Ch.12 Hereditary Retinal and Choroidal Disease 遺傳性視網膜與脈絡膜疾病

一、Highlights 與總體觀念

• 先天性 color vision defect（色覺缺陷）為靜止性、通常雙眼程度相同；遺傳者最常為 X-linked recessive（XR，X 性聯隱性）red-green（紅綠）異常。p.283
• Retinal dystrophy（視網膜失養症）病人應定期追蹤與病情相關、可治療的視力喪失原因：cataract（白內障）、macular edema（黃斑部水腫）、glaucoma（青光眼）、retinal exudation（視網膜滲出）。p.283
• Drusen（隱結）不只見於老年眼；侵犯年輕成人的 macular dystrophy（黃斑部失養症）通常包含 drusenlike deposits（類隱結沉積），並可能導致 choroidal neovascularization（CNV，脈絡膜新生血管）。p.283
• 眼部病變徵象極少、卻有不明原因視力喪失或被懷疑 malingering（詐病）的病人，可能其實是早期 retinal dystrophy。p.283
• Genetic screening（基因篩檢）可協助確認 retinal degeneration 診斷、建立遺傳模式、告知高風險親屬，並找出 gene therapy（基因治療）候選人。p.283

二、Color Vision Abnormalities（色覺異常）

基本概念

• 色覺缺陷稱 dyschromatopsia（色覺障礙），源自 cone system（錐細胞系統）異常；可為靜止或進行性。穩定的色覺障礙通常（但非總是）為先天性。先天者靜止、通常雙眼程度相同；後天者可能為進行性和／或單眼（可致後天視力喪失的視神經病變見 BCSC 5）。p.283
• Trichromatism（三色視，正常色覺）：用 long（紅）、middle（綠）、short（藍）波長三原色光混合可配出任何色光。p.283
• Anomalous trichromatism（異常三色視）：色覺缺陷者中人數最多；仍用 3 原色配色，但因 1 種 cone photopigment（錐細胞感光色素）吸收光譜異常，配色比例與正常人不同；部分人只有輕度異常，另一些人辨色力差，在某些色覺測驗上可能看似 dichromatism。p.283–284
• 遺傳性先天色覺缺陷最常為 XR 紅綠異常，影響男性 5%–8%、女性 0.5%；後天缺陷較常為 blue-yellow（藍黃）／tritan 型，男女相等。p.284
• Dichromatism（dichromacy，二色視）：只需 2 原色即可配色，推定缺少 1 種 cone photopigment；約 2% 男性。p.284

出處（Table 12-1；AD = 體染色體顯性、AR = 體染色體隱性、XR = X 性聯隱性）p.284

Achromatopsia（全色盲）

• Achromatopsia：任何光譜色只靠調整亮度即可互相配對；先天型屬感光細胞功能疾病，基本上分 rod monochromatism 與 blue-cone（S-cone）monochromatism 兩型；兩者典型表現為 infantile nystagmus syndrome（嬰兒型眼振症候群，先天性眼振）、視力差、photophobia（畏光）。p.284
• ERG 有助區分 achromatopsia 與 infantile nystagmus syndrome、ocular albinism（眼白化症）：後兩者 cone ERG 正常。p.284
• Rod monochromatism（complete achromatopsia，完全性全色盲）：最嚴重；rod 功能正常、無可測得的 cone 功能 → 只見灰階；表現可部分至完全，VA 20/80 至 20/200；眼振通常於兒童期出現、可能隨年齡改善；ERG 特徵為無 cone 反應、rod 反應正常；dark adaptometry（暗適應測量）無 cone plateau、無 cone–rod break；autosomal recessive（AR，體染色體隱性）。p.284–285
• Blue-cone（S-cone）monochromatism（藍錐細胞單色視）：rod 與 S cone 功能正常，L- 與 M-cone 功能缺失；通常 X-linked；若無家族史或特殊色覺／ERG 檢查結果，臨床上可能難與 rod monochromatism 區分。ERG：S-cone 反應保留、LA 3.0 30-Hz 嚴重降低、rod ERG 正常；VA 通常約 20/80，優於 typical rod monochromatism⁠^Q162。p.285

