Ch.17 Vascular Tumors 血管腫瘤

一、概論（Highlights 與 Introduction）

• Vascular tumors（血管性腫瘤，又稱 angiomatous tumors）是可發生於視網膜和／或脈絡膜的良性病灶；部分並非真正的腫瘤，而是 hamartomatous lesion（錯構瘤性病灶）或 vascular malformation（血管畸形）。p.341
• 這類病灶沒有惡性潛能，但仍可造成嚴重眼部併發症，導致永久性視力喪失。p.341
• 依主要位置可分為 choroid（脈絡膜）與 retina（視網膜）兩群：脈絡膜為 choroidal hemangioma（脈絡膜血管瘤）；視網膜包括 retinal cavernous hemangioma（視網膜海綿狀血管瘤）、retinal arteriovenous malformation（視網膜動靜脈畸形）、retinal (capillary) hemangioblastoma（視網膜（微血管）血管母細胞瘤）與 retinal vasoproliferative tumor（視網膜血管增生性腫瘤）。p.341
• Prenatal（產前，例如先天性）視網膜血管腫瘤具 tight junction（緊密連接），不伴隨滲漏或滲出。p.341
• 血管性腫瘤可能與全身性疾病相關，例如 Sturge-Weber syndrome（斯特奇-韋伯症候群）、Wyburn-Mason syndrome（懷本-梅森症候群）與 von Hippel–Lindau syndrome（VHL，馮希伯-林道症候群）⁠^Q445。p.341
• BCSC 6：Neuro-oculocutaneous syndromes（phakomatoses，神經眼皮膚症候群／斑痣性錯構瘤病）是一群異質性先天症候群，特徵為眼、CNS（中樞神經系統）與皮膚的全身性 hamartoma（錯構瘤）；其總表（Table 27-3）列有 retinocerebral angiomatosis（VHL disease）與 encephalofacial angiomatosis（Sturge-Weber syndrome）⁠^Q445。BCSC 6 p.412, p.415

二、脈絡膜血管瘤：Circumscribed 與 Diffuse 型

• Choroidal hemangioma（脈絡膜血管瘤）分 circumscribed（局限性）與 diffuse（瀰漫性）兩型。p.341

Circumscribed choroidal hemangioma（局限性脈絡膜血管瘤）

• 典型為 sporadic（散發，即無全身性關聯）。p.341
• 圓頂狀（dome-shaped）、常不顯眼的血管性 hamartoma（錯構瘤）；一般位於 equator（赤道）後方，常在黃斑區。p.341
• 因與鄰近正常脈絡膜顏色相融，初期可能難與周圍眼底區分；最終表面 retinal pigment epithelium（RPE，視網膜色素上皮）出現退化性變化，使腫瘤在臨床檢查與眼底攝影上較明顯⁠^Q317。p.341–342
• Fig 17-1：病灶顏色與周圍眼底相似，廣角眼底攝影較能凸顯其偏紅的顏色。p.342
• 也會造成表面外層視網膜的 cystoid degeneration（囊樣退化）；部分病例造成續發性 exudative retinal detachment（滲出性視網膜剝離），常延伸至中心小凹區，導致視力模糊與 metamorphopsia（視物變形）。p.342
• 可能難以診斷，因可類似其他脈絡膜病灶：amelanotic choroidal melanoma（無色素性脈絡膜黑色素瘤）、choroidal osteoma（脈絡膜骨瘤）、carcinoma metastatic to the choroid（脈絡膜轉移癌）、granuloma of the choroid（脈絡膜肉芽腫）⁠^Q317。p.342

Diffuse choroidal hemangioma（瀰漫性脈絡膜血管瘤）

• 一般發生於 encephalofacial angiomatosis（腦顏面血管瘤病，即 Sturge-Weber syndrome）患者。p.343
• 罕見情況下可發生於 congenital ocular melanocytosis（先天性眼部黑色素細胞增生症；phakomatosis pigmentovascularis，色素血管性斑痣性錯構瘤病）患者⁠^Q317。p.343
• 造成眼底瀰漫、均勻的紅橙色，眼底鏡下稱為 「tomato ketchup」fundus（番茄醬眼底）；Fig 17-2 中患側眼底飽和的紅橙色與同一病人健側眼底明顯不同。p.343
• 此類眼睛常發生 secondary glaucoma（續發性青光眼）與 exudative retinal detachment。p.343

