Ch.18 Retinoblastoma 視網膜母細胞瘤

一、概論與流行病學

重點（Highlights）

• Retinoblastoma（視網膜母細胞瘤）是罕見腫瘤，美國每年估計 250–300 例；雖然整體少見，仍是兒童最常見的 primary intraocular cancer（原發性眼內癌）⁠^Q300。p.353
• 美國的 retinoblastoma 兒童最常以 leukocoria（白瞳）和／或 strabismus（斜視）就診。p.353
• 通常由 RB1（一個 tumor suppressor gene（腫瘤抑制基因））的致病變異造成；變異可遺傳自帶原的父母，也可為新的 germline（生殖細胞系，可遺傳）或 somatic（體細胞）變異。變異屬可遺傳或體細胞，決定病人續發腫瘤風險與家族是否需要遺傳諮詢。p.353
• 與多數腫瘤（包括其他眼內腫瘤）不同，retinoblastoma 禁止做 biopsy（切片），診斷與分類完全依臨床特徵⁠^{Q366 Q387}。p.353
• 進展期單側病例傳統上做 enucleation（眼球摘除）；近年治療進步，越來越多兒童接受以 intravenous（靜脈）或 intra-arterial（動脈內）化療保留眼球的治療。p.353

流行病學

• Retinoblastoma 是兒童最常見的原發性眼內惡性腫瘤，也是所有年齡層第二常見的原發性眼內惡性腫瘤（次於 uveal melanoma（葡萄膜黑色素瘤））⁠^{Q300 Q305}。p.353
• 成人眼內最常見的腫瘤是由身體他處 carcinoma（癌）散播而來的 secondary metastatic tumor（續發性轉移瘤）⁠^Q305。BCSC 4 p.381
• 全球發生率為每 14,000–20,000 活產 1 例，每年估計 7500–8000 新病例；兩性與各種族同等受影響。p.353
• 雙側發生於 30%–40% 的病人；約 90% 病例在 3 歲以前診斷⁠^{Q124 Q694}。p.353
• BCSC 6：sporadic（散發）病例在 1–3 歲間診斷（90% 在 3 歲前診斷）；familial／bilateral（家族性／雙側）病例在出生第一年診斷⁠^Q694。BCSC 6 p.364
• BCSC 2：遺傳型（hereditary）約占 30%–40%，腫瘤傾向雙側且 multicentric（多中心）；散發型通常為單側、單一腫瘤⁠^Q124。BCSC 2 p.232
• 國家間疾病率差異約 50 倍，主要因出生率不同；登錄資料顯示最高發生率在 India、China 與部分非洲國家。Global Retinoblastoma Study（153 國、4351 例）中 85% 來自低與中所得國家。p.354

出處 p.353

二、診斷評估與臨床表現

診斷原則

• Retinoblastoma 的診斷是臨床診斷；以 fine-needle aspiration（細針抽吸）取腫瘤檢體為禁忌，因有癌細胞擴散至眼外的風險⁠^{Q366 Q387}。p.354
• 罕見的診斷困境且仍有視力潛能時，專精的 ocular oncologist（眼腫瘤科醫師）可能經 clear cornea（透明角膜）切片、之後做 cryotherapy（冷凍治療）；視力潛能差且鑑別診斷包含 retinoblastoma 時，對兒童最安全的選擇是 enucleation⁠^Q387。p.354

臨床表現（Table 18-1）

• 表現的徵候與症狀對應腫瘤範圍與位置；美國兒童最常見的表現是 leukocoria（白色瞳孔反射）與 strabismus⁠^{Q366 Q387 Q694}。p.354
• Table 18-1：Leukocoria（最常見）、Strabismus（約 20%）、ocular 和／或 orbital inflammation（眼部／眼窩發炎，約 5%）、pseudohypopyon（假性前房積膿）、hyphema（前房出血）、iris heterochromia（虹膜異色）、phthisis bulbi（眼球癆）、proptosis（眼球突出）、cataract、glaucoma、nystagmus（眼球震顫）、tearing（流淚）、anisocoria（瞳孔不等）⁠^{Q366 Q694}。p.355
• BCSC 6：最常見初始徵候是 leukocoria，通常由家人先發現；約 25% 以 strabismus（esotropia 或 exotropia）表現⁠^Q694。BCSC 6 p.364
• Iris heterochromia、spontaneous hyphema（自發性前房出血）、orbital inflammation 等較少見，與較進展的腫瘤相關。p.354–355
• 常規檢查發現小腫瘤罕見，一般限於因家族史接受篩檢的病人；就診時已知視力問題不常見，因多數病人年紀太小、無法表達視力喪失。p.355

Examination under anesthesia（EUA，麻醉下檢查）

• 所有疑似 retinoblastoma 的病人在治療前都應做 EUA，以完整評估眼部疾病範圍。p.355
• EUA 中應測 intraocular pressure（IOP，眼壓）與 corneal diameter（角膜直徑），以 portable slit lamp 仔細評估虹膜 neovascularization（新生血管）；雙眼都要確認並記錄腫瘤位置、subretinal fluid（視網膜下液）或 exudative detachment（滲出性剝離），以及 vitreous（玻璃體）或 subretinal tumor seeds（腫瘤播種）。p.355
• 應做 fundus photography（眼底攝影）與 ultrasonography（超音波）以記錄並供連續比較；EUA 結果用於每眼分組（group），組別有助決定治療選項、視力預後與保眼可能性。p.355