三、Night Vision Abnormalities（夜視異常）

• 夜視不良稱 nyctalopia（夜盲），源自 rod system 異常；典型為靜止性、VA 正常。p.285

Congenital night-blinding disorders with normal fundi（眼底正常的先天夜盲）：CSNB

• Congenital stationary night blindness（CSNB，先天性靜止性夜盲）：非進行性夜視疾病；3 種遺傳型：X-linked（最常見）、autosomal recessive、autosomal dominant（罕見）⁠^{Q1498 Q1500 Q1501}。p.285
• Snellen VA 正常至偶爾差到 20/200；多數視力下降與明顯 myopia（近視）有關。眼底通常正常，部分病例有近視性變化。常見主訴：夜視差、nystagmus（眼振）、視力下降。Dark adaptometry 反應明顯降低⁠^{Q1500 Q1501}。p.285
• 部分病人可能有 paradoxical pupillary response（矛盾性瞳孔反應）：環境變暗時瞳孔反而先收縮。BCSC 6：正常瞳孔在暗處立即放大，若反而收縮，可能有 optic nerve 或 retinal disease⁠^{Q626 Q704}。p.285；BCSC 6 p.166
• ERG 對 CSNB 診斷很重要：CSNB 最常見的 ERG 型態是 negative ERG（Schubert-Bornschein 型）——3.0/10.0 反應的 a-wave 正常（或近正常）、b-wave 明顯降低。正常 a-wave 排除顯著 rod 感光細胞功能障礙，有助與可能致盲的 retinitis pigmentosa（RP，色素性視網膜炎）區分⁠^{Q1498 Q1500 Q1501 Q1759}。p.285
• CSNB 的鑑別診斷包括其他 negative ERG 疾病，例如 X-linked juvenile retinoschisis（XLRS）、central retinal artery occlusion（CRAO，視網膜中央動脈阻塞）、birdshot chorioretinopathy、melanoma-associated retinopathy（MAR，黑色素瘤相關視網膜病變）；MAR 的 ERG 型態與 CSNB 相同，但通常以後天夜盲與 shimmering photopsias（閃爍光幻視）表現。Rod–cone dystrophy（RP）因感光細胞原發受侵犯，a-wave 與 b-wave 都下降⁠^Q1476。p.285, p.291
• X-linked CSNB 分 2 型：complete——DA 0.01（rod-specific）ERG 無法測得、心理物理閾值由 cone 主導，基因 NYX；incomplete——ERG 仍可測得部分 rod 功能、暗適應最終閾值升高，基因 CACNA1F。兩者蛋白皆參與感光細胞→bipolar cell（雙極細胞）訊號傳遞⁠^Q1501。p.286
• On/off ERG（刺激 200 ms，Fig 12-1）：complete CSNB 為 negative-waveform on-response、off-response 正常；incomplete CSNB 的 on- 與 off-response 皆異常。p.286
• BCSC 2 Table 12-1（rod-specific pathogenic gene variants）：rod transducin 的 GNAT1 顯性變異造成 CSNB Nougaret 型，為最古老已知的 AD 靜止性夜盲⁠^Q203。BCSC 2 p.323

Congenital night-blinding disorders with fundus abnormality（眼底異常的先天夜盲）

• Fundus albipunctatus（白點狀眼底）：RDH5（12q13–q14）變異；RDH5 編碼 RPE 內參與 rhodopsin（視紫質）再生的 microsomal enzyme 11-cis-retinol dehydrogenase；fundus albipunctatus 病人 rhodopsin 再生非常延遲，雖然 rhodopsin 濃度最終會恢復正常，此過程可能需在暗處許多小時。自出生即夜盲；通常有黃白色小點自後極延伸至中周邊、不侵犯 fovea⁠^{Q1498 Q1501}。p.286
• Fundus albipunctatus ERG：常呈 cone-isolated retina 型——DA 0.01 測不到、DA 3.0/10.0（源自暗適應 cone）嚴重降低，但足夠延長暗適應後可恢復正常；Fig 12-3 一位具 fundus albipunctatus 臨床表現病人的 dark adaptometry 曲線無 rod adaptation。p.286–287
• 鑑別 retinitis punctata albescens（白點狀視網膜炎）：RLBP1（cellular retinaldehyde-binding protein）變異；屬進行性 rod–cone dystrophy；白點可能較細、視網膜血管可能變細；ERG 通常非常低下，延長暗適應後稍恢復但不會正常化。p.287
• Oguchi disease（小口病）：自出生夜盲；SAG（2q37，編碼 arrestin）或 GRK1（13q34，編碼 rhodopsin kinase）變異；極罕見，日本病人最常見。眼底在暗適應後正常，即使短暫照光後也呈特殊黃色虹彩光澤——Mizuo-Nakamura phenomenon（水尾-中村現象）；Fig 12-5 示範此現象的病人為 X-linked cone dystrophy⁠^{Q203 Q1498}。p.287–288

出處 p.285–287

四、Retinal and Choroidal Dystrophies：分類、診斷、遺傳與處置原則

Classification and terminology（分類與術語）

• 多數視網膜與脈絡膜失養症在發現 DNA 之前就依眼底外觀與病程命名；Online Mendelian Inheritance in Man（OMIM）列出近 1000 種明顯侵犯視網膜／脈絡膜的遺傳疾病；RetNet 列出超過 300 種已找到基因座（常也找到特定基因缺陷）的視網膜退化。p.288
• Variable expressivity（表現度不一）：在已找到單一突變的家族中，家族成員的發病時間、嚴重度、病程可差異很大。p.288
• Genetic heterogeneity（遺傳異質性）：多個基因造成相似臨床表現——多數疾病屬此；部分疾病與症候群有特徵性臨床表現且只與 1 個基因有關。LCA 為一群表現相似的失養症，其 AD 與 AR 遺傳分別與至少 3 個與 23 個基因相關；BCSC 2 Table 12-1 載 LCA 呈 genetic heterogeneity⁠^Q1514。p.288, p.296–297；BCSC 2 p.323
• Pleiotropism（基因多效性）：單一基因改變在不同器官系統造成多種表型異常（BCSC 2 定義）。本章寫道：依臨床表型分類時，部分基因會造成多種表型（原文括號標為 genetic heterogeneity），只有罕見情況下某表型由單一致病基因定義；例如 PRPH2 見於 AD Stargardt disease、adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy、AD pattern dystrophy、central areolar choroidal dystrophy；ABCA4 為 Stargardt 基因，也被列為促進 lipofuscin 堆積的基因⁠^Q1514。p.289, p.294, p.302–303, p.308；BCSC 2 p.196
• 傳統分類方式各有限制：依受侵犯層（retina、RPE、choroid、vitreoretinal interface）——臨床有用，但未必對應致病基因表現位置；依遺傳模式——因 genetic heterogeneity，同一表型在部分病例可由體染色體基因、在其他病例由 X 染色體基因造成，且可為顯性或隱性傳遞；依表型——不同基因可產生相似表型。p.289
• 本章依臨床表型與解剖分類：典型侵犯全視網膜感光細胞的疾病（rod–cone、cone–rod、以 choroid 為主）與典型以 macula 為主的疾病分開，因兩者症狀與預後常不同。p.289

