Ch.10 Retina and Retinal Pigment Epithelium 視網膜與視網膜色素上皮

一、解剖構造（Topography）

Neurosensory retina（神經感覺視網膜）與 RPE 的來源

• 眼球後 2/3 的內襯分兩層：neurosensory retina（透明、源自 optic cup（視杯）內層，屬 central nervous system（CNS，中樞神經系統））與 retinal pigment epithelium（RPE，視網膜色素上皮）（含色素、源自 optic cup 外層）。p.167
• 向前延續：神經視網膜 → nonpigmented ciliary epithelium（無色素睫狀上皮）；RPE → pigmented ciliary epithelium（色素睫狀上皮）。p.167–168
• RPE 與其下的 Bruch membrane（布魯赫膜）在後方止於 optic nerve head（視神經乳頭）；核層、感光層、突觸層在視盤逐漸變薄消失，只有 nerve fiber layer（NFL，神經纖維層）繼續成為視神經，並向後轉 90°。p.168

九層組織構造與 OCT 對應

• 神經視網膜有 9 層（由玻璃體側往外）：internal limiting membrane（ILM，內界膜）→ NFL → ganglion cell layer（GCL，神經節細胞層）→ inner plexiform layer（IPL，內網狀層）→ inner nuclear layer（INL，內核層）→ outer plexiform layer（OPL，外網狀層）→ outer nuclear layer（ONL，外核層）→ external limiting membrane（ELM，外界膜）→ photoreceptors（感光細胞內/外節）；RPE 襯在最外層之外。p.167–168
• 另有 middle limiting membrane（MLM，中界膜）被描述過，但常規切片看不到成獨立一層。p.168
• Periodic acid–Schiff（PAS）染色會凸顯所有 basement membrane（基底膜）：ILM、視網膜微血管基底膜、Bruch membrane。p.168
• Optical coherence tomography（OCT，光學同調斷層掃描）的分層與組織學 9 層「相似但不完全對應」；感光細胞 inner segment 因光學性質呈多層：myoid zone（MZ）緊貼 ELM 外側，含 ribosome、endoplasmic reticulum、Golgi；ellipsoid zone（EZ）最靠近外節，充滿 mitochondria（粒線體）；interdigitation zone（IZ）位於外節與 RPE 之間。p.169–170

Macula（黃斑部）、fovea 與 foveola

• 組織學上 macula 定義為 GCL 厚度超過一層細胞的區域；臨床上約相當於上、下顳側主血管弓之間。p.171
• Fovea（中心窩）：黃斑中央凹陷，直徑約 1.5 mm；foveola（中心小凹）：fovea 中央小窩，直徑約 0.35 mm，只有 cone（視錐細胞）；cone 密度黃斑高於周邊，fovea 內只有 cone。p.171
• Foveola 處內層細胞層逐漸變薄退開、RPE 色素密度增加，光線直接落在感光細胞外節，降低上方組織使光線扭曲的可能。p.169
• Xanthophyll（葉黃素類色素）使黃斑呈黃色（macula lutea），但組織處理時溶解，切片上看不到。p.171
• 黃斑外的 GCL 只有一層 ganglion cell 與 astrocyte（星狀細胞）；NFL 由視盤往 ora serrata（鋸齒緣）漸薄；靠近鋸齒緣的最周邊視網膜可能缺少部分組織學層次（Fig 10-1D 為近鋸齒緣、帶 typical peripheral cystoid degeneration 的最周邊視網膜，GCL 密度降低、內層整體變薄）。p.169, p.171

纖維走向決定病灶外觀

• 視網膜纖維與突觸突起多與表面垂直，唯 NFL 的軸突平行於表面並匯向視盤 → 深層出血/沉積物推開垂直纖維而呈圓形；NFL 內者呈羽毛狀或碎片狀（splinter）⁠^Q1675。p.171
• Henle fiber layer＝中心窩（perifoveal）的 OPL，神經纖維斜向走行（obliquely） → cystoid macular edema（CME，囊樣黃斑部水腫）在 fluorescein angiography（FA，螢光血管攝影）呈 "flower petal"（花瓣狀），hard exudate（硬性滲出物）在檢眼鏡下呈 star-shaped（星狀，macular star）⁠^{Q304 Q1675}。p.171

雙重血液供應

• 兩套循環在 INL 有重疊（watershed zone，分水嶺區）。p.171
• Retinal circulation（視網膜循環，central retinal artery 分支）：供應 NFL、GCL、IPL 與 INL 內側部分。p.171
• Choroidal circulation（脈絡膜循環，choriocapillaris，源自 posterior ciliary arteries）：供應 INL 外側、OPL、ONL、感光細胞與 RPE；這些層的靜脈網流入 vortex veins（渦靜脈）。p.171–172

RPE 構造

• 單層六角形細胞、頂端有 microvilli（微絨毛），切面呈 cuboidal（立方形）；胞質含大量 melanosome（黑色素體）與 lipofuscin（脂褐質），lipofuscin 隨年齡增加，黃斑尤甚。p.172
• RPE 的基底膜構成 Bruch membrane 的最內層。p.172
• 黃斑區 RPE 較高、較窄、色素較多，排列成規則六角形；黃斑以前的 RPE 較矮、直徑較大；周邊細胞直徑變異增加。p.172

二、發育異常（Developmental Anomalies）

Albinism（白化症）

• 定義：皮膚、眼睛或兩者先天缺乏或淡化色素；由改變或阻止 melanin（黑色素）生合成的基因變異造成；true albinism 通常分為 oculocutaneous（眼皮膚型）與 ocular（眼型）。p.172
• 臨床上此區分有些幫助，但所有 ocular albinism 都有某種程度的皮膚受累。p.172
• 病理生理差異：oculocutaneous albinism 多為 autosomal recessive（體染色體隱性），每個 melanosome 的 melanin 量減少；ocular albinism 多為 X-linked recessive（性聯隱性），melanosome 數目減少。p.172
• Fig 10-3 病例：虹膜全面 transillumination（透照）、眼底瀰漫性色素減少；切片見 iris pigment epithelium 缺乏色素、iris stroma 無明顯色素，RPE 色素明顯減少、脈絡膜無明顯色素。p.173

Myelinated nerve fibers（有髓神經纖維）

• Ganglion cell 軸突一般要通過 lamina cribrosa（篩板）之後才有髓鞘；NFL 內的 oligodendroglial cell（寡突膠質細胞）偶會在視網膜內形成髓鞘。p.172
• 通常與視盤相連，也可孤立出現；範圍大可造成明顯 scotoma（暗點）；相關：myopia（近視）、amblyopia（弱視）、strabismus（斜視）、nystagmus（眼球震顫）。p.172

