Ch.4 Conjunctiva 結膜

一、解剖構造（Topography）

• Conjunctiva（結膜）是連續的 mucous membrane（黏膜），覆蓋眼瞼後表面與眼球前表面直到 limbus（角膜緣）；分 3 區：palpebral（瞼結膜，貼附 tarsus）、bulbar（球結膜）、forniceal（穹窿結膜，兩者交界）。p.57
• 組成：nonkeratinized stratified squamous epithelium（非角化複層鱗狀上皮）+ goblet cells（杯狀細胞）、薄的 basement membrane（基底膜）、下方 stroma（substantia propria，固有層），以及散在、不明顯的 melanocytes（黑色素細胞）。p.57–58
• Goblet cell 因杯狀外形得名，分泌 mucin（黏液素）進入淚膜；PAS（periodic acid–Schiff）染色可凸顯其 mucin。穹窿結膜有 pseudoglands of Henle（Henle 假腺），為富含 goblet cell 的上皮內摺。p.58
• Substantia propria：疏鬆膠原纖維、血管、淋巴管、神經、偶見 accessory lacrimal glands（副淚腺），以及常駐的 lymphocytes、plasma cells（漿細胞）、histiocytes（組織球）、mast cells（肥大細胞）；基質部分區域的淋巴球組成濾泡，稱 conjunctiva-associated lymphoid tissue（CALT，結膜相關淋巴組織），屬 mucosa-associated lymphoid tissue（MALT，黏膜相關淋巴組織）的一型。p.58
• Caruncle（淚阜）：球結膜最內側，組織上為皮膚與結膜的過渡區——表面是含大量 goblet cell 的非角化鱗狀上皮（像結膜），基質卻有 hair follicles（毛囊）、sebaceous glands（皮脂腺）、sweat glands（汗腺）（像皮膚）。p.58
• Plica semilunaris（半月皺襞）：位於 caruncle 顳側的球結膜皺摺，是其他物種 nictitating membrane（瞬膜）的遺跡；上皮富含 goblet cell，基質血管豐富、常含 smooth muscle（平滑肌）。p.58
• Tenon capsule（fascia bulbi，眼球筋膜）：膠原構成，分隔結膜與 sclera（鞏膜），包住眼球及 extraocular muscles（眼外肌）前段、與眼眶脂肪隔開；前方於 corneoscleral junction 後以細結締組織連到鞏膜，後方與 optic nerve sheath（視神經鞘）融合；與鞏膜之間的潛在腔隙為 episcleral（Tenon）space。p.58–59

二、發育異常（Developmental Anomalies）

Choristomas（迷離瘤）

• 定義：組織學上成熟的組織，長在異常位置的良性發育性增生——「正常組織、錯的地方」；眼表的 choristoma 從 simple 到 complex 型⁠^{Q388 Q360}。p.59
• Simple choristoma 包括 epibulbar dermoid（眼球外層皮樣瘤）與 dermolipoma（皮樣脂肪瘤）⁠^{Q375 Q388}。p.59
• Epibulbar（limbal）dermoid：硬、圓頂狀、非囊性（實心）的白黃色結節，典型位於或跨越 limbus，最常在 inferotemporal（顳下）象限。可單獨出現；尤其雙側時可能是發育症候群的表現，如 oculoauriculovertebral dysgenesis（Goldenhar syndrome，眼耳脊椎發育不良）或 linear nevus sebaceous syndrome（線狀皮脂腺痣症候群，一種神經皮膚症候群）⁠^Q360。p.59
• Goldenhar syndrome 除 epibulbar dermoid 外，特徵為 upper eyelid coloboma（上眼瞼缺損）、preauricular skin tags（耳前皮贅）、vertebral anomalies（脊椎異常）。p.59
• Dermolipoma：含大量成熟脂肪，故比 dermoid 較軟、較黃；同樣可能與 linear nevus sebaceous syndrome 或 Goldenhar 相關；但較常位於 superotemporal（顳上）象限、靠近穹窿，也可向後延伸入眼眶。p.59
• 共同組織學：substantia propria 內緻密、斜向排列的膠原束（像真皮），常有 dermal adnexal structures（皮膚附屬器）；表面上皮可角化也可不角化；dermolipoma 在緻密膠原深層另有脂肪組織。p.59
• Complex choristoma（複合型迷離瘤）：臨床常與 simple 無法區分，可能與 linear nevus sebaceous syndrome 相關；組織特徵與 dermoid、dermolipoma 重疊，另含 lacrimal gland（淚腺）、cartilage（軟骨）、bone（osseous choristoma，骨性迷離瘤）、neural tissue（神經組織）等，並可能侵及角膜與鞏膜較深層⁠^Q375。p.59
• （本章外）Section 4 總論：choristoma 由 1 或 2 個胚層的正常成熟組織長在異常位置構成；由 3 個胚層組織構成的腫瘤稱 teratoma（畸胎瘤）；epibulbar dermoid 因是成熟皮膚構造長在 limbus 而歸為 choristoma；hamartoma 的例子是 orbital cavernous venous malformation（眼眶內有包膜的成熟靜脈管道團塊；舊稱 cavernous hemangioma）；congenital hypertrophy of the RPE（CHRPE，先天性視網膜色素上皮肥厚）被列為 developmental anomaly（組織大小、位置、組織結構或數量異常）的例子⁠^{Q360 Q388}。BCSC 4 p.8, p.281
• （本章外）Neoplasm（腫瘤）的定義是「特定組織表型的新生長」，可為良性或惡性⁠^Q388。BCSC 4 p.16

Hamartomas（缺陷瘤）

• 與 choristoma 同為良性增生，但 hamartoma 是該位置本來就有的成熟組織異常過度生長。p.59
• 結膜最常見的 hamartoma 是 infantile（capillary）hemangioma（嬰兒型／微血管瘤），但此病灶最常侵犯的是眼瞼⁠^Q375。p.59