General diagnostic considerations（診斷原則）

• 除罕見例外，遺傳性眼病為雙眼對稱侵犯；若單眼 → 應考慮其他原因：birth defects（先天缺陷）、子宮內／產前感染、發炎性疾病、外傷。p.289
• 視網膜退化可為全身疾病的一部分，要問完整病史，並排除可逆／可治療原因：vitamin A deficiency（維生素 A 缺乏）、autoimmune disorders（自體免疫）、paraneoplastic（副腫瘤）或 infectious retinopathy。p.289
• 評估工具通常為下列組合：fundus autofluorescence（FAF，眼底自發螢光）、optical coherence tomography（OCT）、perimetry（視野）、ERG、基因檢測。數種感光細胞失養症有典型表型：retinitis punctata albescens 的深層白點、choroideremia（CHM）的 choriocapillaris atrophy、Bietti crystalline dystrophy（CYP4V2）的結晶；但具特徵表型者是例外。p.289
• Nonsyndromic（非症候群） panretinal dystrophy：只侵犯眼睛，特徵為進行性視野喪失、中心視力喪失、ERG 低下。Syndromic（症候群）：合併 1 個以上其他器官系統，如 Usher syndrome（聽力喪失）、Joubert syndrome（神經退化與 nephronophthisis（腎元癆））；偶爾在病因不明又無相關疾病時使用 pigmentary retinopathy（色素性視網膜病變）一詞。p.289–290

General genetic considerations（遺傳原則）

• 所有遺傳模式都存在（AD、AR、XR、X-linked dominant、mitochondrial）→ 詳盡家族史很重要。家族史陰性的原因：資訊不足、variable expressivity 或 incomplete penetrance（不完全外顯）、de novo mutation（新生突變）；檢查親屬有無無症狀退化徵象有幫助。p.290
• 分子基因檢測可協助確診、找出致病基因、發現 de novo 突變、找出無症狀親屬與帶因者、區分 syndromic／nonsyndromic；但無法預測外顯率、表現度或進展速度。p.290
• 因表現度差異很大，對無症狀者檢測未來視力喪失風險一般不建議（除非已有治療）。p.290

General management considerations（處置原則）

• 視網膜退化病人每 1–2 年做眼科評估：屈光矯正，並監測可治療狀況——cystoid macular edema（CME，囊樣黃斑部水腫）、cataract、glaucoma、retinal exudation。CME 發生於 10%–20% 的視網膜退化病人。p.290
• 完全失明是少見的終點；病人與家屬可能受益於心理與遺傳諮詢，視力低下者可能受益於 low vision aids（低視能輔具），晚期者可能需要職業復健與 mobility training（行動訓練）（AAO Initiative in Vision Rehabilitation）。p.290–291

五、Rod–Cone Dystrophies（桿錐細胞失養症，RP）

症狀與眼底

• Rod–cone dystrophy 通稱 retinitis pigmentosa（RP）：常以 nyctalopia 與周邊視野喪失的病史表現（對應 rod 位置與主要功能）；病史可能不明確，病人可能以為「看不到暗處」本來就正常。可用 dark-adapted ERG、視野、低照度問卷量化。p.291
• 典型眼底所見：arteriolar narrowing（小動脈變細）、± optic nerve head pallor（視神經盤蒼白）、不等量的 bone spicule（骨針狀）樣色素變化。色素來自移入視網膜處理退化細胞的巨噬細胞沉積；此型視網膜內色素沉積也見於外層視網膜萎縮區（如 RD 後、發炎性視網膜病變），並非遺傳性視網膜病變專屬。p.291
• 即使無視網膜內色素，周邊視網膜與 RPE 仍可萎縮（RP sine pigmento，無色素性 RP）；rod–cone dystrophy 的黃斑典型 foveal reflex 消失、vitreoretinal interface 不規則；FAF 常可找出臨床看不出的侵犯範圍。p.291
• Panretinal dystrophy 常見：vitreous cells（玻璃體細胞）、CME、epiretinal membrane（ERM，視網膜前膜）、optic disc drusen（視神經盤隱結）、posterior subcapsular cataract（後囊下白內障）。白內障 + 玻璃體細胞 + 黃斑水腫有時可導致誤診為 uveitis（葡萄膜炎）。p.291
• OCT 約 1/4（one-quarter）病例可見 CME，可能可用 oral carbonic anhydrase inhibitor（口服碳酸酐酶抑制劑）治療；Fig 12-7：RDH12 相關 rod–cone dystrophy 以 oral acetazolamide 500 mg daily 治療 3 個月後黃斑水腫明顯減少。p.291, p.293
• 約 2%–5% panretinal dystrophy 病人會出現血管高通透與 exudative retinopathy（滲出性視網膜病變）區域，即所謂 Coats reaction（Coats 反應）；Fig 12-8：USH2A 相關 rod–cone dystrophy 併發 exudative retinopathy 及其後的 traction-exudative RD。BCSC 12 第 7 章：部分 RP 可合併 "Coats-like" reaction，文獻記載最完整的是 CRB1-associated RP1；Coats disease 的嚴重度與進展速度在 4 歲以下兒童似乎較大⁠^Q1457。p.291, p.294；BCSC 12 p.178–179
• 視野：rod–cone degeneration 典型在中赤道區出現部分至完整 ring scotoma（環狀暗點），常向周邊擴大，只剩中央小島（Fig 12-9，Goldmann III-4：晚期只剩 central tunnel 與遠周邊小島，最終可能消失）。p.291, p.294