血管異常：Coats disease 與 hemangioblastoma

• Coats disease（Coats 病）：周邊視網膜的 telangiectatic vessels（擴張血管）、aneurysms（動脈瘤）、saccular dilatations（囊狀擴張）滲漏 → exudative retinal detachment（滲出性視網膜剝離）；Fig 10-4 病例可見 leukocoria（白瞳），晚期（advanced）可全視網膜滲出性剝離⁠^Q347。p.172–174
• Coats 的剝離組織學：視網膜下腔有 foamy histiocytes（泡沫狀組織球）與 cholesterol crystals（膽固醇結晶）（含脂質、色素的組織球與 cholesterol clefts）。p.173–174
• Coats 臨床（本章外）：first decade（10 歲內）即臨床可見、男性較多、單眼 retinal telangiectasia 伴特徵性 lightbulb aneurysm 與視網膜內黃色滲出；進行性滲漏可導致大範圍視網膜剝離與 neovascular glaucoma（新生血管性青光眼）（BCSC 4 p.362）；BCSC 12 記載發病年齡 6–8 歲、通常只侵犯單眼、男性明顯居多（85%）（BCSC 12 p.178）⁠^Q347。BCSC 4 p.362；BCSC 12 p.178
• Retinal hemangioblastoma（視網膜血管母細胞瘤）：常見於 von Hippel–Lindau（VHL）syndrome（retinocerebral angiomatosis）；由許多異常的 capillary-like、fenestrated（有窗孔）管道，周圍包著 vacuolated foamy stromal cells（空泡狀泡沫基質細胞）與 reactive glial cells 組成；組織學與 CNS hemangioblastoma 相似。p.173
• VHL gene 的 loss of heterozygosity（異型合子喪失）已在 vacuolated stromal cells 明確證實，而在血管內皮或反應性膠質細胞未見 → 空泡狀泡沫 stromal cell 是 retinal hemangioblastoma 實際的腫瘤細胞。p.173, p.175

Congenital hypertrophy of the RPE（CHRPE，先天性 RPE 肥厚）

• 相對常見的先天病灶：扁平、濃黑、邊界清楚、大小不一；隨年齡常可出現中央脫色素 lacunae（空隙）。p.175
• 組織學：RPE 細胞變大，melanin granule 較大且排列緻密；其上方感光細胞流失（OCT 見外層視網膜萎縮）。p.175
• 通常良性，一般可由檢眼鏡特徵與 choroidal nevus、melanoma 區分；罕見情況下 CHRPE 可發生 RPE adenoma/adenocarcinoma。p.176
• 組織學上 CHRPE 為 RPE 細胞變大、melanin granule 較大且排列緻密（p.175）。（本章外）BCSC 4 第 1 章：developmental anomaly 通常涉及組織大小、位置、組織結構或數量的異常，例如 congenital hypertrophy of the RPE 或 eyelid coloboma，常分類為 choristoma 或 hamartoma；choristoma（迷離瘤）＝正常成熟組織（1 或 2 個胚層）位於異常位置，例子為 epibulbar dermoid（成熟皮膚構造位於 limbus）；hamartoma（缺陷瘤）＝正常位置成熟組織的肥大與增生（量異常），例子為 orbital cavernous venous malformation（眼眶內有包膜的成熟靜脈管道團塊）；含三胚層組織者為 teratoma（畸胎瘤）（BCSC 4 p.8）。Orbital dermoid cyst 被認為是表面外胚層巢在胚胎期陷入骨縫形成，囊壁含 dermal appendages（BCSC 4 p.266）；BCSC 7 列 dermoid cysts、epidermoid cysts、dermolipomas、teratomas 為 choristoma 典型例，infantile（capillary）hemangioma 與 neurofibromatosis 特徵病灶為 hamartoma 典型例（BCSC 7 p.43）⁠^Q360。p.175；BCSC 4 p.8, p.266；BCSC 7 p.43
• （本章外）BCSC 12 在「Lesions That Do Not Predispose Eyes to Retinal Detachment」中列 retinal pigment epithelial hypertrophy：所述為後天、與老化相關的退化性改變，組織學為大細胞與大型球狀 melanin granules，congenital hypertrophy of the RPE 有相似組織學特徵⁠^Q1531。BCSC 12 p.374–375

Gardner syndrome（加德納症候群）的 RPE 病灶

• Gardner syndrome 是 familial adenomatous polyposis（FAP，家族性腺瘤性息肉症）的亞型，可有類似 CHRPE 的 RPE 病灶。p.176
• 組織學上較符合 RPE 的 hyperplasia（增生，細胞數增加）而非 hypertrophy → 可能更適合稱為 hamartoma，與本症其他軟組織病灶的細胞生長失控一致⁠^Q363。p.176
• Germline heterozygous APC（adenomatous polyposis coli）基因致病變異 → 終生大腸息肉與 adenocarcinoma（腺癌）及大腸外良/惡性腫瘤風險增加。p.176
• （本章外）BCSC 6：有助於排除 CHRPE 的 Gardner syndrome 色素病灶特徵為 hyperplasia（as opposed to hypertrophy）、多發、雙側、散在、常有朝視神經放射狀的脫色素暈與尾巴；Gardner syndrome 為 autosomal dominant，由位於 5q22.2 的 APC 基因致病變異造成⁠^Q363。BCSC 6 p.362–363

三、發炎（Inflammation）

感染性（Infectious Etiologies）：細菌與病毒（Bacterial / Viral infection）

• Bacterial infection（細菌感染）見第 9 章 endophthalmitis（眼內炎）。Viral infection（病毒感染）：可造成視網膜感染的病毒包括 rubella、measles、HIV、herpes simplex virus（HSV）、varicella-zoster virus（VZV）、cytomegalovirus（CMV）。p.176
• Acute retinal necrosis（ARN，急性視網膜壞死）：快速進展的壞死性視網膜炎，病原為 HSV-1、HSV-2、VZV，罕見為 CMV；可發生於健康人或免疫低下者⁠^Q362。p.176
• ARN 組織學：玻璃體與前房中度至重度發炎，明顯的 obliterative retinal vasculitis（閉塞性視網膜血管炎）與視網膜壞死；細胞有 neutrophil、lymphocyte、plasma cell、epithelioid histiocyte；電顯可見病毒包涵體；臨床見周邊白色壞死、出血與 vitritis（玻璃體炎）造成的霧狀。p.176–177
• ARN 診斷：aqueous 或 vitreous 檢體的 polymerase chain reaction（PCR，聚合酶連鎖反應）最敏感也最快，減少病毒培養、免疫組織化學等需求⁠^Q362。p.176
• CMV retinitis（巨細胞病毒視網膜炎）：免疫抑制病人的 opportunistic infection（伺機性感染）；視網膜（全層）壞死，癒合成薄的 fibroglial scar（纖維膠質疤痕）。p.176–177
• CMV 急性病灶：腫大細胞（20–30 μm）含大型嗜伊紅 intranuclear（"owl's eye"，貓頭鷹眼）及/或 intracytoplasmic inclusion bodies（包涵體）；可感染血管內皮、神經元、膠質細胞、RPE、組織球；可見大型 syncytial cell（融合細胞）⁠^Q362。p.176–177
• CMV retinitis 因受感染宿主免疫低下 → 通常沒有明顯發炎浸潤；ARN 組織學則為玻璃體與前房中度至重度發炎⁠^Q362。p.176