外觀與生長型態

• 起初為視網膜內圓形、半透明、灰到白色的腫瘤；腫瘤變大後出現伴 calcification（鈣化）的壞死灶，呈特徵性 chalky white（白堊色）外觀；較大腫瘤含擴張、迂曲的腫瘤內血管⁠^Q564。p.355
• Exophytic（外生型）：長在視網膜下方，常合併 serous retinal detachment（漿液性視網膜剝離），隨腫瘤長大，剝離可能變得廣泛而遮蔽腫瘤；造成 subretinal seeding（視網膜下播種）。p.355
• Endophytic（內生型）：長在視網膜表面並伸入 vitreous cavity，血管可能較難辨識；較可能產生 vitreous seeds（玻璃體播種）。種子在玻璃體內仍存活，最終可能著床形成新的眼內腫瘤灶⁠^Q579。p.355
• Vitreous seeds 也可進入前房，在虹膜上聚集成結節，或沉積於下方形成由腫瘤細胞（而非發炎細胞）構成的 pseudohypopyon⁠^Q579。p.355
• 約 50% 進展期眼睛會發生 secondary glaucoma（續發性青光眼）與 rubeosis iridis（虹膜紅變）；多數進展期腫瘤為內生、外生混合型。p.357
• Fig 18-5：exophytic retinoblastoma 的全視網膜滲出性剝離中，視網膜血管外觀正常，與 Coats disease 眼睛所見的血管不同。p.356

Diffuse infiltrating retinoblastoma（瀰漫浸潤型）

• 罕見變異型，在兒童較晚期（>5 歲）發現，典型為單側；因濃密玻璃體細胞遮蔽視網膜、且無孤立視網膜腫塊，診斷困難，常被誤認為原因不明的 intermediate 或 posterior uveitis（中間或後葡萄膜炎）⁠^Q579。p.357
• 支持 retinoblastoma 的徵象：種子呈大小不一的團塊，部分種子可能呈球形，這對 vitritis（玻璃體炎）而言不典型。p.357–358

三、輔助影像、分期檢查與轉移途徑

眼部影像

• 首次 EUA 可做 fundus photography、fluorescein angiography（FA，螢光血管攝影）、handheld optical coherence tomography（OCT，光學同調斷層掃描）與 B-scan ultrasonography；彩色眼底照記錄腫瘤與播種位置，連續影像有助判斷療效與復發。p.358
• FA 常見：retinal vascular dilatation（視網膜血管擴張）、capillary telangiectasia（微血管擴張）、intrinsic tumor vessel（腫瘤內血管）形成、retinal venous leakage（靜脈滲漏）；也可能見到亞臨床 iris neovascularization。p.358
• OCT：小腫瘤平滑、圓、均質、isodense；小腫瘤可能侵犯 inner nuclear layer 與 outer nuclear layer，極小腫瘤曾被描述為局限於 outer nuclear layer，其上方內層視網膜（自 outer plexiform layer 起）呈覆蓋狀（draping）；極早期的「invisible tumors」可能在檢眼鏡看到前即由 OCT 偵測；OCT 也可評估 vitreous seeds 的範圍與型態。p.358
• Ultrasonography 對診斷可能很關鍵，尤其檢眼鏡看不清時：所見為 dome-shaped（圓頂狀）視網膜病灶，內有散在的 intratumoral calcifications（腫瘤內鈣化）；Fig 18-10 中鈣化造成後方 shadowing（聲影），A-scan 為高內部回音⁠^Q564。p.358, p.360

視神經、眼窩與腦部影像

• 視神經、眼窩與腦部影像是完整分期所必需；retinoblastoma 可侵犯 optic nerve head（ONH，視神經盤），經 lamina cribrosa（篩板）擴散入 central nervous system（CNS，中樞神經系統）。p.358
• 罕見的 germline 病例可合併另一個 CNS 腫瘤 pinealoblastoma（松果體母細胞瘤），稱 trilateral retinoblastoma（三側性視網膜母細胞瘤）。p.358
• Magnetic resonance imaging（MRI，磁振造影）是評估這些腫瘤的首選：軟組織解析度優於 computed tomography（CT，電腦斷層），且不讓病人暴露於可能有害的輻射，這對有遺傳性癌症症候群的兒童特別重要⁠^{Q564 Q579}。p.358
• BCSC 6：此族群不鼓勵使用 CT，因輻射暴露有續發腫瘤風險⁠^{Q564 Q579}。BCSC 6 p.366
• Bone marrow biopsy（骨髓切片）與 lumbar puncture（腰椎穿刺）的全身轉移評估，兒童除非有神經學異常或眼外延伸證據，否則不需做；懷疑延伸到 retrobulbar optic nerve（球後視神經）時可列入檢查，但不應延誤確定性 enucleation 或 neoadjuvant chemotherapy（前導化療）。p.358