出處 p.341–343

三、脈絡膜血管瘤的輔助檢查

• 輔助檢查對評估兩型脈絡膜血管瘤都有幫助。p.343
• A-scan ultrasonography（A 掃描超音波）：高振幅起始回音（high-amplitude initial echo）與高振幅寬廣內部回音，即 high internal reflectivity（高內反射）⁠^{Q317 Q386}。p.343
• B-scan ultrasonography（B 掃描超音波）：局部或瀰漫的脈絡膜增厚，內部反射明顯，但沒有 choroidal excavation（脈絡膜凹陷）或 acoustic shadowing（聲影）。p.343
• Optical coherence tomography（OCT，光學同調斷層掃描）：circumscribed 病灶典型呈極少的內部訊號（minimal internal signal）、表面平滑、邊緣漸薄（tapered borders）；Fig 17-1D 為訊號強度極低的圓頂狀病灶⁠^Q386。p.342–343
• Fluorescein angiography（FA，螢光眼底血管攝影）：脈絡膜早期充盈期大型脈絡膜血管即呈 hyperfluorescence（高螢光），螢光在整個攝影過程中逐漸增強，晚期腫瘤染色，並在表面視網膜的囊樣空間晚期滲漏或積聚（pooling）⁠^Q386。p.343
• Indocyanine green（ICG）angiography（循血綠血管攝影）是影像檢查脈絡膜血管性病灶的首選方式；因病灶內在的血管性而呈 early hypercyanescence（早期高螢光），約 3–4 分鐘達高峰，後期影像出現典型的染劑 「washout」，留下持續高螢光的邊緣（rim）⁠^Q386。p.343
• 若沒有看到上述 ICG 型態，鑑別診斷應考慮 infiltrative lesion（浸潤性病灶）。p.343
• Fig 17-1 圖說：ICGA 早期 hypercyanescence 歸因於脈絡膜位置；攝影過程中螢光強度增加，伴「delayed washout phenomenon（延遲洗出現象）」。p.342
• 對照：脈絡膜黑色素瘤的 standardized A-scan 通常為實質腫瘤型態，內部反射為 low to medium internal reflectivity（低至中內反射），並有 angle kappa（內反射由頂端向基底遞減）；B-scan 典型呈 acoustic hollowness（聲學空洞）與 choroidal excavation⁠^Q317。BCSC 4 p.323

四、脈絡膜血管瘤的治療

• 無症狀的脈絡膜血管瘤不需治療。p.343
• 最常見的治療適應症：exudative retinal detachment，視網膜下液往中心小凹延伸，並續發 cystoid macular edema（CME，囊樣黃斑水腫）。p.343
• 有症狀的 circumscribed choroidal hemangioma，目前首選治療為 photodynamic therapy（PDT，光動力療法）⁠^Q317。p.343
• 多數脈絡膜血管瘤對 PDT 有反應：視網膜下液消退、病灶部分退化，常伴隨視力改善；但 CME 可能持續（尤其慢性者），表面 RPE 的退化性變化可能限制視力恢復；PDT 可能需重複。p.343–344
• Transpupillary thermotherapy（TTT，經瞳孔溫熱療法）也曾有效治療 circumscribed 型，在無法取得 PDT 的國家為主要治療方式。p.344

PDT 治療要點（Therapeutic considerations 側欄）

• 靜脈輸注光敏染劑 verteporfin，以經瞳孔、聚焦於眼底的 689-nm infrared diode laser（紅外線二極體雷射）活化；活化後釋出 free radicals（自由基）→ 血管收縮與血栓形成 → 異常血管退化。p.344
• PDT 最初用於治療 age-related macular degeneration（AMD，老年性黃斑部病變）：1999 年 TAP trial 與 2001 年 VIP trial。p.344
• Standard-fluence（full-fluence）PDT：能量 50 J/cm²、光強度 600 mW/cm²、照射 83 秒。p.344
• 治療 circumscribed choroidal hemangioma 時，可用與 neovascular（exudative）AMD 相同的標準參數，或將時間加倍（166 秒）；verteporfin 緩慢靜脈輸注後，直接以雷射照射腫瘤。p.344
• 與使用 diode laser 的處置不同，PDT 不會疼痛。p.344
• 術後因 verteporfin 造成皮膚與眼睛暫時性光敏感，病人應戴深色眼鏡、穿防護衣物並避免直接日照。p.344