感染性：黴菌與原蟲（Fungal / Protozoal infection）

• Fungal（黴菌）視網膜感染少見，多見於 endogenous endophthalmitis、免疫抑制者、fungemia（黴菌血症，如 parenteral nutrition（腸道外營養）或靜脈藥癮）；通常起始為脈絡膜或視網膜單一或多發小病灶。p.178
• 最常見病原：Candida（尤其 C albicans），其次 Aspergillus。p.178
• 黴菌組織學常為 necrotizing granulomatous inflammation（壞死性肉芽腫發炎）：中央壞死，周圍 epithelioid histiocyte 與 multinucleated giant cell（多核巨細胞），最外圈 lymphocyte；Grocott-Gomori methenamine–silver（GMS）染色菌絲呈黑色；切片可能可見病原，但確認菌種仍需培養及/或分子檢測；治療後癒合成 fibroglial scar。p.178
• Toxoplasmic retinochoroiditis（弓蟲視網膜脈絡膜炎，ocular toxoplasmosis）：最常見的感染性視網膜炎；可為先天感染再活化，或健康/免疫低下者後天感染。p.178
• 再活化時典型為 posterior uveitis 或 panuveitis，明顯 vitritis，局部視網膜脈絡膜炎緊鄰色素性 chorioretinal scar；沒有舊疤 → 提示新感染。p.179
• 活動性 toxo 組織學：視網膜壞死、明顯 neutrophil 與 lymphocyte 浸潤，可見 tissue cysts（組織囊體）與 tachyzoites（速殖子）；玻璃體與前段通常有明顯淋巴球浸潤，內層脈絡膜為肉芽腫發炎；癒合後病原在萎縮疤痕旁的視網膜內形成囊體。p.179

非感染性（Noninfectious Etiologies）

• 依浸潤細胞分：acute（neutrophil）、chronic（lymphocyte 與 plasma cell）、granulomatous（epithelioid histiocyte 及/或 multinucleated giant cell）。p.179

出處 p.176–179

四、退化：周邊變性與視網膜剝離後變化（Degenerations）

Peripheral cystoid degeneration（周邊囊樣變性）與 retinoschisis（視網膜劈裂）

• Typical peripheral cystoid degeneration（TPCD）：20 歲以上者眼中的普遍發現（universal finding）；囊腔位於 OPL；Fig 10-11 鋸齒緣處呈「蟲蛀狀（moth-eaten）」⁠^Q1534。p.179–180
• Reticular peripheral cystoid degeneration（RPCD）：較 TPCD 少見，囊腔位於 NFL，位於 TPCD 後方⁠^Q1534。p.179
• TPCD 囊腔融合 → typical degenerative retinoschisis，通常在 inferotemporal（顳下）；reticular degenerative retinoschisis 則在 NFL 劈裂⁠^Q1534。p.179
• （本章外）BCSC 12：向後延伸與進展成 RD 的併發症與 reticular 型相關；typical 型雖可延伸到 equator（赤道），但裂孔、RD 或明顯後延都罕見；retinoschisis 50%–80% 為雙側、常在顳下、常合併 hyperopia（遠視）；reticular 型約 23% 外壁有裂孔⁠^Q1534。BCSC 12 p.390–391
• （本章外）BCSC 12：typical peripheral cystoid degeneration 幾乎見於所有 20 歲以上成人，區內雖可形成 retinal holes，但很少造成 RD⁠^{Q1530 Q1531}。BCSC 12 p.375

Lattice degeneration（格子狀變性）

• 可為家族性；一般人口最多 10% 有；只有少數 lattice 病人會 RD，但所有裂孔性 RD 病人中最多 20%–30% 有 lattice⁠^Q1528。p.180
• 最重要的組織學特徵（5 項）：① ILM 不連續（Fig 10-12 的 H&E 切片看不出，PAS 染色最易見）；② 病灶上方一團 liquefied vitreous（液化玻璃體）口袋；③ 視網膜血管 focal sclerosis（局部硬化），但仍維持生理性通暢（physiologically patent）；④ 病灶邊緣玻璃體 condensation（凝聚）與 adherence（黏連）；⑤ 不同程度的內層視網膜萎縮⁠^Q298。p.180–181
• 臨床上 lattice 呈明顯硬化血管構成的 wicker/lattice（籐編/格子）圖樣。p.181
• Radial perivascular lattice degeneration：組織學同典型 lattice，但沿視網膜血管、位置較後。p.180
• Clinical pearl：lattice 的 RD 來自病灶邊緣玻璃體黏連牽拉造成的 retinal tear（裂孔）；病灶中央的 atrophic hole（萎縮性圓孔）很少造成 RD⁠^Q1528。p.180
• （本章外）BCSC 12「Lesions That Predispose Eyes to Retinal Detachment」：cystic 與 zonular traction retinal tufts（視網膜叢）皆有牢固玻璃體視網膜黏連，可能使眼易發生裂孔與剝離；meridional folds（經線皺褶）通常位於鼻上，偶有伴隨 PVD 的裂孔發生在皺褶最後端⁠^{Q1528 Q1530 Q1531}。BCSC 12 p.371–372, p.374

Sequelae of retinal detachment（視網膜剝離後的組織變化）

• 任何型 RD，最早的變化是剝離區感光細胞 outer segment 流失。p.181
• 未修復或未消退：感光細胞流失、Muller cell（穆勒細胞）遷移、RPE 增生與遷移。p.181
• RPE 不再與神經視網膜接觸時可 metaplasia（化生）成 fibroblast-like cell，甚至 osseous tissue（骨組織）；也可產生更多基底膜 → 局部 nodular 與 calcified drusen⁠^Q363。p.181
• 剝離的視網膜逐漸出現小囊腔，慢性剝離時可融合為 macrocysts（大囊腫，macrocystic degeneration）。p.181–182

Paving-stone（cobblestone）degeneration（鋪石樣變性）

• 機轉：choriocapillaris 局部阻塞可導致外層視網膜與 RPE 流失；老年人周邊常見。p.181
• 臨床：邊界清楚、扁平、蒼白病灶（近鋸齒緣）；組織學：外層視網膜與 RPE 萎縮、choriocapillaris 消失，內層視網膜直接黏在 Bruch membrane 上，正常與萎縮交界清楚；與 AMD 的 geographic atrophy 及熱雷射疤痕相似⁠^{Q1528 Q1531}。p.181–182
• （本章外）BCSC 12：見於 22% 的 20 歲以上者，最常見於下方象限、赤道前；列於「Lesions That Do Not Predispose Eyes to Retinal Detachment」（同列者：retinal pigment epithelial hyperplasia、retinal pigment epithelial hypertrophy、peripheral cystoid degeneration）⁠^{Q1528 Q1530 Q1531}。BCSC 12 p.374–375