轉移部位與離開眼球的途徑

• 美國病人就診時罕見已有轉移或顱內延伸；資源有限國家則常見進展期表現。p.358
• 最常見的轉移部位：orbit（眼窩）、brain、distal bones（遠端骨骼）、lymph nodes、skull bones（顱骨）、spinal cord、abdominal viscera（腹部臟器）。p.358
• 途徑一：侵犯 optic nerve 並延伸入 cerebrospinal fluid（CSF，腦脊髓液）。BCSC 4 第 10 章：retinoblastoma 延伸出眼球最常見的途徑是經 optic nerve，故 optic nerve 侵犯是不良預後指標⁠^Q300。p.358；BCSC 4 p.206
• 途徑二：腫瘤細胞可能大量侵犯 choroid（脈絡膜），再經 emissary canals（導血管管道）血行散播，或侵蝕穿過 sclera 進入眼窩；眼窩內腫瘤長大可造成 proptosis⁠^Q300。p.358–359
• 途徑三：前房中腫瘤細胞可侵犯 trabecular meshwork（小樑網），進入 conjunctival lymphatics（結膜淋巴管），之後可出現可觸及的 preauricular（耳前）與 cervical（頸部）淋巴結⁠^Q354。p.359

四、鑑別診斷（Table 18-2）

• 兒童 leukocoria 可由許多病灶造成；最常見模仿 retinoblastoma 的疾病：persistent fetal vasculature、Coats disease、ocular toxocariasis；多數可依完整病史、臨床檢查與輔助檢查區分。p.360
• Table 18-2：Persistent fetal vasculature、Coats disease、Toxocariasis（larval granuloma）、Astrocytic hamartoma（retinal astrocytoma）、Organizing vitreous hemorrhage、Medulloepithelioma、Cataract、Retinal dysplasia、Retinopathy of prematurity、Coloboma of choroid or optic nerve head、Macular toxoplasmosis（scar）、Posterior uveitis。p.362

Persistent fetal vasculature（PFV，持續性胎兒血管）

• 舊稱 persistent hyperplastic primary vitreous；最嚴重型通常在出生後數天到數週內被發現；90% 為單側⁠^Q374。p.362
• 相關表現：microphthalmia（小眼球）、淺或扁平前房、虹膜發育不良伴明顯血管、cataract 合併纖維血管物質黏附於 posterior capsule（後囊），以及retrolenticular fibrovascular mass（水晶體後纖維血管團塊）牽引 ciliary body processes（睫狀突）使其向內拉⁠^Q374。p.362
• Indirect ophthalmoscopy 可能看到由 ONH 延伸並附著於後水晶體囊的血管柄（vascular stalk），或在後囊與視神經處見到柄的殘留⁠^Q374。p.362
• 超音波的診斷性所見：microphthalmic 眼（axial length 短）、自 ONH 發出的持續 hyaloid remnants（玻璃體動脈殘留），通常合併 closed-funnel retinal detachment（closed funnel 型視網膜剝離）。p.362
• PFV 與視網膜腫瘤無關，但可能有小鈣化灶；若為雙側，應考慮 Norrie disease。p.362

Coats disease（Coats 病）

• 在生命第一個十年（10 歲以前）臨床顯現，男性較常見；表現為單側 retinal telangiectasia（視網膜微血管擴張）伴特徵性 lightbulb aneurysms（燈泡狀血管瘤）與視網膜內黃色滲出，無明確腫塊⁠^{Q347 Q374}。p.362
• 漸進性液體滲漏可造成廣泛 retinal detachment 與 neovascular glaucoma（新生血管性青光眼）⁠^Q347。p.362
• 超音波：無視網膜腫瘤，視網膜下液中可見 cholesterol（膽固醇）堆積；FA 顯示 telangiectatic vessels 與視網膜缺血區⁠^Q564。p.362
• BCSC 6：Coats disease 通常單側、主要侵犯男性、6–8 歲發病；典型表現為沒有鈣化，以及 xanthocoria（黃瞳）⁠^{Q347 Q564}。BCSC 6 p.365

Ocular toxocariasis（眼弓蛔蟲症）

• 由 Toxocara canis 或 Toxocara cati 引起的寄生蟲感染，典型見於有食土史或接觸幼犬、幼貓的較大兒童。p.362
• 表現為後極與周邊 granulomas（肉芽腫）合併 uveitis；肉芽腫常呈輕微隆起、界線清楚；可有 exudative RD、organized vitreoretinal traction（玻璃體視網膜牽引）與 cataract。p.362–363
• 超音波：vitritis、RD、肉芽腫、視網膜牽引，且沒有鈣（absence of calcium）⁠^Q564。p.363

Astrocytoma（Retinal astrocytoma／astrocytic hamartoma，視網膜星狀細胞瘤／星狀細胞錯構瘤）

• 一般為位於 nerve fiber layer（神經纖維層）的小、平滑、白色、有光澤腫瘤；可單一或多發、單側或雙側；部分病例會長大並鈣化，呈「mulberry（桑椹）」外觀；偶起源於 ONH，常稱 giant drusen。p.363
• 常見於 tuberous sclerosis（結節性硬化症）病人，也可能見於 neurofibromatosis（神經纖維瘤症）；但多數病例與 phakomatoses（斑痣性錯構瘤病）無關⁠^Q664。p.363–364
• 臨床上可偽裝成小 retinoblastoma；handheld OCT 可顯示腫瘤是否局限於 nerve fiber layer。p.364

