾⁠^Q163。p.241

Chronic progressive external ophthalmoplegia（CPEO）、Kearns-Sayre、Pearson

• CPEO：進行性 ptosis（眼瞼下垂）與眼外肌麻痺，合併 ragged red fibers（破碎紅纖維）肌病（modified Gomori trichrome 染色）；通常由部分粒線體基因組缺失造成⁠^{Q112 Q163 Q200}。p.241, p.243
• CPEO 常有不太影響視力的 pigmentary retinopathy（色素性視網膜病變）；少數有較明顯的視網膜或其他系統受累，稱 CPEO-plus syndromes。p.241
• Kearns-Sayre syndrome：CPEO + heart block（心臟傳導阻滯） + 嚴重 RP（明顯視力障礙）；幾乎所有 KSS 病人都有 mtDNA 大片段缺失⁠^Q97。p.241
• Pearson syndrome：mtDNA 大片段缺失，年幼時表現為 sideroblastic anemia（鐵粒母細胞貧血）與胰臟外分泌功能不全；較晚發病者可類似 KSS。p.241
• 約 50% CPEO 病人可檢出 mtDNA deletion；無缺失者最多 30% 可能有 nucleotide 3243 點變異（與 MELAS 相同的 tRNA Leu 變異）。偵測缺失通常需要肌肉組織⁠^Q196。p.241

MELAS 與 MIDD

• MELAS（mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes，粒線體腦肌病變、乳酸中毒及類中風發作）與 MIDD（maternally inherited diabetes and deafness，母系遺傳糖尿病與耳聾；又稱 type 2 diabetes mellitus with deafness）：mtDNA 3243 位點 A→G point variation（點變異），影響 mtDNA 編碼的 tRNA；MELAS 病人已有此變異與黃斑 RPE 萎縮的描述⁠^{Q163 Q196}。p.241

Leber hereditary optic neuropathy（LHON）

• LHON 男性多於女性，但不符合典型 X-linked 傳遞；患病男性的子女不會遺傳，患病女性的幾乎每個兒子和女兒都會遺傳到⁠^{Q163 Q196}。p.242–243
• 約 50% 病例與 ND-4 基因 nucleotide 11778 G→A 單一鹼基變異有關（ND = NADH dehydrogenase）；其他 primary variants：3460（ND-1）、14484（ND-6）及數個其他罕見變異；至少 12 個 secondary variants（多數在一般族群也存在，是否單獨致病仍有爭議）⁠^{Q104 Q163}。p.243
• 除視神經萎縮外可見 peripapillary microangiopathy（視盤旁微血管病變）。p.243
• 視力隨時間改善的機會似乎因變異而異：11778 最低、14484 最高。p.243
• LHON 在本章歸於 mtDNA 的 missense／nonsense variants；約 50% 與 ND-4 nucleotide 11778 的單一鹼基變異有關⁠^{Q104 Q114}。p.241, p.243

Neuropathy, ataxia, and retinitis pigmentosa（NARP）

• NARP：ATPase-6 基因 nucleotide 8993 單一鹼基變異；變異 mtDNA <80% 為 NARP，更高比例（>95%）可造成 Leigh syndrome（嬰幼兒嚴重神經退化）；8993 變異可在 fibroblasts 與 lymphoblasts 檢出⁠^{Q112 Q200}。p.243

Table 6-9 Causes and key features of mitochondrial diseases

出處（Table 6-9）p.242

十一、Complex genetic disease（複雜遺傳疾病）與 Pharmacogenetics（藥物遺傳學）

Polygenic 與 multifactorial inheritance

• 身高、屈光不正、intraocular pressure（IOP，眼壓）、CCT、虹膜顏色通常呈連續分布（常態曲線），不同於單基因疾病的 bimodal（共顯性為 trimodal）曲線。p.243–244
• Polygenic（多基因）：多個各具小幅加成效應的基因共同作用；許多由 genome-wide association study（GWAS，全基因組關聯研究）找到，但除了 AMD，已知基因只解釋一小部分遺傳效應。p.244
• Multifactorial（多因子）：遺傳 + 環境，例：屈光不正、青光眼、AMD。p.244
• 復發風險介於族群風險與孟德爾風險之間：POAG 族群風險 2%–3%；嚴重 myocilin 變異家族近 50%；POAG 一等親約 20%⁠^Q104。p.244
• 先證者異常越嚴重，親屬復發風險越高；家族中超過 1 人受影響時，之後子女的復發風險上升（孟德爾疾病不會如此）；這些觀察見於多種斜視、青光眼與嚴重屈光不正。父系與母系親屬都有時，復發風險明顯更高。p.244