出處 p.179–182；BCSC 12 p.374–375, p.390–391

五、缺血（Ischemia）

內層 vs 外層缺血性萎縮

• 視網膜血管阻塞 → inner ischemic retinal atrophy（內層缺血性萎縮）：ganglion cell 與 astrocyte 萎縮、INL 部分萎縮、NFL 變薄；感光細胞核與 INL 外側外觀正常（Fig 10-15A；可見於視網膜動、靜脈阻塞癒合後）。p.182–183
• 脈絡膜血管阻塞 → outer ischemic retinal atrophy（外層缺血性萎縮）：感光細胞內外節與核（ONL）流失、OPL 流失，有時 INL 變薄；RPE 亦可流失。p.182–183
• 造成視網膜缺血的原因：糖尿病、視網膜動/靜脈阻塞、radiation retinopathy（放射性視網膜病變）、retinopathy of prematurity（早產兒視網膜病變）、sickle cell retinopathy（鐮狀細胞視網膜病變）、vasculitis、carotid occlusive disease（頸動脈阻塞疾病）；有局部或瀰漫萎縮。OCT angiography（OCTA，光學同調斷層血管攝影）可呈現所有微血管層。p.183

細胞反應

• 神經元代謝旺盛、需大量氧氣製造 adenosine triphosphate（ATP）→ 對缺血極敏感；實驗中缺氧 >90 分鐘，神經元細胞核即不可逆損傷，之後被 microglia（微膠細胞）吞噬⁠^Q344。p.183
• Microglia 負責吞噬壞死細胞及缺血區堆積的細胞外脂質或血液，本身相當耐缺血。p.183
• 視網膜神經元（ganglion cell、photoreceptor、amacrine、horizontal、bipolar cell）損傷後無再生能力。p.183
• Cytoid bodies（類細胞體）：受損時 ganglion cell 的神經纖維腫脹、軸漿物質局部堆積，切片上像細胞（pseudocells）；Fig 10-16 說明其代表缺血造成的 ganglion cell 軸突軸漿腫脹（axoplasmic swelling）；見於 NFL 的缺血梗塞區⁠^Q364。p.183–184
• Cotton-wool spot（棉絮狀斑）＝NFL 小梗塞的臨床表現，組織學即一群 cytoid bodies；4–12 週消退，留下內層缺血性萎縮⁠^Q364。p.184
• 膠質細胞在梗塞區也會退化，但在局部梗塞旁或未梗塞的缺血區可增生 → gliosis（膠質增生，glial scar）；萎縮範圍取決於阻塞血管大小及是視網膜或脈絡膜血管。p.184

血管反應與沉積型態

• 缺血破壞 inner blood–retina barrier（內血液視網膜屏障） → 滲漏：edema（液體與血清成分滲出）、exudate（脂質堆積）、hemorrhage（出血）。p.184
• Edema 是缺血最早的表現之一；液體被周圍神經元與膠質細胞分隔成囊，黃斑周圍形成 CME（組織學囊腔在 INL 與 OPL）。p.184–185
• Lipid exudate（脂質滲出）切片上為視網膜纖維間界線清楚的嗜伊紅空間；Fig 10-18 見視網膜內滲出物圍繞 intraretinal microvascular abnormalities（IRMA，視網膜內微血管異常），臨床呈部分 macular star。p.184–185
• 沉積物順著周圍組織排列，型態反映所在層次：perifoveal OPL（Henle）→ petaloid CME、macular star；NFL → flame-shaped（火焰狀）出血；nuclear 或 inner plexiform layer → dot-and-blot（點狀/斑狀）出血；subhyaloid（玻璃體膜下）→ boat-shaped（船形）⁠^Q304。p.184
• 切片上 dot-and-blot 出血對應中層（INL 與 OPL）血液，flame-shaped 對應 NFL；preretinal hemorrhage 可在 ILM 內側（玻璃體）或 ILM 外側（形成最內層的大泡狀出血）。p.186

出處 p.171, p.184, p.186

慢性缺血的血管結構變化與新生血管

• 阻塞區微血管床的 endothelial cell（內皮細胞）與 pericyte（周皮細胞）萎縮 → acellular capillaries（無細胞微血管）；旁邊常形成 IRMA（不規則擴張血管）與 microaneurysm（MA，微血管瘤）。p.185, p.187
• MA 為微血管的 fusiform（梭形）或 saccular（囊狀）外突；臨床以 FA、組織學以 elastase digest flat mount（彈性蛋白酶消化平鋪）加 PAS 染色看得最清楚；MA 由薄壁、多細胞演變為 hyalinized（玻璃樣變）、少細胞。p.185, p.187
• 視網膜與玻璃體新生血管最常見於糖尿病與 central retinal vein occlusion（CRVO）；由既有視網膜血管長出、穿過 ILM 進入玻璃體；玻璃體牽拉脆弱新生血管時可出血。p.185, p.187
• 許多缺血性血管變化由 vascular endothelial growth factor（VEGF，血管內皮生長因子）媒介（強力增加通透性與血管新生）；anti-VEGF（bevacizumab、ranibizumab、aflibercept）與玻璃體內 triamcinolone acetonide 用於黃斑水腫與 choroidal neovascularization（CNV，脈絡膜新生血管）。p.186

Retinal artery occlusion（視網膜動脈阻塞）

• CRAO 原因：局部 arteriosclerosis（動脈硬化）、embolus（栓子），罕見為 vasculitis（如 giant cell arteritis，巨細胞動脈炎）。p.187
• 缺血視網膜腫脹、失去透明度，後極部最明顯（NFL 與 GCL 最厚）；fovea 無 GCL 與 NFL，正常脈絡膜顏色與周圍白色腫脹視網膜對比 → cherry-red spot（櫻桃紅斑）。p.187
• CRAO（Fig 10-22）：SD-OCT 見壞死區反射增強；同一病人較晚的 SD-OCT 見內層變薄、層次消失直到 OPL–ONL 交界；切片內層壞死、INL 內側 pyknotic nuclei（核固縮）。p.188
• BRAO：通常為栓子卡在小動脈分叉；如同 CRAO，此栓塞事件可能是重大全身疾病最早或最重要的指標：carotid disease（cholesterol emboli／Hollenhorst plaques）、cardiac valvular disease（calcific emboli，鈣化栓子）、cardiac thromboembolism（platelet-fibrin emboli）；急性期阻塞區內層腫脹、早期細胞死亡。p.189
• CRAO/BRAO 腫脹消退後呈典型內層缺血性萎縮：NFL、GCL、IPL、INL 細胞流失；動脈阻塞造成梗塞 → 受影響層次完全萎縮。p.189