放射治療與其他藥物

• Low-dose radiation（低劑量放射治療）：brachytherapy（近接治療）或 external radiotherapy（charged-particle、stereotactic、external beam）也已成功用於治療脈絡膜血管瘤，包括對 PDT 無反應者。p.344
• 上述放射方法都可用於 circumscribed 型；diffuse 型因脈絡膜受侵範圍廣，常用 external beam radiotherapy，部分病例可用 plaque brachytherapy（敷貼近接治療）。p.344
• 放射併發症：dry eye（乾眼）、cataract（白內障）、radiation retinopathy（放射性視網膜病變）；這些併發症加上血管瘤造成的滲出性視網膜剝離，可能限制視力恢復；病灶上方也可能出現纖維化而影響視力。p.344
• 至今少有已發表證據支持以 vascular endothelial growth factor（VEGF，血管內皮生長因子）inhibitor 治療脈絡膜血管瘤；oral β-blocker（口服乙型阻斷劑）也曾嘗試，療效不一。p.344

五、視網膜血管腫瘤分類（Table 17-1）

• 視網膜血管腫瘤包括 4 種臨床實體，分 2 個次類別。p.345
• Prenatal origin（產前起源）：腫瘤保有緊密血管連接（不滲漏），不以視網膜下液或滲出表現——retinal cavernous hemangioma、retinal arteriovenous malformation。p.345
• Postnatal origin（產後起源）：伴隨滲出性視網膜剝離與視力障礙——retinal (capillary) hemangioblastoma（RH）、retinal vasoproliferative tumor（又稱 nodular retinal gliosis，結節性視網膜神經膠質增生）。p.345

出處 p.346

六、產前起源（不滲漏）：Cavernous Hemangioma 與 AVM

Retinal cavernous hemangioma（視網膜海綿狀血管瘤）

• 少見病灶，外觀像一串葡萄（cluster of grapes）；也可能發生於 optic nerve head（ONH，視神經盤）⁠^Q1527。p.345
• 罕見情況下可合併皮膚與 CNS 的類似海綿狀血管瘤性病灶，由 KRIT1（又稱 CCM1）基因致病變異造成；有顱內病灶的病人可能伴隨 seizure（癲癇發作）⁠^Q1527。p.345
• BCSC 12：多數 cavernous hemangioma 為散發，局限於視網膜或視神經盤；也可能呈 familial（autosomal dominant，體染色體顯性）型態，並可能合併顱內與皮膚血管瘤，因此可被視為 phakomatoses 之一⁠^Q1527。BCSC 12 p.186
• BCSC 12：特徵為 inner retina（內層視網膜）或視神經盤上成串葡萄狀的薄壁囊狀血管瘤性病灶⁠^Q1527。BCSC 12 p.186
• BCSC 12：顱內血管瘤可能導致 seizure、顱內出血甚至死亡，應一律做神經影像檢查⁠^Q1527。BCSC 12 p.187
• 因屬產前起源，通常不伴隨滲出，很少需要治療；但病灶表面可能出現小出血以及神經膠質化、纖維化區域。p.345
• FA 可能顯示血管腔內的 plasma–erythrocyte separation（血漿–紅血球分離），表現為深色沉積紅血球上方的螢光帽（fluorescent caps），沒有滲漏；此分離現象幾乎可確診（virtually diagnostic）⁠^Q1527。p.345
• 與 hemangioblastoma 相反，retinal cavernous hemangioma 充盈非常緩慢；螢光素長時間留在血管腔內而不滲漏⁠^Q1527。p.345