出處 p.59

三、發炎：感染性與非感染性結膜炎（Inflammation）

分類

• 結膜暴露在外，可受多種微生物、allergen（過敏原）、毒性物質影響而發炎，即 conjunctivitis（結膜炎）；依發作、病程、病因、浸潤細胞或外觀分為 acute／chronic、infectious／noninfectious、papillary／follicular／granulomatous。p.61
• Acute or chronic conjunctivitis：多數結膜炎不需病理檢查，依表現與症狀病程即可臨床診斷。p.61

Infectious conjunctivitis（感染性結膜炎）

• 病原：病毒、細菌、atypical bacteria（非典型細菌，如 chlamydiae（披衣菌））、黴菌、寄生蟲。細菌感染在兒童較常見（如 Haemophilus influenzae、Streptococcus pneumoniae），adenovirus（腺病毒）等病毒在成人往往較常見⁠^Q370。p.61
• SARS-CoV-2 相關結膜炎：近來有病例報告，可能是全身感染的首發症狀；可單側或雙側，典型伴發燒。p.61
• 診斷：病史與檢查（病毒性通常已足夠），或依疑似病原做切片特殊染色（Gram、Giemsa）、培養、polymerase chain reaction（PCR，聚合酶連鎖反應）、血清學；診斷不明或初始治療無效時，眼表上皮 cytology（細胞學）或組織切片可能有助確診。p.61
• Chlamydia trachomatis：結膜刮片 Giemsa 染色可見細胞質內 inclusion body（包涵體）蓋在上皮細胞核上，與核染色質之間有明顯空隙；此發現在結膜檢體中常難以辨識，故通常改用 PCR 等方法確認披衣菌感染。p.62

Noninfectious conjunctivitis 與 Mucous membrane pemphigoid

• 非感染性病因：toxic exposure（毒性暴露）、allergy/atopy（過敏／異位性）、autoimmune disease（自體免疫疾病）；組織上常無特異性，但組織中有 eosinophils（嗜酸性球）提示過敏／異位性病因⁠^Q355。p.61
• Mucous membrane pemphigoid（MMP，黏膜類天皰瘡）又稱 ocular cicatricial pemphigoid（OCP，眼部結疤性類天皰瘡），是一種自體免疫性 cicatrizing conjunctivitis（結疤性結膜炎）；典型侵犯結膜及其他黏膜，約 25% 病人皮膚也受侵犯；臨床可見結膜充血、symblepharon（瞼球沾黏）、下穹窿變淺、結膜/眼瞼結疤⁠^{Q335 Q355}。p.61–62
• 臨床懷疑時做結膜切片以確診；檢體通常需特別處理：一半泡 formalin 做常規病理，另一半新鮮送 direct immunofluorescence（DIF，直接免疫螢光）；新鮮檢體可放 Michel 或 Zeus 等特殊保存液，或以生理食鹽水浸濕紗布包覆。p.62–63
• 常規組織學通常無特異性，但典型為上皮下帶狀、富含 plasma cells 的混合發炎細胞浸潤；上皮可有 squamous metaplasia（鱗狀化生）合併角化與 goblet cell 流失；偶見 bullae（水皰）。p.63
• Direct immunofluorescence 是 MMP 診斷的 gold standard：可見 immunoglobulins（IgG、IgM 和/或 IgA）和/或 complement 3（C3）沿上皮基底膜呈線狀沉積⁠^{Q335 Q355}。p.63
• 但 immunofluorescence 敏感度可能低至 50%（尤其長期、嚴重結疤的病例）→ 陰性結果不能排除 MMP⁠^{Q335 Q355}。p.63

四、Papillary、follicular、granulomatous conjunctivitis 與 pyogenic granuloma

Papillary versus follicular conjunctivitis（乳突性 vs 濾泡性）

• 多數結膜炎可依外觀與組織分成 papillary 或 follicular，兩者皆非 pathognomonic（特異診斷）。p.63
• Papillary（乳突）：臨床呈 cobblestone（鵝卵石）排列、有中央血管核心的小結節；組織上為緊密排列、平頂的上皮突起，發炎細胞環繞中央血管；基質含 eosinophils、lymphocytes、plasma cells。p.63
• Follicular（濾泡）：臨床為小、粉紅、圓頂狀、沒有明顯中央血管的結節；組織上是淺層基質內緻密橢圓形淋巴球聚集，血管在底部；偶可形成有 germinal center（生發中心，大型增生 B 細胞）的反應性濾泡，外圍為較小、較分化的 B 細胞 mantle（外套層），即較淡的生發中心 + 較深的 corona（冠層）。p.63–64
• （本章外）Section 8 鑑別表：follicular conjunctivitis 包括 chlamydial、病毒、HSV、molluscum、藥物（如 brimonidine）、benign lymphoid folliculosis；papillary 包括 allergic、bacterial、giant papillary conjunctivitis；granuloma 包括 cat-scratch disease、foreign-body reaction、ligneous conjunctivitis、sarcoidosis⁠^{Q370 Q324}。BCSC 8 p.46