Medulloepithelioma（髓上皮瘤）

• 典型為起源於 ciliary body（睫狀體）的灰白色（off-white）腫塊；罕見情況下也見於 retina 與 optic nerve。多數腫瘤為 off-white 到 cream 色，含 melanin 罕見⁠^Q373。p.364
• 可為良性或惡性，良性遠較常見；多數在 4–12 歲兒童臨床顯現，但也可發生於成人。p.364
• 5% 病人的 ciliary body medulloepithelioma 可能與 pleuropulmonary blastoma（胸膜肺母細胞瘤）相關（DICER1 syndrome）。p.364
• 較小病灶可能以不明原因的 neovascular glaucoma 合併 iris heterochromia 表現；腫瘤可侵蝕穿過虹膜根部或沿 lens zonular fibers（懸韌帶）生長而進入前房；影像可能見到腫瘤表面或內部大型囊腫。p.364
• 處置：小腫瘤 cryotherapy；腫瘤 <4 clock-hours（鐘點）且 IOP 正常 → plaque radiotherapy；較大腫瘤合併續發性青光眼 → enucleation；組織病理有惡性特徵可考慮全身化療。多數避免局部手術切除（與晚期併發症及轉移相關）；適當處置下轉移罕見，即使組織學上明顯惡性。p.364

出處 p.353, p.355, p.358, p.362–364；BCSC 6 p.365

五、分類與分期系統

International Intraocular Retinoblastoma Classification（IIRC，國際眼內視網膜母細胞瘤分類）

• 2005 年提出，是第一個眼內 retinoblastoma 國際分類，目前全球最常用；設計目的是預測合適病例以全身化療合併局部鞏固治療的保眼率，並提供跨中心一致的分類。p.365
• 依腫瘤大小、與關鍵構造的距離、視網膜下液、玻璃體與視網膜下播種範圍分組，A 到 E 代表以化療最可保留到最不可保留。p.365
• 有前房侵犯、neovascular glaucoma、vitreous hemorrhage 或 necrosis 的眼睛歸為 group E，一般視為無法保留。p.365

出處（Table 18-3，依原頁圖片核對）p.366–367

其他分類系統

• 各版本分組系統的小差異削弱了 IIRC 的一致性：Children's Oncology Group（COG）臨床試驗的分類在 group B 允許的 fluid cuff（液體圈）大小上與 IIRC 略有不同。p.365
• International Classification of Retinoblastoma（ICRB）（2006 年提出）：腫瘤占眼球 >50% 為 group E 的條件 → 部分 IIRC group D 眼在 ICRB 會被分為 group E，造成進展期眼睛結果報告混淆。p.365
• AJCC TNM 第 8 版（2017）：對眼內疾病提出全面重新分類；此臨床分類根據 2001–2011 年診斷的 1728 眼回溯性多中心研究，探討未用 external beam radiotherapy（EBRT，外照射放療）而保住眼球的比例。p.365

International Retinoblastoma Staging System（Table 18-4；可用於眼內與眼外疾病）

出處（依原頁圖片核對）p.365, p.368

六、治療原則、眼球摘除與化學治療

演進與原則

• 演進：從僅能 enucleation → 1940 年代 primary radiotherapy 嘗試保眼 → 化療時代：IV 化療 1990 年代、intra-arterial 化療 2000 年代、intravitreal 化療 2010 年代。p.368
• 腫瘤局限於眼內時存活率 >95%；有眼外擴散時存活率明顯較低。p.368
• 常需多專科團隊（ocular oncologist、pediatric ophthalmologist、pediatric oncologist、interventional radiologist、radiation oncologist）；治療目標順序：先保命，再保眼，最後保視力。p.368
• 現代眼內 retinoblastoma 處置合併 enucleation、全身與局部化療、局部鞏固治療（laser、cryotherapy、plaque brachytherapy）；EBRT 現在只在罕見病例使用。轉移性疾病以強化合併化療、放療與 bone marrow transplantation（骨髓移植）處理⁠^Q564。p.368
• 新腫瘤與復發腫瘤可能在眼內發生（特別是有 germline 致病變異者），因此需要連續 EUA 監測；保眼治療只應由熟悉此病的眼科醫師與兒童腫瘤科醫師合作進行，保眼失敗可能使兒童面臨轉移風險。p.368

Enucleation（眼球摘除）

• 仍是確定性治療，多數病例可完整切除；單側病人常可治癒，是單側 IIRC group E 眼的典型治療。p.369
• 其他適當情況：懷疑視神經侵犯且可取得乾淨視神經切緣；前段侵犯；neovascular glaucoma；眼睛已被腫瘤破壞；患眼視力潛能有限；保眼後腫瘤持續或復發。p.369
• 手術設計：減少意外穿破眼球，並取得最長的視神經切除長度，通常至少 10 mm；多數術者放 implant（植入物），材質可為非多孔性 silicone/acrylic，或整合性多孔材質（hydroxyapatite、porous polyethylene）。p.369