Retinal vein occlusion（視網膜靜脈阻塞）

• CRVO 機轉：通常為 central retinal artery 在 lamina cribrosa 處或其後方動脈硬化，壓迫共用 adventitial sheath（外膜鞘）的 central retinal vein → 亂流、內皮受損 → thrombosis（血栓）；危險因子：年齡、hypertension（高血壓）、diabetes、glaucoma（青光眼）。p.189
• CRVO 兩型：perfused（nonischemic，非缺血型）：FA 無灌流 <10 disc areas；nonperfused（ischemic，缺血型）：>10 disc areas。p.189
• 兩型臨床皆可由四個象限出血辨識；通常有明顯視盤水腫，伴靜脈擴張迂曲、數量不等的 cotton-wool spots 與黃斑水腫。p.189
• 組織學：急性缺血型 CRVO 明顯水腫、局部壞死、大量視網膜內出血；長期 → 內層缺血性萎縮；出血、結構紊亂、hemosiderosis（含鐵血黃素沉積）與 gliosis 使 CRVO 的最終內層萎縮有別於 CRAO。p.189–190
• CRVO 後：大量 MA、不同程度 acellular capillary beds、視盤 collateral vessels（側支血管）；缺氧視網膜細胞與內皮細胞常產生大量 VEGF → iris 與 angle 新生血管，較少為視網膜新生血管⁠^Q378。p.189
• （本章外）BCSC 4 第 11 章 NVI 組織學：新生血管常缺乏支撐組織、沒有正常虹膜血管周圍厚的 collagenous cuff；長在虹膜前表面，最終形成 fibrovascular membrane（纖維血管膜），可延伸至隅角；膜內 myofibroblast 成分收縮，形成 peripheral anterior synechiae 而致隅角閉鎖；隅角新生血管常導致 neovascular glaucoma（續發性隅角閉鎖型青光眼）；晚期可見 dilator muscle 萎縮、色素上皮變薄、stromal fibrosis⁠^Q378。BCSC 4 p.224
• BRVO：在 arteriovenous crossing（動靜脈交叉）處兩血管共用 adventitial sheath，小動脈硬化時小靜脈可能受壓 → 亂流與血栓（與 CRVO 相似）；危險因子：全身動脈硬化與高血壓。p.189–190
• BRVO 造成扇形出血與 cotton-wool spots；因不一定造成整個內層缺血，除非缺血範圍廣（>5 disc areas）否則不易新生血管；永久視力喪失的發現：CME、無灌流、合併硬性滲出的黃斑水腫、晚期黃斑色素變化、subretinal fibrosis（視網膜下纖維化）、epiretinal membrane（視網膜前膜）；變化侷限於阻塞靜脈分布區。p.190

六、糖尿病的眼部病理（Diabetic Retinopathy and Other Changes）

Diabetic retinopathy（DR，糖尿病視網膜病變）

• 美國新發失明最常見原因之一，高所得國家 25–74 歲成人失明首要原因。p.190
• 早期生理異常：視網膜血管 autoregulation（自動調節）受損、視網膜血流改變、blood–retina barrier（血液視網膜屏障）崩解。p.190
• 原發變化在微循環：① 視網膜微血管 basement membrane 增厚；② selective loss of capillary pericytes（選擇性周皮細胞流失）；③ microaneurysm 形成；④ 微血管閉塞（組織學為 acellular capillary beds）⁠^Q314。p.191
• 之後可出現 IRMA（擴張的視網膜內 telangiectatic vessels）與新生血管；繼發視網膜內水腫、出血、滲出與 NFL microinfarct（急性期即 cotton-wool spot，之後局部內層缺血萎縮）。p.191
• Laser photocoagulation（雷射光凝）：局部破壞視網膜與 RPE、阻塞 choriocapillaris；以 RPE 增生與 gliosis 癒合 → chorioretinal adhesion（脈絡膜視網膜黏連）；較強的雷射可使感光層與 RPE 消失、choriocapillaris 閉塞，雷射疤可見薄層 subretinal fibrosis，也可有不同程度 RPE 肥大/增生/遷移入視網膜與 Bruch membrane 破裂。p.191

Diabetic choroidopathy（糖尿病脈絡膜病變）

• 危險因子：已有 DR、控制不佳、需使用 insulin（胰島素）。p.191
• 組織學研究：choriocapillaris 流失、血管迂曲、microaneurysm、Bruch membrane 上 drusenoid deposits、CNV；多數發現位於赤道或赤道前。p.191

糖尿病的其他眼內變化

• Cornea：角膜上皮 basement membrane 增厚 → 可致上皮與 Bowman layer 附著不良 → 易 corneal abrasion（角膜擦傷）、上皮癒合差⁠^Q314。p.192
• Iris pigment epithelium 的 lacy vacuolation（花邊狀空泡化）：與急性高血糖相關，空泡含 glycogen（肝醣），PAS 陽性、diastase-sensitive（澱粉酶敏感）⁠^Q314。p.192
• Pigmented ciliary epithelium 基底膜增厚：長期糖尿病眼幾乎普遍存在⁠^Q314。p.192
• 白內障發生率增加；切片亦可見 iris neovascularization 與 peripheral anterior synechiae（周邊前粘連）造成的隅角閉鎖。p.192

七、Abusive head trauma（AHT，虐待性頭部外傷）

• AHT／nonaccidental trauma（舊稱 shaken baby syndrome，嬰兒搖晃症候群）：身體虐待造成幼童創傷性腦傷及頭頸其他結構受傷；受害者通常 <5 歲，最常見 <12 個月。p.192
• 眼部傷害常來自頭部反覆 acceleration-deceleration（加速-減速）力，± 直接頭部外傷；懷疑 AHT 時眼科醫師可藉完整散瞳眼底檢查取得關鍵臨床證據⁠^Q396。p.192
• 臨床最常見眼部發現為 retinal hemorrhage（視網膜出血），最多 90%（BCSC 6 記為約 80%，本章外 BCSC 6 p.399）；沒有視網膜出血不能完全排除 AHT。（2013 年 Eye 系統性回顧：AHT 有視網膜出血者 78%，非虐待性頭部外傷 5%。）p.192；BCSC 6 p.399
• Circumferential perimacular folds（黃斑周圍環狀皺褶）被視為 AHT 的特異發現，但不是 pathognomonic（確診性）⁠^Q396。p.192
• AHT 有時致死，屍檢的眼球法醫檢查很重要：大體檢查眼球時視網膜出血可遍布眼底；optic nerve sheath（視神經鞘）的 subdural hemorrhage（硬膜下出血）也可能在大體檢查時看到，肉眼呈視神經鞘藍色變色；Fig 10-27 視神經橫切面可見 360° subdural hemorrhage⁠^Q396。p.193–194
• 眼部組織學發現可包括：任何視網膜層出血；hemorrhagic retinal schisis cavities（出血性劈裂腔，通常表現為 ILM 與神經視網膜分離的出血）；從視神經延伸到鋸齒緣的視網膜出血；subretinal hemorrhage；視神經鞘 subdural hemorrhage 及 subarachnoid、局部 intradural/epidural 出血；perimacular circumferential fold（常伴 sub-ILM 出血）；視神經旁 intrascleral hemorrhage⁠^Q396。p.193
• （本章外）BCSC 6 AHT 的眼部表現：也可發生 vitreous hemorrhage（玻璃體出血），可直接由外傷或由 preretinal hemorrhage 移入玻璃體造成，偶可濃密；部分眼除出血外還有視網膜組織破壞：神經感覺視網膜全層 perimacular folds（通常環繞黃斑）高度特徵性，traumatic retinoschisis 可形成部分充血的大範圍腔隙，通常也在黃斑區⁠^Q396。BCSC 6 p.400
• Clinical pearl：沒有任何臨床或病理發現是 AHT 的確診性證據，須結合病史與其他發現判讀；懷疑 AHT 時美國各州與加拿大各省依法須通報指定政府機關。p.194