ERG

• 典型：rod 反應明顯下降，多於 cone 反應；因感光細胞原發受侵犯，a-wave 與 b-wave 都下降；b-wave 特徵為持續時間延長、振幅變小⁠^Q1476。p.291
• XLRP 帶因者常有輕度 b-wave 下降或延遲。p.291
• Postinflammatory retinopathy（發炎後視網膜病變，如 rubella（德國麻疹））：與外觀相似的遺傳性色素性視網膜病變相比，ERG 常保存較好；rod 與 cone 振幅雖降，但 implicit time 通常正常（剩下的感光細胞基本正常）；遺傳性者剩下的感光細胞受損，implicit time 延長⁠^Q1473。p.291–292
• 許多 rod–cone dystrophy 的傳統 ERG 可能一開始即測不到或日後變得測不到；除非有可治療病因（vitamin A deficiency、autoimmune retinopathy），重複 ERG 對追蹤進展幫助極小。p.292

Sector／unilateral RP 與後天模仿者

• Sector RP（區域性 RP）：只侵犯 1 或 2 個區域（Fig 12-10B：只在鼻下象限），通常雙眼對稱，有助排除後天傷害（外傷、血管、發炎）。p.292, p.295
• Unilateral RP 極罕見；不明原因單側色素性視網膜病變的典型原因：感染（rubella、syphilis（梅毒））、發炎、陳舊外傷、眼內殘留金屬異物。p.292–293
• Pigmented paravenous retinopathy（靜脈旁色素性視網膜病變）：多數為發炎後、雙眼不對稱、通常不進展。p.293
• 家族史陰性（sporadic）時要考慮可模仿遺傳病的後天原因：先前雙側 ophthalmic artery occlusion（眼動脈阻塞）、瀰漫性 uveitis、感染（如 syphilis）、paraneoplastic syndrome、retinal drug toxicity（藥物毒性）；也必須考慮合併代謝或其他器官疾病的 syndromic 型（見第 13 章）。p.293
• BCSC 12 第 17 章 Table 17-2：siderosis bulbi（眼球鐵質沉著症）症狀含 nyctalopia、向心性視野縮窄、視力下降；第 14 章：chloroquine／hydroxychloroquine 持續暴露可出現雙側萎縮性 bull's-eye maculopathy，晚期進階毒性可呈類 RP 的全視網膜退化⁠^Q1499。p.293；BCSC 12 p.407, p.334

Management（處置）

• 一項大型研究報告 vitamin A palmitate 15,000 IU/day 減緩 RP 眼的 ERG 下降；但較近期對原始資料的重新分析未能重現此廣泛神經保護效果。仍建議避免 vitamin E 補充 >30 IU/day；有 omega-3 fatty acids 補充輕微益處的報告。p.294
• 過度光暴露可能在 rhodopsin 突變和／或促進 lipofuscin（脂褐質）堆積的基因（如 ABCA4）造成的視網膜退化中扮演角色；建議病人戴 UV 吸收太陽眼鏡與寬邊帽以防高強度光暴露，似乎審慎（雖無直接益處證據）。p.294–295
• BCSC 2：autosomal dominant RP 可由 rhodopsin 基因（RHO，3q）超過 100 種致病變異造成⁠^{Q104 Q137 Q151}。p.294；BCSC 2 p.199, p.323
• RP 完全失明者的視力恢復嘗試：與殘存視網膜組織或直接與視覺皮質介接的電子晶片，至少 5 種 "retinal prosthesis"（視網膜義眼）已或仍在研究；另有 gene therapy 與 stem cell transplantation（幹細胞移植）研究。p.295

六、Cone and Cone–Rod Dystrophies（錐細胞與錐桿細胞失養症）

• Cone dystrophy：異質性，已知超過 25 個致病基因；典型為進行性中心視力與辨色力喪失，也可能有 hemeralopia（晝盲）與 photophobia；症狀通常在青少年或較晚成年出現。p.295
• 眼底早期可能正常；其他病人眼底可能見典型對稱 bull's-eye（牛眼狀）黃斑萎縮，或更嚴重的萎縮如界線清楚的圓形黃斑病灶；也可能有輕至重度 temporal optic atrophy（顳側視神經萎縮）與 tapetal retinal reflex（綠色或金色光澤）⁠^Q1453。p.295
• 與 macular dystrophy 不同，cone dystrophy 較常有辨色症狀與畏光 → 需與色覺缺陷區分。p.295
• 診斷：photopic ERG 低下或測不到、rod-isolated ERG 正常或近正常；LA 3.0 30-Hz 若可測得幾乎一定延遲（全面性 cone 系統功能障礙）。周邊視野可能維持正常；為進行性，部分病人晚年出現續發 rod 侵犯（提示與 cone–rod dystrophy 重疊）。p.295–296
• Cone–rod dystrophy：典型為中心視力下降、dyschromatopsia、photophobia；部分病人視野可見中央 20° 或 30° 內緊密環狀或中央暗點；眼底初期可能正常，後期可能在周邊萎縮區出現視網膜內色素，病人可能出現進行性夜盲。ERG 診斷特徵：cone 反應比 rod 反應更低下。p.296