Granulomatous conjunctivitis（肉芽腫性結膜炎）

• 比 papillary、follicular 少見，有感染性與非感染性病因；臨床結節可能難與濾泡區分，但病史與全身症狀可提示診斷。p.64
• Parinaud oculoglandular syndrome（帕里諾眼腺症候群）：granulomatous conjunctivitis + 同側區域淋巴結腫大；可由多種病原造成，常是非典型菌如 Bartonella henselae。診斷可用培養、血清學、PCR 或合併使用；部分病例中 Gram、acid-fast（抗酸）、silver（銀）等特殊染色可能有助在切片中找到病原⁠^{Q324 Q370}。p.64
• （本章外）Section 8：Parinaud oculoglandular syndrome 為少見疾病；cat-scratch disease（主要病原 Bartonella henselae）先行於多數病例；其他病原包括 Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium leprae、Francisella tularensis（tularemia，兔熱病）、Yersinia pseudotuberculosis、Treponema pallidum（梅毒）、C trachomatis；同冊鑑別表將 chlamydial conjunctivitis 列於 follicular conjunctivitis⁠^Q324。BCSC 8 p.46, p.323
• 感染性 granulomatous conjunctivitis 的肉芽腫典型有中央壞死（necrotizing／caseating granulomas，壞死性／乾酪樣肉芽腫）。p.64
• Sarcoidosis（類肉瘤病）：被認為是非感染性病因；可能侵犯所有眼組織；結膜呈小型黃褐色結節、無明顯發炎徵象，主要在下穹窿；結膜切片可能是佐證此全身性疾病診斷的簡單微創方式⁠^Q370。p.64–65
• Sarcoid 組織學：基質內 nonnecrotizing（非壞死性）granulomas——epithelioid histiocytes（上皮樣組織球）圓至橢圓聚集 ± multinucleated giant cells（多核巨細胞，如 Langhans 型），典型外圍窄圈 lymphocytes 與 plasma cells；中央壞死不典型，若有則提示感染。為免漏掉肉芽腫，石蠟塊要做 step-sectioning（連續階梯切片），與 temporal artery biopsy（顳動脈切片）相同。p.65
• Sarcoid 組織學非 pathognomonic，須先以特殊染色和/或培養排除感染性肉芽腫，再結合臨床。p.65
• Foreign body（異物）：眼表持續暴露於灰塵、毛髮等；部分異物可為短暫和/或惰性，部分可嵌入引起 foreign-body reaction——組織上 epithelioid histiocytes 與 multinucleated giant cells 包圍異物；polarized light（偏光）可能有助看到異物（折光纖維）⁠^Q370。p.65–66

Pyogenic granuloma（化膿性肉芽腫）

• 名稱是 misnomer（誤稱）：病灶既不化膿，也不是肉芽腫；本質是 granulation tissue（肉芽組織）的過度增生，含急性與慢性發炎細胞（neutrophils、lymphocytes、plasma cells），以及疏鬆結締組織中放射狀排列的增生微血管（spoke-wheel 型血管）⁠^Q376。p.65–66
• 典型發生部位：伴隨 chalazion（霰粒腫，瞼結膜）、punctum（淚點），或先前意外/手術外傷處（如斜視手術部位）；臨床為肉質、紅、有蒂的結節狀隆起。p.65–67
• 肉芽組織形成是發炎或受傷後傷口癒合必要的修復過程。p.67

出處 p.64–67

五、退化性病變（Degenerations）

Pinguecula and pterygium（瞼裂斑與翼狀贅片）

• Pinguecula（瞼裂斑）：小、黃褐色球結膜結節，典型在鼻側和/或顳側 limbus，常雙側；常與長期日照的 actinic damage（光化性傷害）或灰塵、風等環境因素相關；發生率隨年齡上升。p.67
• 組織學：基質內嗜鹼性、斷裂、蟲狀（vermiform）的 elastotic material（彈性變性物質），成分為異常 elastin fibers、fibrillin、proteoglycans 與退化膠原。p.67
• Elastotic material 可能由基質細胞受 ultraviolet（UV，紫外線）傷害後新合成，較少部分可能來自既有基質膠原與彈性纖維的降解，此過程稱 actinic（solar）elastosis（光化性／日光性彈性變性）。p.67
• 與正常彈性纖維不同，actinic elastosis 組織即使先以 elastase 消化正常 elastin，仍可被 Verhoeff–van Gieson（VVG）等彈性染色染色陽性（VVG 下呈黑色、無細胞的粗捲纖維）⁠^Q309。p.67–68
• （本章外）VVG 是 elastin 染色（elastic fibers 染黑），用於顯示 temporal artery 的 elastic layer（彈性層）；giant cell arteritis 顳動脈切片以 VVG 可見 internal elastic lamina（內彈性層）節段性消失。Von Kossa 染 calcium phosphate salts（磷酸鈣鹽，黑，如 band keratopathy）；Ziehl-Neelsen 為 acid-fast 染色（Mycobacterium tuberculosis 及多數其他分枝桿菌）⁠^Q309。BCSC 4 p.30–32, p.296
• Pterygium（翼狀贅片）：病因與位置類似 pinguecula，差別在以纖維血管、翼狀方式侵入淺層角膜；組織學通常有與 pinguecula 相同的 elastotic degeneration，另有纖維化、不同程度慢性發炎與明顯血管（對應臨床血管多）⁠^{Q359 Q922}。p.67
• Recurrent pterygium（復發性翼狀贅片）可能缺乏 elastotic degeneration，較精確的分類是 pannus（血管翳）或纖維血管結締組織反應⁠^Q359。p.67
• （本章外）Actinic keratosis（光化性角化症）為日曬皮膚的癌前鱗狀病灶，其下方真皮常見 solar elastosis⁠^Q359。BCSC 4 p.250–251
• 兩者表面上皮可有輕度 squamous metaplasia、goblet cell 流失、因眼表不規則造成的表面角化。部分研究顯示 Ki-67 異常表現、p53、p63 等抑癌基因及 DNA 修復相關基因失調、loss of heterozygosity（異質性喪失）、microsatellite instability（微衛星不穩定）→ 顯示有惡性轉化潛力（類似皮膚光傷害），但在結膜只發生於罕見病例。p.67
• 結膜鱗狀腫瘤發生時常位於既有 elastotic degeneration 之上 → 切除的 pinguecula 與 pterygium 都應做病理檢查。p.67–68
• （本章外）Section 8：pterygium 盛行率在赤道地區與戶外工作/活動者較高（UV 暴露增加）；鈣化、leukoplakia（白斑）、異常隆起、不規則 feeder vessels（餵養血管）、快速生長都不是 pterygium 的典型表現，可能提示惡性；高解析 anterior segment OCT 可幫助鑑別——上皮明顯增厚是 OSSN 的典型表現，pterygium 上皮厚度正常⁠^Q922。BCSC 8 p.134–135
• （本章外）Pterygium 切除適應症：不規則散光致視力下降、持續刺激、進展威脅視軸、限制眼球運動；合併有視力影響的白內障者分期手術，先切 pterygium，待角膜弧度穩定（通常 3 個月）再做白內障手術⁠^Q922。BCSC 8 p.136