Chemotherapy（化學治療）

• IIRC group B、C、D 眼的保眼療法基礎目前是化療：全身 IV 或 selective intra-arterial；兩者無直接比較試驗，但回溯研究都顯示有效。p.369
• Systemic IV chemotherapy：通常 3–6 個療程的 carboplatin、vincristine、etoposide；初期腫瘤縮小（chemoreduction），但需輔以 laser、cryotherapy 和／或 brachytherapy 才能完全治療。p.369–370
• 合併局部治療時，IV 化療對 group B、C 眼治癒率高，但對 group D 只有 50% 成功率；處理玻璃體播種可能還需 intravitreal 化療。p.370
• 雙側疾病、且較輕眼至少為 IIRC group B 或 AJCC cT1b 者，也常給全身化療；併發症：pancytopenia（全血球減少）、ototoxicity（耳毒性）、可能的續發 acute myelogenous leukemia（急性骨髓性白血病）。未配合連續眼底檢查與局部輔助治療時，全身化療不足以治療眼內腫瘤，可能導致眼外擴散與轉移。p.370
• Selective intra-arterial chemotherapy（動脈內化療）：近 2 個十年因 group B、C、D 保眼成功與全身毒性低而盛行；經 femoral artery（股動脈）插管選擇性灌注入 ophthalmic artery（眼動脈），通常為 3 個療程的 melphalan、topotecan 和／或 carboplatin；效果依技術而定，需有經驗的 interventional neuroradiologist。p.370
• IA 化療作為 primary therapy 時，進展期 group D 眼治癒率據報 >90%；用於先前治療失敗或復發後約 50%；通常保留給 >3 個月（許多中心 >6 個月）和／或體重至少 6 kg 的病人；部分中心只用於單側病人，其他中心對雙側病人做 tandem therapy。p.370
• IA 併發症：眶周水腫與紅斑、鼻側睫毛脫落、每次灌注 3% 的眼部血管事件風險（如視網膜無灌流、玻璃體出血、視網膜下出血、branch retinal vein occlusion、choroidal ischemia），以及 stroke（中風）；因缺乏全身化療，IA 治療的進展期病童轉移風險是否增加仍有廣泛爭議。p.370
• 摘除眼球病理有轉移高風險特徵（如 massive choroidal invasion 或腫瘤浸潤 retrolaminar optic nerve（篩板後視神經））時，多數中心建議術後 adjuvant systemic chemotherapy⁠^Q354。p.370–371
• COG 研究：轉移性疾病的最高風險因子是同時有 peripapillary choroidal invasion（視盤周圍脈絡膜侵犯）>3 mm 與 postlaminar optic nerve invasion ≥1.5 mm，支持對此族群給予輔助化療。保住的進展期眼無組織學資訊可預測全身風險⁠^Q354。p.371

七、局部鞏固治療、眼內注射化療與外照射

Laser photocoagulation（雷射光凝固）

• 可作為 group A／AJCC cT1a 小腫瘤的主要治療，或全身／動脈內化療後的輔助治療；多數用 810-nm 紅外光或 532-nm 綠光雷射，打在腫瘤表面，以光凝固或熱傷害殺死腫瘤細胞；需多次治療⁠^Q694。p.371
• 併發症：iris atrophy（虹膜萎縮）、cataract、腫瘤播種入玻璃體、retinal traction、fibrosis。p.371

Cryotherapy（冷凍治療）

• 對 apical thickness（頂部厚度）最多 3 mm 的周邊腫瘤是有效的主要或輔助治療；以間接檢眼鏡觀察，經鞏膜施以 triple freeze–thaw（三次凍融）。p.371
• 一般而言：較小、偏後方腫瘤選 laser；較大、偏前方腫瘤選 cryoablation。Retinal tear 與 RD 等併發症在大、鈣化的腫瘤較可能發生。p.371

Plaque radiotherapy（brachytherapy，近接放療）

• 保眼治療未能消滅所有存活腫瘤時可作為 salvage（救援）治療；也可作為中小型腫瘤的主要治療（基底直徑 <16 mm 且頂部厚度 <8 mm）。p.371–372
• 最常用同位素：iodine 125 與 ruthenium 106；術中超音波輔助定位可增進局部控制。與 EBRT 相比，radiation optic neuropathy／retinopathy 較可能，但放射誘發癌症風險明顯較低。p.372

Intravitreal chemotherapy（玻璃體內化療）

• 現為 vitreous seeds 的公認治療；玻璃體播種過去是治療失敗最常見原因之一。早期因擔心癌細胞擴散而有爭議，後經安全措施改善。p.372
• 安全措施：前段超音波確認注射處不在有活腫瘤的象限；注射前以 anterior chamber paracentesis（前房穿刺）或眼球按摩降 IOP，防止玻璃體逆流；拔針時做 cryotherapy 殺死腫瘤細胞。此安全強化技術預防玻璃體播種近乎 100% 有效，且無眼外擴散報告。p.372
• 注射次數依種子型態分類（dust、spheres、clouds）而定；melphalan 最常用，會造成 chorioretinal toxicity（脈絡膜視網膜毒性），通常不影響視力但可能嚴重；也使用 topotecan。p.372
• 其他不良事件：cataract、RD、endophthalmitis；因有眼窩播種風險，這些病人很少做眼內手術，發生上述併發症時可能需要 enucleation。p.372