八、Age-related macular degeneration（AMD，老年性黃斑部病變）與 PCV

流行病學與早期沉積物

• 美國 60 歲以上成人失明與視力障礙首要原因；病因仍不甚了解，證據提示遺傳與環境皆參與，相關基因尤其 CFH、ARMS2/HTRA1；危險因子：高齡、吸菸、家族史、心血管疾病；抗氧化補充劑隨機臨床試驗的效益提示 oxidative stress（氧化壓力）在疾病進展中有角色。p.194
• 最早可偵測的病理變化：basal linear deposits（RPE 基底膜與 Bruch membrane elastic portion（彈性層）之間）與 basal laminar deposits（RPE plasma membrane（細胞膜）與其基底膜之間）。p.194
• 進展期沉積物可融合，光學顯微鏡可見但臨床不明顯（Fig 10-28 diffuse drusen：RPE 下瀰漫嗜伊紅沉積，該圖並見 CNV 位於 diffuse drusen 與 Bruch elastic portion 之間）。p.194–195
• 最早的臨床可見特徵是 drusen（隱結/玻璃疣）；病理上對應 RPE 與 Bruch membrane 之間的大型細胞外 PAS 陽性沉積；drusen 臨床上可短暫出現後消失。p.194–196
• Drusen 主要成分：albumin、apolipoproteins、complement factors 及相關蛋白、immunoglobulins、lipids、β-amyloid。p.196

Drusen 分類（Table 10-1）

出處（Table 10-1）p.195–196

• Reticular pseudodrusen（RPD，網狀假性隱結）＝subretinal drusenoid deposits：細胞外物質位於感光細胞內/外節與 RPE 之間（視網膜下腔，在 RPE 之上）；含 membranous debris、unesterified cholesterol（未酯化膽固醇）、complement factors 及相關蛋白與 apolipoproteins，但不含 opsins；可能與進展到晚期 AMD（geographic atrophy、CNV）相關；Fig 10-31 SD-OCT 見 EZ 局部中斷。p.196–197
• 許多臨床有 drusen（尤其 soft drusen）的眼，切片發現有 basal laminar/linear deposits 與 diffuse drusen。p.197

Dry 與 neovascular AMD

• 感光細胞萎縮程度不一，可為原發，或繼發於 RPE、Bruch membrane、choriocapillaris 變化。p.197
• 黃斑區 RPE 萎縮稱 geographic atrophy（GA，地圖狀萎縮）：感光細胞、RPE、choriocapillaris 流失，旁邊 RPE 有 PAS 陽性 lipofuscin 堆積。p.198
• Dry（nonneovascular）AMD：drusen、感光細胞萎縮、RPE 萎縮不同程度並存；萎縮區旁與周邊脈絡膜可見由 choriocapillaris 長出的 neovascular buds（新生血管芽）。p.198
• Neovascular（wet/exudative）AMD：fibrovascular tissue（纖維血管組織）位於 Bruch membrane 內外層之間、RPE 下方及/或 subretinal space。p.198
• 切除的 choroidal neovascular membrane（CNVM）含血管、RPE 及 RPE–Bruch 複合體成分（感光細胞外節、basal laminar/linear deposits、發炎細胞）。p.198–199
• 新生血管滲漏、易破裂 → 黃斑水腫、serous retinal detachment、視網膜下與內出血；玻璃體內 anti-VEGF 可減少水腫、減緩新生血管進展、改善視力。p.199

Polypoidal choroidal vasculopathy（PCV，息肉狀脈絡膜血管病變）

• 舊稱 posterior uveal bleeding syndrome、multiple recurrent serosanguineous RPE detachments。p.199
• 組織學：擴張、薄壁的血管管道夾在 RPE 與 Bruch membrane 外側之間；數個組織標本觀察到常合併 CNV。Fig 10-34 病例：視盤旁隆起的紅橙色結節狀視網膜下病灶，OCT 見視盤旁 sub-RPE 隆起伴視網膜內/下液。p.199–200

九、視網膜失養症（Dystrophies）

Stargardt disease 與 fundus flavimaculatus

• 兩者被視為同一遺傳疾病光譜的兩端：RPE 層的黃色 flecks（斑點）、generalized vermilion（朱紅色）fundus、晚期不同程度 RPE 萎縮、FA 上 dark choroid（暗脈絡膜）、漸進視力下降⁠^{Q333 Q1763}。p.200
• 遺傳一般為 autosomal recessive，也有 autosomal dominant 報告⁠^Q333。p.200
• 光學與電子顯微鏡最顯著特徵：RPE 細胞充滿 PAS 陽性 lipofuscin，正常 RPE melanin granule 被擠向頂端（apical displacement）；臨床 flecks 對應含大量 lipofuscin 顆粒的 hypertrophic RPE cells⁠^{Q333 Q1763}。p.200–201
• FAF：flecks 自發螢光增加、RPE 萎縮區減少；SD-OCT：RPE 層高反射（對應 lipofuscin 增加的腫大 RPE）、中心凹變薄；晚期 geographic RPE atrophy 伴感光層流失。p.201
• （本章外）BCSC 12：Stargardt 是最常見的 juvenile macular dystrophy（青少年黃斑失養症）；典型表現型為青少年起病的中心凹萎縮，周圍散在的黃色圓形或 pisciform（魚形）flecks 位於 RPE 層（代表 RPE 細胞內 lipofuscin 過度堆積）；FA 上 80% 或以上病人有 dark choroid；多數病例為 ABCA4 突變造成的 AR 遺傳（ABCA4 編碼 ATP-binding cassette transporter），AD 型可由其他基因造成，最主要為 ELOVL4、PROM1、PRPH2⁠^{Q333 Q1763}。BCSC 12 p.300–302

Pattern dystrophies（圖樣失養症）

• 一群異質性遺傳黃斑疾病，黃斑 RPE 色素沉積呈不同圖樣（如蛋黃狀病灶伴色素團聚）；最常見的致病變異在 PRPH2（peripherin 2）；過去依型態分類，現依基因變異分類。p.202
• SD-OCT：感光層隆起，失養物質位於感光細胞與 RPE 之間（中心凹下高反射物質）。p.202
• 組織學：中央 RPE 與感光層流失，視網膜下腔與外層視網膜有中等數量含色素 histiocyte 與 RPE 細胞；鄰近 RPE 充滿 lipofuscin；黃斑可有 basal laminar/linear deposits；含 lipofuscin 的色素細胞與 drusen 樣物質對應臨床圖樣。p.202–203