Amyloid deposits（類澱粉沉積）

• 結膜 amyloid 最常是局部、特發性，發生於健康的年輕至中年成人；沉積物通常是局部 clonal plasma cells 分泌的 monoclonal immunoglobulin（AL amyloid）。p.68
• 也可由長期發炎誘發，如 trachoma（砂眼）→ secondary localized amyloidosis（AA amyloid）；罕見於原發結膜 lymphoma／plasmacytoma（漿細胞瘤）病人，或續發於全身 lymphoma／plasma cell myeloma（漿細胞骨髓瘤）。p.68
• 臨床典型為 salmon-colored（鮭魚色）結節狀隆起，可伴出血。p.69
• 組織：玻璃樣粉紅色、細胞外基質沉積，有時呈血管周圍分布；Congo red 一般光下呈 red orange（橘紅），偏光下呈 birefringence with dichroism（雙折射與二色性），隨偏光面由橘紅變 apple green（蘋果綠）；其他有用的染色：crystal violet（結晶紫）、螢光染色 thioflavin T⁠^Q309。p.69
• Electron microscopy（電子顯微鏡）可見特徵性纖維；分型可用 immunohistochemistry（IHC，免疫組織化學）、sequencing（定序）、mass spectrometry–based proteomics（質譜蛋白質體分析），其中質譜特別敏感。p.69

Epithelial inclusion cyst（上皮包涵囊腫）與 conjunctivochalasis（結膜鬆弛）

• Epithelial inclusion cyst：可發生於先前意外或手術外傷處（如 strabismus surgery、retinal surgery、enucleation 後）；臨床為透明、半透明的囊狀隆起，偶伴明顯血管；組織為基質內囊腔，內襯非角化複層鱗狀上皮 ± goblet cells（結膜上皮特徵），囊腔可空或含蛋白質與細胞碎屑。p.69–70
• Conjunctivochalasis：慢性、鬆弛冗贅、非水腫性的球結膜皺褶，可垂過下眼瞼緣；常與老化相關；部分組織學研究見基質發炎和/或淋巴管擴張。p.70

六、腫瘤概論與鱗狀上皮病變（Neoplasia: squamous epithelial lesions）

檢體處理原則

• 結膜檢體（尤其可能惡性者）常需特別處理，術前與病理科清楚溝通至關重要，才能得到最佳檢體與診斷/預後資訊；可能需要 IHC、flow cytometry（流式細胞術）、in situ hybridization（原位雜交）與分子檢查，不只為診斷與預後，也可能為選擇適當的 targeted therapy（標靶治療）。p.70

Squamous papilloma（鱗狀乳突瘤）

• 上皮腫瘤是最常見的眼表腫瘤；其中最常見的良性型是 squamous papilloma；臨床可分 pedunculated（有蒂）與 sessile（無蒂）兩型。p.70
• Pedunculated papilloma：外生、粉紅紅色、草莓狀腫塊，由半透明上皮葉構成、內有髮夾狀中央血管環；常見於 caruncle、plica semilunaris 或穹窿；最常見於兒童與年輕成人，有時多發；與 human papillomavirus（HPV，人類乳突病毒）6 與 11 型相關⁠^Q912。p.71
• 組織：增生鱗狀上皮呈指狀突起，包住中央 fibrovascular core（纖維血管核心）；可有 goblet cells，淚膜受破壞而暴露時 goblet 可減少、表面角化；上皮內可有 neutrophils，基質常有慢性發炎；行為通常良性，罕見惡性轉化⁠^Q341。p.71
• Sessile papilloma：通常在球結膜、尤其 limbus；較常見於成人；與 HPV 16 與 18 型相關（與鱗狀惡性腫瘤相同型別）。令人擔心惡性轉化的臨床特徵：leukoplakia（白斑，代表角化）、發炎、非典型血管、侵犯角膜⁠^Q912。p.71
• Sessile 組織：基底寬、缺少明顯指狀突起，上皮增生間有 fibrovascular cores 但其餘正常；若出現核深染與多形性、成熟異常（dysplasia）、dyskeratosis（角化不良）、頻繁有絲分裂 → 提示 OSSN。p.71