七、Leber Congenital Amaurosis（LCA，Leber 先天性黑矇）

• LCA：以早發、快速進展的嚴重雙眼視力喪失為特徵的一群失養症；出生即嚴重視力差，通常伴 wandering nystagmus（遊走性眼振）；嬰兒視覺反應有限或無，VA 多介於 20/200 至 no light perception（無光覺）⁠^Q610。p.296
• Oculodigital reflex（眼指反射）：部分 LCA 嬰兒揉或戳眼睛以製造視覺刺激，其他視力差的嬰兒亦然⁠^Q610。p.296
• 早期明顯眼底變化罕見；分子基因檢測是區分靜止性與進行性遺傳視網膜病變的最佳方法；LCA 有 syndromic 與 nonsyndromic 型，基因診斷可協助找出需內科處理的全身特徵；部分 LCA 屬發育缺陷，部分似為正常形成視網膜的退化；應依病史與臨床所見考慮感染後病因。p.296
• 常見 central macular atrophic lesions（有時被誤稱 macular coloboma），另有早發白內障、較大兒童的 keratoconus（圓錐角膜）；多數 nonsyndromic LCA 兒童智力正常，部分精神運動遲緩可能源自感覺剝奪。p.296–297
• ERG 通常極小或測不到，但ERG 無法區分靜止性（CSNB、achromatopsia）與進行性（rod–cone、cone–rod dystrophy）疾病；其中 LCA 通常進展最快⁠^Q610。p.297
• 遺傳：AD 與 AR 遺傳分別與至少 3 個與 23 個基因相關；BCSC 2 Table 13-1 載 LCA 通常為 autosomal recessive；LCA 致病基因與較晚發病的 rod–cone、cone–rod dystrophy 有部分重疊⁠^{Q183 Q610 Q1514}。p.297；BCSC 2 p.343
• Gene therapy：2017 年 FDA 首次核准基因治療 voretigene neparvovec-rzyl（Luxturna），用於 RPE65 相關 LCA、年齡 1 歲以上（FDA 產品頁：適應症為 confirmed biallelic RPE65 mutation-associated retinal dystrophy）。BCSC 2：isomerohydrolase RPE65 把 retinyl ester 轉為 11-cis-retinol；FDA 核准的治療以 adeno-associated virus（AAV，腺相關病毒）載體將人類 RPE65 cDNA 送到部分 LCA 與 RP 病人的 RPE；Table 13-1 RPE-specific gene defects 列 RPE65 isomerohydrolase（同型合子變異造成 LCA）⁠^{Q183 Q610}。p.297；BCSC 2 p.337–338, p.343

八、Enhanced S-Cone Syndrome（ESCS，增強型 S 錐細胞症候群）

• 嚴重型 ESCS 又稱 Goldmann-Favre syndrome，最顯著特徵：nyctalopia、對藍光敏感度增加、色素性視網膜退化、optically empty vitreous（光學上空洞的玻璃體）、hyperopia（遠視）、pathognomonic（具診斷性）的 ERG 異常、不同程度周邊至中周邊視野缺損⁠^Q1485。p.297
• 後極可能沿血管弓見圓形、黃色 sheenlike lesions（光澤樣病灶），伴瀰漫退化區；血管弓周圍 RPE 層通常可見深層 nummular（錢幣狀）色素沉積（Fig 12-12：較年長者通常在血管弓外 360°）；可能有黃斑（有時周邊）schisis（劈裂），與 XLRS 表型重疊⁠^Q1485。p.297–298
• ERG（pathognomonic）：DA 0.01 測不到；對較亮閃光的反應延遲且簡化，DA 與 LA 下波形相同；LA 3.0 30-Hz 振幅低於 LA 3.0（photopic single-flash）a-wave⁠^{Q1485 Q1498}。p.297
• ESCS 眼：blue cone 過多、red／green cone 減少、功能性 rod 很少或沒有；同時是發育性與退化性感光細胞視網膜病變（獨特）。p.297
• 遺傳：autosomal recessive，NR2E3 同型或複合異型合子突變；視力預後差異很大⁠^Q1485。p.297

九、Choroidal Dystrophies（脈絡膜失養症）

• 造成 choriocapillaris（脈絡膜微血管層）嚴重萎縮的廣泛原發性視網膜或 RPE 疾病：choroideremia、gyrate atrophy、Bietti crystalline dystrophy、phenothiazine 相關視網膜毒性；這些疾病在 FAF 上萎縮區通常皆為 hypoautofluorescence（低自發螢光），可用於追蹤進展。p.297

Choroideremia（脈絡膜缺失症）

• 症狀：nyctalopia，周邊視野在 3–5 個十年間進行性喪失；多數維持良好視力，直到中央 foveal 小島消失⁠^Q1499。p.297–298
• 眼底：最初在前赤道區與黃斑出現斑駁色素 → 前方區域逐漸向後極退化，融合成 scalloped（扇貝狀）RPE 與 choriocapillaris 缺失；較大脈絡膜血管保留；視網膜血管外觀正常、無 optic atrophy。p.298
• FA：缺 choriocapillaris 的扇貝區低螢光，緊鄰仍有灌流且 RPE 完整的明亮高螢光區；FAF 非萎縮區呈特徵性 speckled（斑點）樣；ERG 早期低下、中年時通常消失；表型可與其他疾病（尤其其他脈絡膜失養症）重疊，臨床與影像特徵不應視為 pathognomonic。p.298
• 遺傳：X-linked，CHM 基因（constitutively expressed），編碼 geranylgeranyl transferase Rab escort protein（REP1）；REP1 藉由介導特定 G 蛋白（Rab 蛋白）的 prenylation（異戊烯化），在蛋白質、受質與胞器的細胞內運輸中扮演必要角色⁠^{Q137 Q149 Q151 Q162}。p.299
• 帶因者通常無症狀、ERG 正常，但常見視網膜下黑色斑駁色素斑塊；較年長女性帶因者偶見 lobular（小葉狀）choriocapillaris 與 RPE 缺失。Choroideremia 的基因治療試驗進行中（2023 Nat Med 第 3 期隨機試驗：成年男性 choroideremia 接受 AAV2 載體基因治療 timrepigene emparvovec 視網膜下注射，未達 BCVA 改善的主要指標）⁠^Q162。p.299