Retinitis pigmentosa（RP，色素性視網膜炎）

• 最常見的 diffuse photoreceptor dystrophy（瀰漫性感光細胞失養症）；一群遺傳性視網膜疾病，RPE 與感光細胞功能異常及退化 → 進行性視野缺損。p.203
• 遺傳型態：sporadic、AD、AR、X-linked；RHO（rhodopsin）變異是 AD RP 最常見原因。p.203
• 「Retinitis」是誤稱：沒有明確發炎證據。p.203
• 眼底：視網膜小動脈周圍 bone spicule–like（骨針狀）色素、小動脈變細、視盤萎縮（蒼白）。p.203
• 主要為 rod（視桿細胞）經 apoptosis（凋亡）流失；cone 很少直接受影響，而是繼發於 rod 流失而退化。p.203
• 顯微鏡：感光細胞流失、RPE 遷移進入神經視網膜、圍繞血管（對應骨針狀色素）；小動脈臨床變細但初期組織學無異常，之後管壁增厚、hyalinization；視神經可呈瀰漫或扇形萎縮，晚期 gliosis。p.203

十、腫瘤（Neoplasia）：Retinoblastoma（視網膜母細胞瘤）與 retinocytoma

概論與組織學

• 兒童最常見的原發性眼內惡性腫瘤，發生率 1/14,000–20,000 活產；neuroblastic（神經母細胞）來源，起於視網膜有核層的未成熟細胞⁠^Q300。p.204
• 俗稱 small blue cell tumor（小藍細胞瘤）：圓或卵圓核，約為 lymphocyte 的 2 倍大。p.204
• H&E 低倍下三色：blue＝腫瘤細胞、pink＝壞死、purple＝鈣化。p.204
• 腫瘤長入玻璃體或視網膜下時，細胞圍繞血管求生 → pseudorosettes（偽玫瑰花結，活腫瘤細胞包圍血管）；常超出血供，距中央血管 90–120 μm 起出現缺血壞死，壞死處伴鈣化灶；Fig 10-38 切片可見活的藍色腫瘤包圍血管，與粉紅壞死區交替，並有局部紫色鈣化⁠^{Q387 Q334}。p.204

分化型態：rosettes 與 fleurettes

• Homer Wright rosettes：代表 neuronal differentiation（神經元分化），腫瘤核排成圓形，中央為 neurofibrillary tangle（神經纖維纏結）（Fig 10-39A：單排柱狀細胞，嗜伊紅胞質中央充滿細胞質突起構成的 tangle）⁠^Q334。p.205
• Flexner-Wintersteiner rosettes：代表朝視網膜分化，腫瘤核排成圓形，以 external limiting membrane–type junctions 相連、圍出中央 lumen（Fig 10-39B：lumen 襯著相當於視網膜 ELM 的折光膜狀構造）⁠^Q334。p.205
• Fleurettes（小花結構）：朝視網膜分化程度最高，腫瘤核與 photoreceptor inner segments 以 ELM 相連、排成花束狀（ELM 一側是核、另一側是球狀嗜伊紅內節）⁠^Q334。p.205
• （BCSC 未載；1992 年 Am J Pathol 對 22 例原發 retinoblastoma 的研究：16 例有感光細胞蛋白，interphotoreceptor retinoid-binding protein（IRBP，感光細胞間類視色素結合蛋白）與 cone opsin 通常大量表現，兩者在 fleurettes 內共同定位，顯示腫瘤性 cone 細胞能合成 IRBP。）本章 p.205：fleurettes 由腫瘤核與 photoreceptor inner segments 組成，代表朝視網膜分化程度最高⁠^Q300。p.205
• 分化程度不是重要預後因子；典型腫瘤中未分化細胞遠多於 rosettes/fleurettes；nuclear anaplasia（核變大、多形、旺盛分裂）與不良預後相關。p.205
• Iris neovascularization（有時造成隅角閉鎖）可見於 retinoblastoma 病人，並與 high-risk 組織學特徵相關；Fig 10-40 病例前房有游離腫瘤細胞。p.205
• Clinical pearl：三種結構也可見於其他 neuroepithelial 與 neuroendocrine 腫瘤，不是 retinoblastoma 的確診性特徵。p.206

出處 p.204–205, p.209

Vitreous seeds（玻璃體種子）

• 小團腫瘤細胞可在玻璃體與視網膜下腔無血供存活；臨床分 dust、spheres、clouds（見第 18 章），各有對應組織學：dust＝散在單一細胞與 macrophage 交替；spheres＝多層活腫瘤細胞；clouds＝大多為壞死物質，另有部分活癌細胞。p.206
• Sphere 可再釋出單一細胞、可能更具侵略性，需比 dust 更高劑量、更頻繁的 intravitreal chemotherapy（玻璃體內化療）；cloud 活細胞較少，似乎對玻璃體內化療反應較慢，但腫瘤負荷低，可能不需像 sphere 那樣強力治療。p.206
• 種子終可形成眼內多處植入灶；組織學上可能難以區分多發原發腫瘤與播種植入。p.206

Histologic prognostic factors（組織學預後因子）

• 與轉移風險較高、存活較差相關：① optic nerve invasion（laminar、retrolaminar 或手術切緣）；② anterior chamber involvement（虹膜表面、基質、Descemet、小樑網）；③ direct extraocular extension；④ massive choroidal invasion⁠^{Q300 Q354}。p.206–207
• 腫瘤離開眼球最常見的途徑是 optic nerve（視神經）：直接侵犯視神經可延伸至腦，散播到 leptomeninges（軟腦膜）的細胞可進入腦脊髓液，並可能播種整個 CNS → 視神經侵犯是不良預後指標⁠^Q300。p.206
• Massive choroidal invasion：侵犯灶任一方向直徑 ≥3 mm，且腫瘤至少到達鞏膜最內層纖維；為不良預後因子，被認為與腫瘤經高度血管化脈絡膜的血行散播有關。p.206
• Focal choroidal invasion：任一方向 <3 mm 且未達鞏膜 → 不與較差預後相關。p.206
• Clinical pearl：摘除後病理指引治療；具 high-risk 特徵（postlaminar optic nerve invasion、massive choroidal invasion、extraocular extension）者應給予 adjuvant chemotherapy（輔助化療）⁠^Q354。p.208
• （本章外）BCSC 4 第 18 章：與死亡相關的主要危險因子是腫瘤的 extraocular extension（眼外延伸），可直接穿出鞏膜，或更常經視神經侵犯（尤其達手術切緣）；massive choroidal invasion（≥3 mm）、extrascleral extension 或 postlaminar optic nerve disease 增加轉移風險，視神經切緣有活腫瘤者轉移風險最高⁠^Q354。BCSC 4 p.378