Intracameral chemotherapy（前房內化療）

• 治療 aqueous seeding（房水播種）的新方法，尤其是續發性播種；房水播種可來自 anterior hyaloid membrane 破壞後內生型腫瘤細胞溢入、玻璃體基底部／睫狀體的種子，或睫狀體產生受汙染的房水。p.372–373
• 種子可見於角膜內皮、虹膜表面與隅角，也可能藏在 Petit 與 Hannover canals 及睫狀突之間，只有 ultrasound biomicroscopy（超音波生物顯微鏡）能偵測。p.373
• 經透明角膜或角膜緣注射 melphalan 與 topotecan，可在 55%–85% 眼達到腫瘤控制與保眼；建議 bicameral technique（雙房技術），合併玻璃體種子時應合併 intravitreal 化療；可能有暫時性 glaucoma 與 hyphema。p.373

External beam radiotherapy（EBRT，外照射放療）

• 多數中心已大致放棄以 EBRT 治療眼內 retinoblastoma，僅限於有眼外延伸的病例；腫瘤對放射敏感，可作為 salvage，但目前只在剩下那一眼化療失敗時使用⁠^{Q564 Q709}。p.373
• 限制 EBRT 的兩大顧慮：(1) RB1 germline 致病變異與終生續發獨立原發惡性腫瘤（如 osteosarcoma（骨肉瘤））風險增加相關，EBRT 會加重此風險，尤其 <12 個月兒童；（2）放射後遺症：orbital hypoplasia、midface hypoplasia（中臉發育不全）、radiation-induced cataract、radiation optic neuropathy 與 retinopathy⁠^Q564。p.373
• BCSC 7：眼內 melanoma 或 retinoblastoma 已延伸到眼球外（且已排除遠處轉移）時，應考慮 exenteration（眼窩內容物摘除）⁠^Q709。BCSC 7 p.159

八、自發退化與遺傳諮詢

Spontaneous regression（自發退化）

• 發生率不明；罕見情況下極大的腫瘤會完全自發壞死，機轉也尚未完全了解，但腫瘤生長超過血液供應很可能扮演一定角色。p.374
• 可表現為 vitreous hemorrhage、水晶體脫位或 phthisis；因此無外傷史的幼兒單側 phthisis 應把 retinoblastoma 列入鑑別；影像上有鈣化高度提示 retinoblastoma，應考慮盡快 enucleation。p.374
• 摘除眼球的組織特徵：玻璃體腔充滿嵌在纖維結締組織中的鈣化細胞島；鈣化島周邊可見「化石化」腫瘤細胞的 ghost 輪廓；RPE 與 ciliary epithelia 旺盛增生。p.374

分子遺傳學

• Retinoblastoma 幾乎總是由 tumor suppressor gene RB1 兩個拷貝皆有致病變異（「2 hits」）造成；RB1 位於第 13 號染色體長臂 locus 14（13q14）；少見得多的是此染色體臂部分缺失⁠^{Q124 Q142 Q387 Q579}。p.374
• BCSC 2：RB1 屬 recessive tumor suppressor genes，其產物在 G1 checkpoint 調控細胞週期；至少需一個正常 allele 才能控制增生，腫瘤形成是兩個正常 allele 都失去功能。Retinoblastoma 似乎是基因調控缺陷造成的惡性腫瘤，而非顯性 oncogene（致癌基因）變異⁠^{Q191 Q579}。BCSC 2 p.232
• BCSC 2：在 G1 checkpoint，CDK 磷酸化 retinoblastoma（Rb）家族蛋白，促進下游轉錄以準備進入 S phase；像 Rb 家族這類 tumor suppressor genes 常參與細胞週期調控，其失調可導致癌症⁠^Q191。BCSC 2 p.181
• BCSC 2：遺傳型 retinoblastoma 只需在帶有遺傳變異的細胞再發生一次 somatic event，散發病例則需 2 次 somatic events⁠^Q579。BCSC 2 p.232
• BCSC 2：karyotype 可見的 13 號染色體長臂部分缺失占所有 retinoblastoma 的 3%–7%⁠^Q142。BCSC 2 p.232
• 視網膜細胞出生時尚未終末分化，故在出生後頭幾年視網膜成熟過程中仍可能發生 RB1 致病變異而形成腫瘤。p.374
• 分析腫瘤 DNA 可找到 1 或 2 個使 retinoblastoma protein 失去功能的致病變異；過去用摘除眼球的腫瘤檢體，現因保眼率上升，改做 aqueous humor（房水）或 blood liquid biopsy（液態切片）⁠^Q1673。p.374
• BCSC 4 第 2 章：comparative genomic hybridization（CGH，比較基因組雜交）、polymerase chain reaction（PCR，聚合酶連鎖反應）或 array CGH 等分子病理檢查已用於找出 tumor-promoting 或 tumor-inhibiting genes（如 retinoblastoma gene）⁠^Q1673。BCSC 4 p.39