Retinal arteriovenous malformation（AVM，視網膜動靜脈畸形）

• Congenital retinal AVM 又稱 racemose hemangioma（蔓狀血管瘤），是異常的動脈直接接到靜脈的吻合；可發生於虹膜、視神經盤附近或視網膜周邊。p.345, p.347
• 臨床上範圍從小的局部血管交通，到遍布大部分眼底、由大而迂曲血管組成的明顯糾結；racemose 指血管成簇、成束的性質。p.347
• 合併中腦區（midbrain）AVM 時，一般稱為 Wyburn-Mason syndrome（又稱 Bonnet-Dechaume-Blanc syndrome）；AVM 也可能出現於眼瞼、眼眶與下顎骨（mandible）。p.347
• Fig 17-4：沒有滲漏是視網膜 AVM 的特徵。p.348
• Congenital retinal macrovessel（先天性視網膜巨血管）有別於視網膜 AVM：為一條跨越中線、常也跨越黃斑區的大型異常視網膜血管（Fig 17-4D 跨越黃斑區與水平中線）；macrovessel 偶爾出現動靜脈交通。p.347–348

七、產後起源（滲漏）：Retinal Hemangioblastoma 與 VHL

定義與名稱

• Retinal hemangioblastoma（RH，視網膜血管母細胞瘤）舊稱 retinal capillary hemangioblastoma；罕見，報告發生率 1/40,000。p.347
• 可為散發（只發生於視網膜），或合併 cerebellar（小腦）和／或 spinal（脊髓）hemangioblastoma，作為 von Hippel–Lindau（VHL）syndrome 的一部分⁠^Q664。p.347
• 文獻名稱包括 angiomatosis retinae（視網膜血管瘤病）、retinal capillary hemangioma；散發病灶也被稱為 von Hippel lesion，用以區別非症候群性的視網膜病灶與 VHL syndrome 中的病灶；retinal hemangioblastoma 一詞最能反映其致病機轉。p.347

臨床表現與 FA

• 罕見情況下出生即存在，但典型為後天獲得，通常在 10–29 歲（second to third decades，10 多歲至 20 多歲）診斷；可單發或多發。p.348
• 外觀為源自視網膜內的紅至橙色腫瘤，伴管徑粗大、迂曲的輸入（afferent）與輸出（efferent）視網膜血管。p.348
• 因屬產後起源，滲漏與滲出常見；可能出現黃白色視網膜內與視網膜下 lipid exudate（脂質滲出，常累及中心小凹）及滲出性視網膜剝離。p.348
• 變異型：源自視神經盤的腫瘤，以及周邊視網膜腫瘤（玻璃體牽引可能把腫瘤從視網膜表面拉起）；Fig 17-5：endophytic（內生型）ONH RH 伸入玻璃體腔，exophytic（外生型）視盤 RH 呈 sessile（無柄）外觀。p.348–349
• FA：快速動靜脈通過，輸入小動脈立即充盈，接著構成腫瘤主體的眾多細小血管充盈，再由擴張的小靜脈引流；可有染劑大量滲漏至腫瘤與玻璃體。p.348

VHL syndrome 與篩檢

• RH 病人可考慮接受基因篩檢，以判斷是否有發生全身表現的風險。p.350
• RH 常是 VHL syndrome 的第一個表現，60% 以上的（VHL）病人會有 RH⁠^Q664。p.350
• VHL 基因位於 chromosome 3（第 3 號染色體）；其致病變異造成 VEGF 與其他 hypoxia-inducible factors（缺氧誘導因子）過度產生，導致高度血管化腫瘤。p.350
• VHL 病人可發生多種其他腫瘤與囊腫，其中最嚴重者為 CNS hemangioblastoma、renal cell carcinoma（腎細胞癌）與 pheochromocytoma（嗜鉻細胞瘤）⁠^Q1537。p.350
• 疑似 VHL 的病人除適當遺傳諮詢外，持續篩檢對早期發現眼部與全身表現至關重要；藉由發現視網膜病灶，眼科醫師常是第一個診斷 VHL syndrome 的專科醫師。p.350
• 篩檢全身血管異常（例如 CNS hemangioblastoma）與惡性腫瘤可能降低死亡率；積極篩檢並早期治療 RH 可能減少併發症、改善長期視力結果。p.350
• BCSC 6：Tuberous sclerosis complex（TSC，結節性硬化症）的典型 Vogt triad 為 cognitive impairment（認知障礙）、seizures（癲癇發作）與 facial angiofibromas（臉部血管纖維瘤），其眼部標誌（ocular hallmark）為 retinal astrocytic hamartoma（視網膜星狀細胞錯構瘤，retinal phakoma）；Table 27-3 中 VHL 的眼部特徵為 retinal capillary hemangioblastoma⁠^Q664。BCSC 6 p.415, p.418