Gyrate atrophy（迴旋狀萎縮）

• 通常在第一個十年（10 歲前）出現夜盲，病程後期視野與視力漸失；macular edema 常見。p.299
• 早期周邊大片 geographic、paving-stone（鋪路石）樣 RPE 與 choriocapillaris 萎縮，逐漸融合，在正常與異常 RPE 交界形成特徵性扇貝狀邊緣（Fig 12-14 另有鼻側黃斑新月形萎縮）。p.299–300
• AR，OAT（ornithine aminotransferase，鳥胺酸轉胺酶）基因；血漿 ornithine（鳥胺酸）升高與 OAT 基因檢測支持診斷。p.299
• 治療：若年輕時開始，積極限制飲食 arginine（精胺酸）攝取，部分病例加 vitamin B6 補充，可減緩或停止視網膜退化進展。p.299–300

Bietti crystalline dystrophy（Bietti 結晶狀失養症）

• 第二至第四個十年（10–39 歲）出現夜盲、視力下降、paracentral scotoma（旁中心暗點）。p.300
• 後極視網膜可見視網膜內黃白色結晶，也見於近角膜緣的周邊角膜；進展後廣泛視網膜脈絡膜萎縮、周邊視力惡化。p.300
• 非常罕見的 AR 疾病，CYP4V2 突變；目前無已知治療。BCSC 12 第 13、15 章：Wagner hereditary vitreoretinal degeneration 列於 AD；Bietti crystalline dystrophy 與 Hurler syndrome（mucopolysaccharidosis I severe）列於 AR；Usher syndrome 各型皆 AR⁠^{Q1443 Q1485}。p.300；BCSC 12 p.316, p.319, p.361

出處 p.297–300

十、Stargardt Disease（Stargardt 病）

臨床表現與影像

• 發生率約 1/10,000；最常見的 juvenile macular dystrophy（青少年黃斑部失養症），也是 50 歲以下成人中心視力喪失的常見原因；VA 通常 20/50 至 20/200⁠^Q1763。p.300
• 典型表型：青少年發病的 foveal atrophy，周圍環繞分散、黃色、圓形或 pisciform（魚形）flecks，位於 RPE 層（at the level of the RPE）——代表 RPE 細胞內過量 lipofuscin（RPE 代謝廢物）堆積⁠^Q1763。p.300
• Scanning electron micrograph（Fig 12-16）：被異常 lipofuscin-like material 撐大的 RPE 細胞，臨床上即黃色 flecks。BCSC 4：光學與電子顯微鏡下最顯著特徵是 RPE 細胞明顯被 PAS-positive lipofuscin 撐大，正常 RPE melanin 顆粒向頂端移位⁠^Q333。p.301；BCSC 4 p.200–201
• FA：80% 以上病人有 "dark choroid"（暗脈絡膜）——腫脹、充滿 lipofuscin 的 RPE 遮蔽脈絡膜螢光，使視網膜循環更明顯；Fig 12-15B 另見 flecks 相關高螢光與 bull's-eye 型黃斑 transmission defect；Fig 12-15A 為 "beaten-bronze"（錘銅樣）中央黃斑萎縮⁠^{Q333 Q1763 Q1453}。p.300–301
• FAF 是顯示下列所見更可靠的方法：背景自發螢光升高、RPE 變化的 peripapillary sparing（視盤周圍不受侵犯）、中央黃斑低自發螢光，以及隨時間向外擴展、其後留下低自發螢光區的高自發螢光 flecks。p.300
• Full-field ERG 對本病不具診斷性。p.300
• 發病年齡與臨床表現多變，有時即使同家族成員也不同；通常隨 RPE 內 lipofuscin 堆積緩慢進展；晚期可見 atrophic maculopathy，± lipofuscin flecks 與全視網膜退化。p.300

Genetics（遺傳）

• 多數為 autosomal recessive，ABCA4 突變；AD 傳遞可由其他基因造成，最主要為 ELOVL4、PROM1、PRPH2（RDS／peripherin）⁠^{Q333 Q1763 Q104}。p.302
• ABCA4 編碼 ATP-binding cassette transporter（ATP 結合匣轉運蛋白），表現於 rod outer segments 與 RPE；功能障礙 → lipofuscin 清除受阻，而 lipofuscin 對 RPE 細胞有毒。BCSC 2：ABCA4 為 rod disc 特有、cone 中沒有，功能為轉運 all-trans-retinal；peripherin 與 ROM1 也存在於 cone outer segments⁠^{Q1660 Q203}。p.302；BCSC 2 p.321, p.323
• ABCA4 相關疾病的動物模型：vitamin A 補充會加速 RPE 內 lipofuscin 色素堆積，合併 blue light（藍光）也加速視網膜細胞死亡；減少 lipofuscin 堆積的藥物、基因治療、幹細胞治療正在臨床試驗。p.302
• Fundus flavimaculatus（黃色斑點眼底）：由造成 Stargardt 的相同基因突變引起的臨床變異型，可見於具典型 Stargardt 表型的家族；flecks 廣布全眼底但不侵犯黃斑⁠^Q1514。p.302