Pharmacogenetics（藥物遺傳學）

• Isoniazid：由肝臟 acetyltransferase 代謝；slow inactivators（慢代謝者）濃度過高、副作用多；acetyltransferase 低下為 AR。p.244
• Glucose-6-phosphate dehydrogenase（G6PD，葡萄糖-6-磷酸去氫酶）deficiency：X-linked recessive，見於 10% 非裔美國男性、高比例 Sephardic Jewish 男性等；sulfacetamide、vitamin K、acetylsalicylic acid（aspirin）、quinine、chloroquine、dapsone、probenecid 可誘發急性溶血性貧血。p.245
• 部分人長期局部類固醇後 IOP 上升，也歸因於藥物遺傳。p.245
• Down syndrome 兒童：部分對 topical atropine 過敏感（瞳孔放大效果較強），部分在全身 atropine 後死亡；部分斜視治療患童點 echothiophate iodide 0.125% 數小時後出現過動。p.245
• Succinylcholine：正常由 plasma cholinesterase（pseudocholinesterase，假性膽鹼酯酶）快速分解；隱性基因同型合子者酵素親和力低 → prolonged apnea（呼吸暫停延長）。p.245

十二、Clinical management（臨床處置）、Genetic counseling（遺傳諮詢）與 AAO 基因檢測建議

Accurate diagnosis 與 complete explanation of the disease（完整解釋疾病）

• 轉介眼科遺傳專家可能是取得正確分子診斷、找出其他高風險家人、連結資源與臨床試驗所必需。p.245
• 誤診例：耳聾 + 色素性視網膜病變被當成 rubella syndrome，實為 Usher syndrome；RP + 先天多指（嬰兒期已手術）而未認出 Bardet-Biedl syndrome。p.245–246
• Fig 6-15 轉介診斷 → 最終分子診斷：Marfan → homocystinuria；retinoblastoma → 含 RB1 的大片缺失合併畸形與智能障礙；雙側 optic nerve coloboma → CHARGE syndrome；AMD → RP。p.246
• 告知疾病負擔的適當時機通常是病人或家屬第一次詢問後果時，並需同理心。p.246

Treatment of the disease process（治療）：代謝缺陷的 5 大處置方式

出處 p.246–248

• Management of sequelae and complications（後遺症與併發症處理）：Axenfeld-Rieger syndrome 的青光眼、RP 的白內障可治療以保存視力。p.248
• Gene therapy：已有特定 viral-mediated gene replacement 用於遺傳性視網膜疾病（voretigene neparvovec-rzyl）；醫師有義務搜尋或轉介臨床試驗。p.248

Genetic counseling（遺傳諮詢）

• 遺傳諮詢是 nondirective（非指導性）：諮詢者提供資訊而非給建議（informs rather than advises）；告訴病人該怎麼做（如「不要生小孩」）是不恰當、甚至可能不道德的。p.248–249
• 三大前提：① Accurate diagnosis——「congenital nystagmus」「color blindness」「macular degeneration」是徵象不是診斷，無法據以諮詢；② Complete family history——檢查父母、手足找顯性疾病的輕微表現或 X-linked 帶原狀態；③ Understanding of genetic and clinical aspects。p.248–249
• 例：發現一名 Usher syndrome 年輕成人（prelingual deafness（語前聾）、夜盲、視野縮窄、後期中央視力惡化）→ 必須檢查先天聾但「沒有眼疾」的弟妹，罹病機率很高。p.249
• Tyrosinase-positive 與 tyrosinase-negative albinism 視覺預後差很多；Ocular albinism 為 X-linked recessive，女性極少見；oculocutaneous albinism 為 AR⁠^{Q615 Q625 Q1502}。p.249
• Pseudoxanthoma elasticum（彈性纖維假黃瘤）常晚發，有心血管、中風、腸胃出血與視力風險；只談 angioid streaks 的視力問題是不足的諮詢。p.249
• 諮詢議題：搜尋近親、親子關係不明（nonpaternity、incest、隱瞞收養）、新生變異與父親高齡（或外祖父母高齡）；somatic 變異如 segmental neurofibromatosis、unilateral unifocal retinoblastoma；排除不外顯與輕微表現；染色體異常與感染／藥物 phenocopy（擬表型）也可造成孤立病例。p.249
• 基因檢測可協助診斷、參與臨床試驗、找出已知家族致病變異者中的帶原狀態與無症狀變異者；父母要求為孩子檢測成人發病疾病而孩子無立即醫療益處時不適當。p.249–250