Ocular surface squamous neoplasia（OSSN，眼表鱗狀腫瘤）

• OSSN 是臨床名詞，涵蓋眼表上皮 dysplasia（異型增生）的廣泛病理光譜：conjunctival and corneal intraepithelial neoplasia（CIN，結膜/角膜上皮內腫瘤）、squamous cell carcinoma in situ（SCCIS／CIS，原位癌）與 SCC（鱗狀細胞癌，依定義已穿過上皮基底膜）；CIN、CIS、SCC 是病理名詞⁠^{Q389 Q833}。p.72
• 變異型：spindle cell carcinoma（梭狀細胞癌，罕見的結膜 SCC 變異型）與 adenosquamous carcinoma（腺鱗癌，舊稱 mucoepidermoid carcinoma，黏液表皮樣癌）；可能有侵襲性行為：比一般 SCC 復發率高、眼內擴散、侵犯眼眶⁠^Q912。p.72
• 結膜 SCC 的區域淋巴結轉移與遠端轉移比皮膚或其他部位鱗狀癌少見，但少數病例仍會擴散致死⁠^Q856。p.72
• 危險因子：UV 暴露，尤其膚色淺者（故赤道地區盛行率較高；部分報告顯示 UV 暴露後 p53 等抑癌基因出現致病變異）；遺傳性 DNA 修復缺陷如 xeroderma pigmentosum（著色性乾皮症）也增加風險；免疫抑制（如器官移植後）；眼表 HPV 感染（尤其 16、18 型）；HIV/AIDS⁠^{Q389 Q833}。p.72
• 在 HIV 流行地區，OSSN 常是 HIV/AIDS 的首發徵象；HIV 相關 OSSN 可能快速生長、行為侵襲；任何小於 50 歲的 OSSN 病人都應懷疑 HIV 感染⁠^Q389。p.72
• 臨床：典型起於 interpalpebral limbal zone（瞼裂區角膜緣）；通常為單側、有血管、灰色、gelatinous（膠狀）的角膜緣腫塊，位於日曬的瞼裂區內側或外側，可延伸到周邊角膜；可有扭曲擴張的「corkscrew」feeder vessels 與表面 leukoplakia（白斑）⁠^{Q879 Q867}。p.72
• 臨床表現與其他眼表病灶重疊，單憑臨床難以判斷 CIN/SCC 的病理診斷；鑑別診斷：pannus、benign papilloma、pinguecula、pterygium、vitamin A deficiency（維生素 A 缺乏）、benign intraepithelial dyskeratosis（良性上皮內角化不良）、nevus、amelanotic melanoma（無色素黑色素瘤）。p.72
• CIN 組織：上皮常由正常突然轉變為增生區，goblet cell 流失、loss of polarity（極性喪失，基底到表層正常成熟消失）、核深染與多形性、表層上皮可見有絲分裂（含非典型分裂）；可有 dyskeratosis 及表面角化（臨床 leukoplakia）、上皮內可形成 keratin pearls（角化珠）；下方淺層基質常有慢性發炎、血管增加，基質也常有 elastotic degeneration。p.72
• 分級：依細胞異型程度，特別是上皮厚度被非典型細胞取代多少，分 mild／moderate／severe。p.72–73
• CIN 最重要的組織學評估：上皮基底膜是否完整（CIN 或 SCC in situ）或已被突破（SCC），讓腫瘤侵入基質；全層異型增生稱 squamous carcinoma in situ；基質被腫瘤細胞侵犯即可診斷 invasive SCC⁠^{Q389 Q833}。p.73
• 侵犯鞏膜或角膜並眼內擴散是 invasive SCC 少見的併發症，典型發生在先前手術部位或免疫功能低下病人；squamous eddies、dyskeratosis、keratin whorls 或 pearls 可見於各種病例，但以 invasive SCC 最常見。p.73
• 較少侵入性的輔助診斷：anterior segment optical coherence tomography（AS-OCT，前段光學同調斷層）、ultrasound biomicroscopy（UBM，超音波生物顯微鏡）、impression cytology（IC，印片細胞學）；有報告指出 AS-OCT 影像在區分非侵襲 CIN 與侵襲 SCC 上與病理相關；AS-OCT 典型表現為增厚、高反射的上皮且與正常上皮交界突然（圖例中上皮下明顯高反射提示基質侵犯）；這些技術可能不普及，故仍常做切片診斷⁠^Q922。p.73–74
• 結膜切片與檢體處理須特別小心，不只為正確診斷 CIN/SCC，也要評估手術切緣。p.73
• （本章外）Section 8：結膜病變的 3 種主要臨床型（非侵襲與侵襲性 OSSN 皆可見）為 papilliform（乳突狀，sessile papilloma 內含異型細胞）、gelatinous（膠狀，acanthosis 與 dysplasia）、leukoplakic（白斑狀，hyperkeratosis、parakeratosis、dyskeratosis）；CIN 角膜部分通常不穿過 Bowman layer。Section 8 另述結膜痣 50% 或以上有病灶內囊泡，結膜 melanoma 則極少有⁠^{Q867 Q833}。BCSC 8 p.393, p.401
• （本章外）Section 8：侵襲性 SCC 雖已有基底膜的組織學侵犯，生長通常仍表淺，腫瘤細胞很少穿透鞏膜或 Bowman layer⁠^Q879。BCSC 8 p.394
• （本章外）Section 8 治療：局部 mitomycin C（MMC）或 5-fluorouracil（5-FU）成功率相近，皆 >85%，與大範圍切除加 cryotherapy（冷凍治療）相當；標準手術為可行時完整切除並含 2–4 mm 無腫瘤邊界，以 no-touch technique 避免腫瘤播種；角膜部分以 absolute alcohol（無水酒精）做上皮刮除，避免破壞 Bowman layer（腫瘤侵入角膜基質的天然屏障）⁠^{Q833 Q879 Q912}。BCSC 8 p.387, p.396
• （本章外）MMC 0.2 mg/mL 通常每日 4 次、用 1–2 週、停 1–2 週，最多 3 或 4 個循環（MMC 療程通常以週計而非月），有殘留腫瘤應考慮其他治療以免 MMC 毒性；interferon-α2b（干擾素）過去是第三種局部化療藥，目前美國已無供應⁠^{Q912 Q879 Q891 Q833}。BCSC 8 p.388, p.397