十一、Best Disease 與 Adult-Onset Vitelliform Lesions（卵黃樣病灶）

Best disease（Best vitelliform dystrophy，Best 卵黃樣失養症）

• 兒童期常出現黃色、蛋黃樣（vitelliform）黃斑病灶 → 最終崩解，留下斑駁 geographic atrophy（地圖狀萎縮）外觀，崩解可歷經數年甚至數十年；晚期地圖狀萎縮可能難與其他黃斑退化或失養症區分。p.302
• 部分病人（某些系列最多 30%）眼底有 extrafoveal（中心窩外）vitelliform lesions。p.302
• 各期黃斑外觀都具誤導性：多數病人整個病程維持相對良好視力；即使 "scrambled-egg"（炒蛋樣）黃斑病灶，VA 通常 20/30 至 20/60。約 20% 病人至少一眼發生 choroidal neovascular membrane。p.302
• ERG 典型正常，但 EOG 幾乎都異常——連帶有致病變異、眼底外觀正常的無症狀者（carrier）也異常；EOG 的 light peak／dark trough 比值（Arden ratio）通常 ≤ 1.5。開 EOG 排除 Best disease 前，應先確認 full-field ERG 正常⁠^{Q1472 Q1473 Q1759}。p.302
• BCSC 12 第 3 章：EOG 評估 RPE 健康及其與感光細胞的互動；Arden ratio = light peak 振幅 ÷ dark trough 振幅（以百分比表示），正常 light rise > 170%；EOG 臨床主要用於 AZOOR 與 BEST1 突變相關疾病的診斷⁠^Q1472。p.302；BCSC 12 p.53–54
• Autosomal dominant，BEST1（又名 VMD2）基因；編碼 bestrophin，位於 RPE basolateral（基底外側）plasma membrane，為跨膜離子通道⁠^Q203。p.303
• Autosomal recessive bestrophinopathy（ARB）：部分 BEST1 突變以同型或複合異型合子存在時造成；與 Best disease 不同，ARB 有full-field ERG 上的進行性視網膜功能障礙、視力喪失、瀰漫 RPE 不規則、與 extramacular（黃斑外）vitelliform 病灶不同的散在點狀 flecks。p.303

Adult-onset vitelliform lesions（成人型卵黃樣病灶）

• 最常見者 adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy（AFVD，成人型中心窩黃斑卵黃樣失養症），屬 pattern dystrophy 之一：雙側、圓或橢圓、通常 1/3 disc diameter 大小 的黃色中心窩下病灶，常含中央色素點；偶爾病灶較大時可能被誤診為 Best disease 甚至 AMD。p.303
• 通常在第四至第六個十年（30–59 歲）出現，無視覺症狀或輕度模糊、metamorphopsia（視物變形）；病灶最終可能淡化留下 RPE 萎縮，但多數終生至少一眼保有閱讀視力；部分家族為 AD，最常見致病基因 PRPH2，此表型有遺傳異質性證據。Fig 12-18：FAF 高自發螢光、OCT 為穹頂狀反光中心窩下物質。p.303–304
• 大量 basal laminar（cuticular）drusen 病人可能發生不尋常的 vitelliform exudative macular detachment，因 OCT 上視網膜下低反射而可能被誤為 CNV；CNV 診斷可由 FA 或 OCT angiography 見 leakage（隨時間擴大且增強的高螢光）確認；無 CNV 時血管攝影為視網膜下物質的早期遮蔽、晚期染色但病灶不擴大。p.303
• 部分 large soft drusen 病人有中央大片融合（drusenoid RPE detachment），偶爾可模仿黃斑 vitelliform lesion：表面常有色素斑駁、周圍有其他 soft drusen；可穩定多年（保有好視力），但最終傾向扁平化並演變為 geographic atrophy。p.303

十二、Early-Onset "Drusenoid" Macular Dystrophies（早發類隱結黃斑部失養症）

• AMD 在 50 歲前極罕見；early-onset drusen 指年輕病人深層與視網膜下黃白病灶；相關黃斑失養症的表現與病程通常與 AMD 不同，但數種青少年與早發黃斑失養症的致病基因與 AMD 牽涉的基因相同。常被稱為 familial 或 AD drusen，但需先確認其他家人是否受影響，才能認定遺傳模式。p.303–304
• Drusen 多且大小不一，典型超出血管弓並位於視神經盤鼻側。分 3 類：large colloid drusen、Malattia Leventinese drusen、cuticular drusen。p.304
• Large colloid drusen：眼底為雙側大型黃色病灶，位於黃斑和／或周邊視網膜。Vitelliform lesions 在 FAF 為高自發螢光（推測由 lipofuscin 構成），周圍 cuticular drusen 和／或 subretinal drusenoid deposits 一般不自發螢光。p.304–305
• Basal laminar（cuticular）drusen 位於 RPE plasma membrane 與其基底膜之間，在血管攝影上及年輕、brunette fundi（深色眼底）病人較易看見（Fig 12-22）。p.306
• Malattia Leventinese（又稱 Doyne honeycomb dystrophy）：drusen 常呈小至中型沉積自中心窩放射狀延伸的特徵圖樣；由 EFEMP1 單一共同 AD 突變造成，迄今未與 AMD 風險相關；通常直到第六個十年（50 多歲）都保有良好中心視力，之後因 RPE 萎縮進展通常惡化至 20/200 或更差。p.305
• Sorsby macular dystrophy（SMD）：罕見，最遲於第五個十年（40 多歲）造成雙側中心視力喪失；早期為黃斑內與顳側血管弓沿 Bruch membrane 層的黃灰色類隱結沉積或融合黃色斑塊 → 隨時間侵犯中央黃斑並呈 geographic atrophy 外觀，中央缺血萎縮區周圍明顯黑色色素團（pseudoinflammatory 假發炎外觀）；視力喪失源自黃斑萎縮擴大或 subfoveal CNV。p.306
• SMD 為 AD，TIMP3（在 extracellular matrix（細胞外基質）更新調節中扮演重要角色）突變；常見與罕見 TIMP3 變異也與 AMD 致病有關。p.306
• 其他 50 歲前出現的類隱結沉積：數種導致明顯腎病的遺傳性基底膜異常——Alport syndrome、membranoproliferative glomerulonephritis type II（第 II 型膜增生性腎絲球腎炎）、atypical hemolytic uremia syndromes（非典型溶血性尿毒症候群）。p.306