治療

• 小病灶：photocoagulation（光凝固）。p.350
• 位於周邊視網膜的較大病灶：cryotherapy（冷凍治療）或 laser。p.350
• 伴較廣泛視網膜剝離的大病灶：plaque brachytherapy、proton beam radiotherapy（質子射束放射治療）、pars plana vitrectomy（睫狀體平坦部玻璃體切除術）合併 diathermy（透熱）或腫瘤 endoresection（內切除），有時合併 scleral buckle（鞏膜扣壓）。p.350
• 特定病例（例如部分 juxtapapillary（近視盤）腫瘤）：PDT。p.350
• VEGF inhibitor 單一治療 RH 無效；但在 PDT 或 brachytherapy 之後，可能有助減少黃斑水腫與滲出。p.350
• 多數 ONH 病灶對治療有抗性，部分對 PDT 或 external beam radiation 有反應；ONH 或大型視網膜病灶的視力預後仍屬保留（guarded）。p.350
• VHL syndrome 病人可能隨時間出現新腫瘤，因此雙眼仔細的連續檢查很重要，以便在腫瘤仍小時發現並治療；wide-field FA（廣角螢光血管攝影）可能有助於在這些病人發現小的 RH⁠^Q1541。p.350
• BCSC 12：早期診斷有助於成功治療，因為病灶通常隨時間增大，需多次治療才能完全消融⁠^Q1541。BCSC 12 p.184
• 2021 年美國 FDA 核准 belzutifan（hypoxia-inducible factor（HIF）–2α inhibitor）用於 VHL 病人的腎細胞癌與 CNS hemangioblastoma；此藥也可能對控制 RH 有效。p.350

八、產後起源（滲漏）：Retinal Vasoproliferative Tumor

• Retinal vasoproliferative tumor（VPT，視網膜血管增生性腫瘤）又稱 nodular retinal gliosis，是少見的後天性視網膜病灶。p.350
• 最初稱為 presumed acquired retinal hemangioma（推定後天性視網膜血管瘤），以與 RH 區分；也有其他名稱如 reactive retinal glioangliosis，反映腫瘤的神經膠質成分。p.350–351
• 可為特發性（74%），或與既有眼疾相關（26%），包括發炎、外傷與退化性眼疾（例如 retinitis pigmentosa（視網膜色素病變））。p.351
• Primary VPT 在 20–39 歲（third or fourth decade，20 多歲或 30 多歲）出現，兩性同等受影響；多數病人為單一病灶，但續發性病例可能發生多個腫瘤。p.351
• 臨床：周邊視網膜隆起的粉紅與黃色血管性腫塊，伴視網膜下滲出（可能很廣泛）；缺乏 RH 典型的明顯擴張輸入血管。p.351
• Fig 17-6 的病例：VPT 位於下方周邊，輸入／輸出血管細，與 RH 明顯擴張的血管形成對比；B-scan 為不均質、無定形的隆起腫塊，合併視網膜剝離並不少見；FA 內部血管成分明顯高螢光染色，晚期滲漏常見。p.351
• 伴隨的 macular fibrosis（黃斑纖維化）、epiretinal membrane（視網膜前膜）、CME 與視網膜下液可能導致視力喪失。p.351–352
• 組織學：神經膠質細胞（glial cells）與細小微血管網的混合，並有部分較大的擴張血管。p.352
• 治療出了名地困難；缺乏明顯滲出或黃斑病變的小型周邊 VPT 可定期觀察。p.352
• 有症狀腫瘤的第一線治療一般為 triple freeze–thaw transconjunctival cryotherapy（經結膜三次冷凍–解凍冷凍治療），常需重複治療。p.352
• 其他選擇：plaque brachytherapy、laser photocoagulation、PDT；anti-VEGF 與眼內類固醇也曾使用；部分病例可能需玻璃體切除合併 membrane peel（剝膜）。p.352