七、黑色素細胞病變：痣、melanocytosis 與 melanosis（Melanocytic lesions）

總論

• 成人結膜病灶約一半為有色素和/或黑色素細胞性。正常結膜 melanocytes 呈樹突狀、只位於上皮基底層，旁邊的基底鱗狀細胞也含 melanin；melanin 由 melanocytes 傳給上皮以防 UV，但量通常不足以肉眼可見 → 臨床看得到的結膜色素可能需進一步評估。p.75
• 本節病灶：junctional／compound／stromal nevi（含 inflamed juvenile nevus、blue nevus）、congenital ocular／oculodermal melanocytosis（nevus of Ota，太田痣）、secondary acquired（reactive）melanosis、complexion-associated melanosis、primary acquired melanosis（PAM）± atypia（C-MIN、C-MIL）、conjunctival melanoma。p.75

Melanocytic nevi（黑色素細胞痣）

• Nevus cells 的良性增生；依先天或後天可歸為 hamartoma 或 neoplasm；通常在兒童和/或青少年期變得明顯，並常在此期間變化；典型為單側、界線清楚、位於角膜緣旁瞼裂區球結膜的色素病灶，常可見小而透明的 epithelial cysts（上皮囊泡）⁠^Q867。p.75
• Caruncle 也常見痣，但 palpebral conjunctiva（瞼結膜）罕見痣 → 此處色素病灶高度懷疑 intraepithelial acquired melanosis（上皮內後天黑變）或 melanoma。p.75
• Amelanotic nevi（無色素痣）：不含色素、常帶粉紅色，可使臨床診斷困難。痣的色素與大小可能在青春期增加，此時病灶可能變得較明顯。p.75
• 組織：nevus cells 成巢或片狀，核圓至橢圓、均勻染色、中等細胞質；基質常有上皮囊泡，典型（但非總是）代表良性⁠^Q867。p.76
• 隨年齡演變：生命的第一、二個十年，nevus cells 典型成巢位於上皮–基質交界；只位於交界者為 junctional nevus；年齡增加巢開始下降入基質 → 只在基質者為 subepithelial（stromal）nevus；兩者兼有為 compound nevus。p.76
• 年輕病人典型可見 junctional component；年長者有廣泛 junctional component 可疑為惡性轉化。Clinical Pearl：成人的 junctional nevus 可先假設為 PAM with atypia，直到證明不是。p.76–77
• Inflamed juvenile conjunctival nevus（發炎性青少年結膜痣）：compound nevus，典型在兒童或青少年期變得明顯，臨床似快速長大而像惡性；組織上痣細胞團被 lymphocytes、plasma cells、常有 eosinophils 包圍浸潤；病理醫師不熟悉時可能誤判為惡性。p.77
• Blue nevus（藍痣）：深藍灰至藍黑色結節；melanocytes 為梭狀（類似葡萄膜痣細胞），細胞質往往含大量 melanin。p.77
• Ocular and oculodermal melanocytosis（眼部／眼皮膚黑色素細胞增生症，nevus of Ota）：較常見於膚色較深者；位於結膜下方的 episclera（鞏膜外層）與 sclera，由樹突狀 melanocytes 聚集；臨床為 slate-gray（石板灰）斑⁠^Q969。p.76–77

Intraepithelial melanosis（上皮內黑變）

• 臨床名詞，指結膜上皮局部或瀰漫的後天色素；病理上「melanosis」無法區分是上皮細胞 melanin 增加還是 melanocytes 增生，故可能較精確的用語：intraepithelial nonproliferative melanocytic pigmentation（melanocytes 數目不增加，色素來自 melanocytes 轉給周圍基底上皮的 melanin 增加）與 intraepithelial melanocytic proliferation without atypia（外觀正常樹突狀 melanocytes 增多，主要侷限基底層、通常呈線狀）。p.77–78
• 結膜 melanosis 一般分 3 型：primary、secondary、complexion-associated；secondary 與 complexion-associated 一般沒有 atypical melanocytic proliferation；PAM 可有，因此有惡性進展風險；把臨床疑似診斷告知病理醫師同樣重要⁠^Q315。p.78
• Secondary acquired melanosis（reactive melanosis，續發性後天黑變）：外觀正常的樹突狀 melanocytes 小幅增加；可由其他結膜病灶（如 squamous papilloma 或 carcinoma）、結膜發炎或先前外傷誘發。p.78
• Complexion-associated melanosis（CAM，膚色相關黑變；又稱 benign epithelial melanosis、racial melanosis、primary conjunctival melanosis）：雙側、扁平、邊緣不規則的棕色斑，典型在膚色深者的球結膜；色素條紋與漩渦可延伸到周邊角膜，稱 striate melanokeratosis；caruncle 與瞼結膜也可受累⁠^{Q969 Q315}。p.78
• CAM 組織：色素主要是基底上皮細胞內 melanin 增加，melanocytes 數目正常或輕度增加、形態正常（SOX-10 染色示數目正常）⁠^{Q371 Q315}。p.78, p.81–82