十三、Pattern Dystrophies（圖樣狀失養症）

• 典型於中年發生，黃斑 RPE 層出現黃、橙或灰色色素沉積的各種圖樣；依色素分布分 5 個主要亞型：adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy、butterfly-type、reticular-type（"fishnet" 漁網狀）、multifocal pattern dystrophy simulating fundus flavimaculatus、fundus pulverulentus（"dustlike" 粉塵狀粗色素斑駁）。p.306, p.308
• 可能最好視為單一疾病、表現度不一：帶相同突變的同家族成員可出現不同圖樣，同一病人的圖樣也可轉變為另一種⁠^Q1514。p.307
• 常無症狀、偶然診斷；最常見症狀為視力下降或輕度 metamorphopsia；整體視力預後好，因 CNV 風險低；部分病例最終出現 geographic macular atrophy。p.307
• 遺傳：常為 AD，亦見 AR 與 mitochondrial；多數 AD 型與 PRPH2 有關，另找到 BEST1、CTNNA1 突變；有與 pseudoxanthoma elasticum（彈性纖維假黃瘤）及各類 muscular dystrophy（肌肉失養症）相關的報告⁠^Q1514。p.308
• Butterfly-type FA：色素病灶本身遮蔽螢光，周圍 RPE 萎縮呈一圈高螢光（Fig 12-24）。p.308

十四、Atypical and Occult Macular Dystrophies（非典型與隱匿性黃斑部失養症）

• Central areolar choroidal dystrophy（中心暈輪狀脈絡膜失養症）：遺傳性（通常 AD）；典型為黃斑中央界線清楚的 RPE 與 choriocapillaris 萎縮；黃斑感光細胞功能障礙通常在 30–60 歲造成視力下降；基因 PRPH2、GUCY2D、GUCA1A。p.308
• North Carolina macular dystrophy：AD、完全外顯、先天性、靜止性的黃斑發育異常；表型差異大，分 3 級：grade 1 drusen、grade 2 confluent drusen、grade 3 黃斑類 coloboma 的凹陷缺損（有時像 toxoplasmosis（弓形蟲症）病灶）。p.308–309
• North Carolina：就黃斑外觀而言，視力可能出乎意料地好，但可能發生 CNV 與纖維化而惡化；牽涉 3 個染色體座，已確認其中 1 個基因 PROM1（Fig 12-28：父親 grade 1、1 歲兒子 grade 3）。p.309, p.311
• Occult macular dystrophy（隱匿性黃斑部失養症）：Miyake 首先描述為遺傳性（AD）、眼底看不到異常的黃斑失養症；所有病人 focal macular ERG 明顯低下 → 為診斷 gold standard；有報告 RP1L1、MFSD8 突變造成此表型；最顯著臨床所見為 OCT 中央 ellipsoid layer（局部或瀰漫）中斷。p.309–310

十五、X-Linked Retinoschisis（XLRS，X 性聯視網膜劈裂）

• XLRS 是男性青少年最常見的青少年發病視網膜退化；女性帶因者幾乎都不受影響；通常在第一至第二個十年（0–19 歲）表現，表現方式依嚴重度而異⁠^{Q1564 Q1480}。p.310
• 最嚴重者在嬰兒期以眼振、斜視或視覺行為差就診，發現 dense vitreous hemorrhage（緻密玻璃體出血）或 bullous retinal detachment（泡狀視網膜剝離）；較輕者通常於較大兒童經例行視力篩檢或因中心視力下降診斷。p.310
• Retinoschisis = 神經感覺視網膜分裂；標誌性劈裂通常見於黃斑，眼底鏡下為自中心窩放射的輻條狀皺褶或細紋（foveal schisis）⁠^Q1564。p.310
• 約 50% 男性青少年病人另有 peripheral schisis（周邊劈裂），侵犯 outer plexiform layer（外網狀層）與 nerve fiber layer（神經纖維層）；周邊內層大範圍隆起可能與 RD 幾乎無法區分⁠^Q1564。p.310
• 其他所見：眼底金屬光澤、色素變化、白色 spiculations、"vitreous veils"（玻璃體帷幕）、跨越劈裂腔的視網膜血管被剪斷而玻璃體出血；病程破壞的周邊區可出現色素沉積，晚期 XLRS 可能被誤為 RP。p.310
• Clinical pearl：男孩玻璃體出血的鑑別診斷中 XLRS 排名很高，另有 trauma（外傷）與 pars planitis（睫狀體平坦部炎）。p.311
• OCT 可清楚顯示視網膜分層；與 CME 的 OCT 相比，macular schisis 的內層空腔中央更明顯拉長且延伸超出 parafoveal 區（Fig 12-29B）。p.311–312
• Angiography（血管攝影）：petaloid（花瓣狀）高螢光但沒有 leakage⁠^Q1564。p.311
• ERG：反映全視網膜侵犯與內層病變位置，呈 negative waveform：a-wave 正常或近正常、b-wave 下降⁠^{Q1564 Q1476}。p.311–313
• 基因：絕大多數由 RS1 變異造成，RS1 編碼黏附蛋白 retinoschisin（視網膜劈裂素），對 Müller cells 提供的視網膜結構完整性至關重要，也參與神經突觸傳遞⁠^Q1564。p.313
• Fig 12-29F–G：7 個月大男嬰因眼振與斜視轉診，雙側泡狀劈裂侵犯上方黃斑（F）；vitrectomy、inner wall retinectomy（內壁視網膜切除）、endolaser photocoagulation 與 silicone oil 術後 2 個月（G）。p.312

十六、總整理：ERG／EOG 與基因速查