Albinism 的其他重點（本章外補充）

• Table 6-1 列的眼部徵象：foveal hypoplasia、nystagmus、iris transillumination；true albinism 為先天視力低下（典型 20/100–20/400）合併眼震⁠^{Q615 Q625 Q1502}。p.216；BCSC 12 p.324
• Albinism 病人的 optic chiasm（視交叉）出現大量交叉纖維，此結構異常使其無法建立 stereopsis（立體視）並常誘發斜視⁠^{Q615 Q625}。BCSC 6 p.429
• 診斷 true albinism 的 gold standard 是 flash 與 pattern visual evoked potential（VEP，視覺誘發電位）：單眼刺激得到不對稱枕葉反應，源自較多的交叉纖維⁠^Q1502。BCSC 12 p.324
• OA 由 GPR143 半合子變異造成，帶原女性可有馬賽克色素與輕度透光；Chediak-Higashi syndrome（LYST 雙等位變異）細菌感染易感性增加；HPS 有肺間質纖維化、出血異常；Weill-Marchesani syndrome 的特徵為身材矮小、brachydactyly（短指）與短肢，水晶體為 spherophakic（球形水晶體）⁠^{Q625 Q707}。BCSC 6 p.322, p.428

Reproductive issues（生育議題）

• 即使統計風險相同（如帶原女性生出患病兒子的機率），protanopia 帶原者與 XLRP 或 choroideremia 帶原者對生育的態度可能大不相同。p.250
• Artificial insemination by donor（捐精人工授精）適用：父親有顯性疾病，或父母都是可生化檢出的隱性疾病帶原者；母親為 AD 患者或帶 X-linked／mitochondrial 疾病時明顯不適用；捐卵、捐胚胎、代理孕母（可取得時）可能是部分家庭的替代選擇。p.250
• Prenatal diagnosis（PND，產前診斷）：amniocentesis 或 CVS，可診斷 Tay-Sachs、許多 MPS 及 100 種以上生化疾病；其他適應症：高齡產婦或篩檢陽性、母血 α-fetoprotein 升高（神經管缺陷）、soft markers 或胎兒異常、可用 DNA 偵測的家族疾病。p.250

出處 p.250–251

• PGD：以 intracytoplasmic sperm injection（ICSI，單一精蟲顯微注射）受精；受精後第 3 天胚胎 6–8 細胞時取 1 個 blastomere（卵裂球），以螢光 PCR 擴增定序；第 4 或 5 天植入未受影響胚胎，通常不超過 1–2 個以避免多胞胎。p.251
• PGD 的顧慮：壓力焦慮、IVF 與基因檢測高成本、IVF 懷孕率低、胚胎銷毀與性別選擇、eugenics（優生學）爭議。p.251
• Referral to providers of support（轉介支持資源）：轉介視障機構、特殊教育、支持團體對慢性進行性視障特別有幫助。p.251

AAO Task Force on Genetic Testing 建議（7 項）

1. 對臨床表現提示 mendelian disorder（孟德爾遺傳疾病）且致病基因已知者提供基因檢測；不熟悉就轉介；所有病人都要接受遺傳專長醫師或認證遺傳諮詢師的諮詢。p.252
2. 所有臨床檢測使用 CLIA（Clinical Laboratories Improvement Amendments）認可實驗室，最好報告含變異致病性評估。p.252
3. 每份報告給病人一份副本，方便其自行查詢 gene-specific 臨床試驗。p.252
4. 避免 direct-to-consumer（直接面向消費者）基因檢測。p.252
5. 避免不必要的平行檢測，選最特異的檢查；whole-exome／whole-genome sequencing 限於三級醫療機構的研究。p.252
6. AMD、late-onset POAG 等複雜疾病避免常規基因檢測，直到前瞻性臨床試驗證實特定基因型有治療或監測益處；在此之前限於研究。p.252
7. 無症狀未成年人的無法治療疾病避免檢測，除非特殊情況；若要做：(a) 父母與孩子接受正式遺傳諮詢，(b) 諮詢者書面表示檢測符合家庭最佳利益，(c) 所有有監護權的父母書面同意。p.252