Primary acquired melanosis（PAM，原發性後天黑變）

• 典型：中年、膚色較淺者的單側黑色斑；可穩定，或數年內時消時長；何時觀察、何時切片仍有爭議⁠^Q315。p.82
• 一般而言，預後較差的臨床特徵：範圍較大（3 個鐘點或以上）、位於 caruncle、fornix 或 palpebral⁠^{Q869 Q891}。p.82
• （本章外）Section 8 列出的 PAM 預後較差特徵：範圍較大、caruncular／forniceal／palpebral 位置、進行性擴大、nodular component（結節）、增厚、feeder vessels；3 個鐘點或以下的結膜侵犯與較低的惡變風險相關，超過 3 個鐘點為切除送病理的適應症；預測進展為 melanoma 最重要的發現是 cellular atypia，只能靠切除切片的組織學與 IHC 判定⁠^{Q869 Q891 Q969}。BCSC 8 p.403
• 分類爭議：PAM with／without atypia 用語在其他身體部位不使用，mild／moderate／severe 分級也有些主觀。C-MIN（conjunctival melanocytic intraepithelial neoplasia）評分 1–10，依上皮受侵的水平與垂直範圍及細胞異型程度；目前 PAM with atypia 與 C-MIN 視為同義；WHO 提出 C-MIL（conjunctival melanocytic intraepithelial lesion）分 low-grade、high-grade、melanoma in situ。但多數眼科醫師熟悉 PAM 分類、其預後資料最多，仍是最常用的系統。p.82
• 臨床上無法區分 PAM without atypia 與 with atypia，只能靠組織學；不同階段的 PAM 臨床外觀可無法分辨 → 通常需切片確診。p.82, p.84
• PAM without atypia：細胞學無異常的 melanocytes 數目增加、沿基底層呈線狀排列，色素主要在上皮細胞內⁠^Q371。p.82
• PAM with atypia：melanocytes 增多且細胞異型（腫脹外觀或多形核）；非典型 melanocytes 可以單顆細胞往上皮表層移動（pagetoid spread，佩吉特樣擴散）或成小簇、形成不黏聚的上皮內巢；可完全取代上皮（即 melanoma in situ）⁠^{Q341 Q315 Q371}。p.82
• Moderate-to-severe atypia 的特徵：有絲分裂活性、nesting（成巢）、廣泛 pagetoid spread、epithelioid（上皮樣）細胞型態、增大多形深染核、prominent nucleoli（明顯核仁）⁠^{Q315 Q371 Q341}。p.84
• Melanocyte IHC：Melan A、HMB-45、MITF、SOX-10 常可凸顯增生的存在與範圍；red chromogen（紅色呈色劑）優於標準 brown chromogen，以區分陽性染色與組織原有色素。p.84
• 惡性風險：PAM without atypia 無惡性轉化風險；mild atypia 低風險；moderate／severe atypia 與 melanoma in situ 高風險進展為 melanoma⁠^{Q371 Q850 Q315}。p.84
• Clinical Pearl：PAM without atypia 與 mild atypia 在組織上可與 CAM、secondary melanosis 無法區分 → 病人膚色、單/雙側、位置與範圍、相關病史可幫助確診。p.84
• （本章外）Section 8：PAM with moderate to severe atypia 進展為 melanoma 風險 30%；PAM 最常見於膚色較淺成人，通常單側或明顯不對稱；CAM 較常見於膚色較深者，雙側、相當對稱、良性、進展為 melanoma 風險很小⁠^{Q850 Q891 Q969 Q315}。BCSC 8 p.400, p.402–404

Table 4-1 Clinical Comparison of Nonmalignant Intraepithelial Melanocytic Lesions of the Conjunctiva（結膜非惡性上皮內黑色素細胞病灶臨床比較）

出處（Table 4-1）p.76

Table 4-2 Non-nevoid Intraepithelial Pigmented Conjunctival Lesions（結膜非痣性上皮內色素病灶）

出處（Table 4-2；表中 Secondary melanosis 與 CAM 屬 non-neoplastic lesions，PAM 以下屬 neoplastic lesions）。圖說的 C-MIN 數字與表不同：圖 4-19 寫 PAM without／mild atypia 為 C-MIN 1, 2，圖 4-20 寫 without atypia 0–1、mild atypia 1–2，兩圖都寫 melanoma in situ 為 C-MIN >5。p.79, p.81, p.83

八、Conjunctival melanoma（結膜黑色素瘤）

• 來源：約 50%–70% 由 PAM with atypia 發展而來，其餘來自 nevus 或 de novo（原發）⁠^{Q315 Q390 Q1711}。p.84
• 通常呈結節狀；可有色素或 amelanotic（無色素，佔 15%–25%）；可發生在結膜任何部位⁠^Q1711。p.84
• 25% 病人的結膜 melanoma 轉移到區域淋巴結，以及肺、肝、腦、骨、皮膚；這些病例的整體死亡率 15%–30%⁠^Q1711。p.84–85
• 預後較差：非球結膜位置（plica semilunaris／caruncle、穹窿、瞼結膜）、腫瘤厚度 >1.8 mm、侵犯眼瞼緣⁠^{Q390 Q1711 Q969}。p.85
• 臨床高度懷疑時應考慮轉介有豐富眼表腫瘤切除與治療經驗的醫師，因切除不完全預後較差。p.85
• 偽裝：前段 uveal melanoma（葡萄膜黑色素瘤）的 extrascleral extension（鞏膜外延伸）偶可呈上鞏膜/結膜腫塊而像原發結膜 melanoma；尤其遇到不可移動、位於睫狀體上方、有 sentinel vessels（哨兵血管）、周圍沒有 PAM的有色素或無色素上鞏膜結節時應列入鑑別；圖例病灶周圍沒有 PAM（提示可能源自眼內），伴深層上鞏膜／鞏膜血管（sentinel vessels），且不遮蓋表面結膜血管，表示病灶位於結膜下方（deep to the conjunctiva）。任何結膜腫塊病人都應做完整眼科檢查，含 gonioscopy（隅角鏡）與散瞳眼底檢查。p.85–86
• 膚色較深者的結膜 SCC 偶伴反應性色素（secondary melanosis），可偽裝成 melanoma。p.85
• 組織：非典型 melanocytes 從 spindle 到 polyhedral 到 epithelioid；可全層取代上皮而基底膜完整（melanoma in situ，C-MIN >5）、同時侵犯上皮與基質，和/或只在基質（invasive melanoma）；可有有絲分裂，侵襲性較強的病灶較常見。p.85
• 結膜 melanoma 的細胞型態不具與 uveal melanoma 相同的預後意義；反而像 cutaneous melanoma（皮膚黑色素瘤），侵犯深度與預後相關性較強⁠^Q390。p.85
• IHC：Melan A、HMB-45、MITF、S100、SOX-10 在診斷困難病例可能有幫助；PRAME（preferentially expressed antigen in melanoma）在 melanoma 常陽性、在 nevi 通常陰性，可幫助區分。p.86
• 腫瘤特異生物標記如 BRAF、NRAS、NF1、ATRX 致病變異的辨識，已加強結膜 melanoma 的評估；疾病擴散到眼表外時辨識生物標記至關重要，因許多此類變異有對應標靶治療⁠^Q390。p.86
• （本章外）Section 8：結膜 melanoma 可來自 PAM（70%）、nevi（5%）或 de novo（25%）；最常見於球結膜或 limbus；約 25% 為 amelanotic，復發腫瘤常為無色素（即使原發有色素）；可轉移到區域淋巴結、腦、肺、肝、骨⁠^{Q1711 Q969}。BCSC 8 p.404–405
• （本章外）Section 8 另列不良預後：侵犯深層組織、pagetoid 或全層上皮內擴散、淋巴管侵犯、mixed cell type（混合細胞型）；以及 de novo 發生、腫瘤未侵犯 limbus、手術切緣殘留⁠^{Q1711 Q969}。BCSC 8 p.404, p.406