遺傳型 vs 散發型

• Retinoblastoma 可為遺傳（10% 病例）或散發、由新的致病變異造成（90% 病例）⁠^{Q124 Q142 Q564}。p.374
• BCSC 2：就診時約 10% 病人有家族史、90% 無家族史；同頁寫遺傳型約 30%–40%；約 10% 的 obligate carriers（必然帶原者）不發病（incomplete penetrance）⁠^{Q124 Q142}。BCSC 2 p.232
• 課本前後說法不一致：BCSC 2 p.232 接著寫無家族史的 90%「因此」帶有生殖細胞的新致病變異；但 BCSC 4 p.374 寫散發病例中 2/3 為非遺傳性（兩個 RB1 變異都是 somatic event），只有 1/3 帶新的 germline 變異或嵌合。無家族史不等於帶 germline 變異。BCSC 2 p.232p.374
• 散發病例中，2/3 為非遺傳性（兩個 RB1 變異都是單一視網膜細胞的 somatic event）；其餘 1/3 帶新的 germline 變異（存在所有視網膜細胞），或胚胎發生時出現第一個變異而只存在多數但非全部視網膜細胞（mosaicism，嵌合）；這些病人有將 RB1 變異傳給子代的風險。p.374
• RB1 致病變異牽涉身體許多腫瘤，因此 germline RB1 變異者易罹患多種癌症。p.374–375
• Germline RB1 變異者常為雙側或多灶性，且比非 germline 者較早發病；但約 15% 單側病人也帶 germline 變異。除非患眼有多個腫瘤，臨床檢查無法區分單側 germline 與非 germline 病例 → retinoblastoma 兒童應做 germline RB1 分子檢測⁠^{Q124 Q579}。p.375
• BCSC 6：retinoblastoma 在細胞層次為隱性（兩個 allele 都受影響才形成腫瘤），但因發育中視網膜再出現自發變異的機會高，在個體層次表現為顯性；penetrance（外顯率）高（80%–90%）⁠^{Q579 Q666}。BCSC 6 p.366

MYCN 擴增型

• 約 2% 單側 retinoblastoma 由 N-myc proto-oncogene（MYCN）擴增造成，而非 RB1 致病變異；最常見於 <6 個月兒童⁠^Q366。p.375
• 僅靠臨床檢查難以與 RB1 造成的進展期單側疾病區分；懷疑 MYCN 時建議 enucleation。組織特徵：未分化細胞、明顯 nucleoli（核仁）、鈣化少，類似 neuroblastoma 等其他 MYCN 擴增腫瘤；MYCN 擴增腫瘤似乎不具遺傳性，擴增機轉仍在研究中⁠^Q366。p.375

遺傳與家族諮詢指引

• 病人的父母與手足應檢查有無未治療的 retinoblastoma 或 retinocytoma，這代表可能有遺傳傾向；所有受影響家庭建議接受遺傳專家諮詢；建議對病童做基因檢測，確定有無 germline 致病變異。p.375
• BCSC 6：約 1% 病例的父母之一有未被懷疑的眼底病灶，代表自發退化的 retinoblastoma（即 retinocytoma）。BCSC 6 p.366
• 系統性由眼科醫師篩檢建議用於有此病家族的所有兒童；2018 年美國首份 retinoblastoma 篩檢國家指引發表，涵蓋不同風險兒童的篩檢方式與頻率。p.376

出處 p.375

• BCSC 6 Table 24-8：父母本身未患病（unaffected）時，子女患 retinoblastoma 機率 <1%（99% 未患病）；父母單側患病 7%–15%；父母雙側患病 45%⁠^Q666。BCSC 6 p.367

九、相關疾病：Retinocytoma 與 Primitive Neuroectodermal Tumor

Retinocytoma（視網膜細胞瘤）

• 臨床上常與 retinoblastoma 無法區分（組織學區別見第 10 章）。p.376
• 發育生物學有爭議：一說為完全分化型 retinoblastoma（類比 ganglioneuroma 是 neuroblastoma 的分化型）；另一說為 retinoblastoma 的良性對應物，有雙 allele RB1 變異但缺乏促成腫瘤的其他遺傳／基因體變化。p.376
• 雖組織學良性，但與 retinoblastoma 有相同遺傳意涵：一眼 retinoblastoma、另一眼 retinocytoma 的兒童，傳給子代 RB1 變異的風險應視同雙側 retinoblastoma。p.376