Molecular genetics（分子遺傳）

• 兩個 RB1 拷貝都失去功能（deletion 或 mutation）才發生；RB1 位於第 13 對染色體長臂，編碼 tumor suppressor（腫瘤抑制）蛋白 pRB；一個正常拷貝即足以抑制腫瘤，已有一個異常拷貝者若視網膜分化期間另一拷貝再變異，即失去腫瘤抑制、很可能發病⁠^Q387。p.208
• （本章外）Retinoblastoma 幾乎都是位於 13q14 的 RB1 兩個拷貝皆有致病變異（two hits）所致；遠較少見為該染色體臂部分缺失⁠^Q387。BCSC 4 p.374
• MYCN amplification：在缺乏 RB1 變異的少數（約 2%）retinoblastoma 中，由 MYCN oncogene（致癌基因）擴增致病；診斷年齡很早（median 4.5 個月）、單側、比 RB1 型生長更具侵略性⁠^Q366。p.208
• MYCN 型組織學：未分化、明顯且多個 nucleoli（核仁）、壞死、凋亡、很少鈣化、沒有 rosettes；雖生長快、分化差，但似乎不易全身轉移。p.208–209
• （本章外）BCSC 4 第 18 章：約 2% 的單側 retinoblastoma 由 MYCN 擴增而非 RB1 變異造成，最常見於 6 個月以下、似乎不遺傳，懷疑時建議 enucleation⁠^Q366。BCSC 4 p.375
• Cytogenetic：1q、2p、6p gain 與 16q loss；6p gain 與較具侵略性組織學及治療失敗相關；16q loss 與瀰漫性 vitreous seeding 相關。p.208
• Molecular：RB1 以外的變異，如 BCOR 腫瘤抑制基因變異，與較具侵略性行為相關。p.208–209

臨床考點（本章外，第 18 章）

• 與多數腫瘤（包括其他眼內腫瘤）不同，retinoblastoma 禁忌 biopsy（切片），診斷與分類只依臨床特徵；以細針抽吸取腫瘤檢體因有眼外擴散風險而屬禁忌（罕見有視力潛能的診斷困境，專家可經透明角膜切片後冷凍治療）⁠^{Q387 Q366}。BCSC 4 p.353–354
• 美國病童最常見的表現為 leukocoria（白瞳）與 strabismus；Table 18-1：leukocoria（最常見）、strabismus（約 20%）⁠^{Q387 Q366}。BCSC 4 p.353–355
• Germline retinoblastoma 存活者最常見的第二原發癌是 osteosarcoma（骨肉瘤）；pinealoblastoma（trilateral retinoblastoma 的顱內 PNET）最多影響 5% 帶 germline RB1 變異的病童⁠^Q366。BCSC 4 p.376, p.379

Retinocytoma（視網膜細胞瘤）

• 罕見、高度分化的神經視網膜腫瘤；致病機轉有爭議；同樣有 biallelic RB1 變異，但 genomic stability（基因體穩定性）較高、沒有增殖活性；dedifferentiation（去分化）可惡性轉變為 retinoblastoma。p.209
• 組織學：大量 fleurettes，混合不同程度感光細胞分化的單一細胞。p.209
• 與 retinoblastoma 的差異：細胞質較多、染色質分布較均勻；看不到 mitoses（有絲分裂）；可有鈣化但通常沒有壞死。p.209–210

十一、其他神經上皮腫瘤與錯構瘤（Medulloepithelioma and Others）

Medulloepithelioma（髓上皮瘤）

• 源自 primitive neuroepithelium（原始神經上皮，即 optic cup 內層）；通常起源於 ciliary epithelium（睫狀體上皮），視網膜與視神經只有罕見記錄⁠^Q373。p.209
• 睫狀體者臨床可呈淡色素或白色 multicystic（多囊性）腫塊，侵蝕進前房與虹膜根部，常伴 iris neovascularization⁠^Q373。p.209–210
• 組織學：少胞質的未分化圓/卵圓細胞排成具細胞極性的 ribbonlike（帶狀）結構，核分 3–5 層，一側襯薄基底膜；一面分泌富含 hyaluronic acid（玻尿酸）、類似玻璃體的黏液物質；層狀細胞可形成臨床特徵性的 mucinous cysts；也可有 Homer Wright 與 Flexner-Wintersteiner rosettes。p.210
• 含實心神經母細胞團（與 retinoblastoma 無法區分）者較難分類；含 cartilage（軟骨）或 muscle 等 heteroplastic tissue（異質組織）者稱 teratoid medulloepithelioma（畸胎樣髓上皮瘤）。p.210
• 大量未分化細胞、高分裂、局部侵略性者為 malignant；但 enucleation 後存活率高，「惡性」者若侷限眼內通常病程相對良性。p.210
• 罕見情況下 ciliary body medulloepithelioma 與 pleuropulmonary blastoma（胸膜肺母細胞瘤）合併，屬家族性癌症易感症候群，此時腫瘤通常源於 germline DICER1 致病變異。p.210
• （本章外）BCSC 4 第 18 章：典型為起源於睫狀體的灰白（off-white）腫塊，罕見也記錄於視網膜與視神經；多數在 4–12 歲兒童臨床出現，但也可發生於成人；5% 病人可能有 ciliary body medulloepithelioma 與 pleuropulmonary blastoma（DICER1 syndrome）相關⁠^Q373。BCSC 4 p.364

Nodular hyperplasia of ciliary body epithelium（睫狀體上皮結節狀增生）

• 舊稱 Fuchs adenoma；源自 optic cup 內層，為後天、年齡相關的 nonpigmented ciliary epithelium 良性腫瘤。p.211
• 通常臨床未被發現（除非很大），常在老年人屍檢眼中發現；較大者可合併 sectoral cataract（扇形白內障）、模仿其他虹膜/睫狀體腫瘤。p.211
• 組織學：增生的無色素睫狀上皮排成 sheets 與 tubules，夾雜 PAS 陽性基底膜物質。p.211

Combined hamartoma of the retina and RPE（視網膜與 RPE 合併性錯構瘤）

• 不是真正腫瘤，但可表現為腫塊：輕度隆起、色素不一，累及 RPE、視網膜、視神經與其上玻璃體；最常見於視盤旁，也可在其他位置；常有扭曲腫瘤內表面的 preretinal membrane。p.212
• 常在兒童期診斷 → 支持可能為錯構瘤來源；報告與 neurofibromatosis type 2（NF2，第二型神經纖維瘤症）等症候群相關⁠^Q363。p.212
• 組織學：紊亂的膠質組織與血管增生；RPE 增生並常遷入視網膜形成 cords 與 tubules；表面可有玻璃體凝聚與膠質增生。p.212–213

Adenomas and adenocarcinomas of ciliary body epithelium and RPE

• 罕見；adenoma 通常保留睫狀上皮/RPE 特徵（基底膜、細胞連接、microvilli）。p.213
• Adenocarcinoma 以較大 anaplasia、分裂活性與侵犯脈絡膜或視網膜與 adenoma 區分；RPE 的 adenoma/adenocarcinoma 可由 CHRPE 發生；adenoma 與 adenocarcinoma 也可源自睫狀上皮；轉移極為罕見。p.213