Primitive neuroectodermal tumor（PNET，原始神經外胚層腫瘤）

• 部分 germline retinoblastoma 病人會發生顱內 PNET，即 trilateral retinoblastoma 的顱內成分；異位病灶通常位於 pineal gland（松果體）或 parasellar region（鞍旁），傳統稱 pinealoblastoma。p.376
• 最多影響 5% 的 germline RB1 變異兒童；罕見情況下 PNET 先於眼部病灶出現，較常見的是在眼內腫瘤治療後數月至數年出現⁠^Q366。p.376
• 支持 PNET 為原發腫瘤（而非 retinoblastoma 顱內擴散）的觀察：部分末期 retinoblastoma 病人的 CT 顯示顱內腫瘤與眼內腫瘤解剖上分開；不伴身體他處轉移；與轉移性 retinoblastoma 不同，常有分化特徵，如 Flexner-Wintersteiner rosettes；松果體有感光細胞分化的胚胎學、免疫學與親緣學證據⁠^Q334。p.377
• BCSC 4 第 10 章的分化型態：Homer Wright rosettes代表 neuronal differentiation（神經元分化），中央為 neurofibrillary tangle；Flexner-Wintersteiner rosettes代表朝視網膜分化，腫瘤細胞核以 external limiting membrane（外界膜）型 junctions 相連並圍出中央 lumen；Fleurettes代表朝視網膜的最高程度分化，為腫瘤細胞核與感光細胞內節以 external limiting membrane 相連的花束狀排列⁠^Q334。BCSC 4 p.205
• 建議所有 retinoblastoma 病人做 baseline neuroimaging（基線神經影像）以排除顱內侵犯；連續影像篩檢 PNET 的角色專家意見不一。PNET 發生率隨時間下降，原因不明：可能是全身化療的預防效果，或放射治療使用減少。p.377

十、預後與第二原發非眼部腫瘤

Ocular prognosis（眼球預後）

• 眼球預後取決於臨床分期與治療方式：IIRC group A、B、C 眼幾乎 100% 保眼，group D 眼 30%–100%。p.377
• 房水 cell-free DNA 中偵測到 chromosome 6p gain 與治療失敗風險增加相關，可能作為預後 biomarker；疾病侵襲性由 RB1 變異型、methylation（甲基化）狀態與伴隨的體細胞染色體變化決定。p.377
• 2010–2020 統合分析整體保眼率：高所得國家 70%、中高所得 47%、中低所得 34%、低所得僅 6%；差距主要歸因於社經地位低、教育程度低及醫療可近性不足。p.377

Life prognosis（生命預後）

• 2010–2020 存活率：高所得國家 98%、中高所得 92%、中低所得 83%、低所得 57%；早期診斷可能改善低所得國家結果。p.378
• 可獲現代醫療的眼內 retinoblastoma 兒童預後很好（高所得國家存活率 >95%）。p.378
• 與死亡相關的主要危險因子是腫瘤的 extraocular extension（眼外延伸），可直接穿過 sclera，或更常經由侵犯 optic nerve，尤其侵犯到手術切緣⁠^Q354。p.378
• Massive choroidal invasion（≥3 mm 侵犯）、extrascleral extension（鞏膜外延伸）或 postlaminar optic nerve disease 增加轉移風險；視神經切斷端有活腫瘤者風險最高，需輔助化療與放射治療⁠^{Q300 Q354}。p.378
• BCSC 4 第 10 章：與轉移風險較高、存活較差相關的組織特徵為 optic nerve invasion（laminar、retrolaminar 或手術切斷端）、anterior chamber involvement、direct extraocular extension、massive choroidal invasion。Massive choroidal invasion 定義為任一維度至少 3 mm 且至少到達鞏膜內層纖維的侵犯灶，被認為與經脈絡膜血行散播有關；<3 mm 且未達鞏膜者為 focal choroidal invasion，與較差預後無關⁠^{Q300 Q354}。BCSC 4 p.206
• 有證據顯示雙側腫瘤可能增加死亡風險，因與 germline 疾病所致的原發性顱內 PNET 相關。p.378
• 眼外 retinoblastoma 過去存活預後很差；COG 報告：強化多模式治療（高劑量化療、放療、骨髓移植）下，區域性眼外疾病 36 個月 event-free survival（EFS，無事件存活）87%、無 CNS 侵犯的轉移性疾病 79%，有 CNS 疾病者仍很差（8%）。p.378
• 血中 cell-free DNA 的 RB1 致病變異 allele 頻率較高可能與轉移風險較高相關，但需較大世代研究驗證。p.378

Second nonocular tumors（第二原發非眼部腫瘤）

• 接受化療的雙側 retinoblastoma 病人，最多 20% 在 20 年內出現第二個非眼部腫瘤；接受放射治療的雙側病人則最多 40% 會發生第二或第三個非眼部腫瘤；retinoblastoma 治療後發生 sarcoma（肉瘤）者 5 年存活率 <50%。p.379
• Germline 病人應終生遵守風險調整措施：不吸菸、避免不必要的放射暴露（如篩檢用牙科 X 光）、擦防曬；AACR 國際共識建議每年身體檢查（含皮膚評估以發現第二原發皮膚癌），並衛教骨與軟組織 sarcoma 的徵候；自 8–10 歲（不再需全身麻醉時）起每年全身 MRI 可能可行，但對全身影像作為監測工具並無共識。p.379
• Germline retinoblastoma 存活者日後第二原發非眼部惡性腫瘤的發生率增加；germline RB1 致病變異者每年約 0.5%–1% 風險，50 歲時超過 25%，接受 EBRT 者更高。p.379
• 第二腫瘤平均潛伏期：自原發 retinoblastoma 處置起約 9 年。p.379
• 這些 germline 存活者最常見的第二原發癌是 osteosarcoma（骨肉瘤）；其他相對常見的有 soft-tissue sarcomas（軟組織肉瘤）、cutaneous melanoma（皮膚黑色素瘤）、PNETs、其他腦瘤與無法分類的原始腫瘤⁠^{Q124 Q366}。p.379