九、淋巴增生病變（Lymphoid Lesions）

• 結膜可有良性與惡性淋巴增生；正常結膜有 MALT，包括正常下穹窿常臨床可見的少數小淋巴濾泡。異常增生常無發炎徵象，可為良性（reactive）或惡性。p.86
• 臨床：良性與惡性皆呈柔軟、可移動、表面平滑的 salmon-pink（鮭魚粉紅）腫塊，典型位於穹窿與球結膜；單側較常見，也可雙側，也可能合併眼眶成分⁠^Q729。p.86
• （本章外）Section 7 眼周徵象表：穹窿和/或球結膜的 salmon-colored mass → lymphoma；淋巴增生病灶常位於眼眶前部或結膜下，可呈典型 salmon-patch 外觀⁠^Q729。BCSC 7 p.24, p.100
• Benign（reactive）lymphoid hyperplasia（良性／反應性淋巴增生）：polyclonal（多株）淋巴球增生，常呈有 germinal center 的濾泡型態⁠^Q913。p.87
• Lymphoma（淋巴瘤）：B 或 T 淋巴球（較少 natural killer（NK）cells）的 monoclonal（單株）惡性增生；分 Hodgkin lymphoma 與 non-Hodgkin lymphoma（NHL）；NHL 可源自 B 淋巴球，或由其前驅、T 細胞、NK 細胞發展。Non-Hodgkin B-cell lymphoma 是 ocular adnexa（眼附屬器）最常見的淋巴瘤⁠^{Q391 Q913}。p.87
• 必須切片才能判定良性或惡性；病理評估受檢體大小限制 → 須與病理科溝通最佳的檢體送檢（含處理與固定）；常規做組織學與 IHC（多種淋巴球抗原），組織足夠時可加做 flow cytometry 與分子遺傳檢查；flow cytometry 特別有助於辨識 clonality（單株性），此為淋巴惡性腫瘤的典型。p.87–88
• H&E：良性 → 外觀正常的濾泡、清楚 germinal center、外圍小而成熟的 coronal lymphocytes；lymphoma 的特徵常包括基質內瀰漫、單一型（monomorphic）淋巴球片狀浸潤，無清楚濾泡⁠^Q341。p.88
• 結膜 lymphoma 的 IHC 典型為 B 淋巴球為主，常有 kappa 或 lambda light-chain restriction（輕鏈限制）；EMZL 圖例中幾乎全為 CD20+（B 細胞標記），夾雜散在的反應性 CD3+ T 細胞。p.88
• 侵犯結膜最常見的 lymphoma：extranodal marginal zone lymphoma of MALT（EMZL），即 MALT lymphoma⁠^Q913。p.88
• 所有眼附屬器部位中，conjunctival lymphoma 預後最好，因為只有 25%–30% 合併全身疾病；但診斷結膜 lymphoma 時，必須做全身評估以排除其他部位侵犯（tumor staging，腫瘤分期）⁠^{Q391 Q856 Q913}。p.88
• （本章外）Section 8：約 20% 結膜 lymphoid tumor 病人有可偵測的 extraocular lymphoma；lymphoid hyperplasia 這類外觀良性的淋巴球堆積可能代表 low-grade B-cell lymphoma；結膜 lymphoma 主要為 B-cell NHL，Hodgkin 與 T-cell 型較少見；應轉介腫瘤科做全身評估，因全身 lymphoma 可能已存在或日後發生（最多 31%）；局限結膜者以局部低劑量或超低劑量放射治療常可治癒，intralesional rituximab 也可能有效⁠^{Q913 Q856}。BCSC 8 p.410–412
• （本章外）Intraocular lymphoma（primary vitreoretinal lymphoma，PVRL，原發性玻璃體視網膜淋巴瘤）一般以玻璃體內細胞表現，最常表現為 vitritis；部分病人有 sub-RPE infiltrates；組織學上 subretinal／sub-RPE infiltrates 由 neoplastic lymphoid cells（腫瘤性淋巴細胞）構成；視神經與視網膜浸潤往往在血管周圍，可能造成缺血性視網膜或視神經傷害⁠^Q391。BCSC 4 p.151, p.162–165

十、腺體腫瘤與其他腫瘤（Glandular and Other Neoplasms）

• Oncocytoma（嗜酸性細胞瘤，oxyphilic adenoma）：良性腫瘤，典型起源於 caruncle 的 accessory lacrimal glands，偶見於其他結膜部位；最常見於女性，中位年齡 73 歲；臨床為黃褐至紅色、有血管的結節⁠^Q361。p.89
• 組織：cystadenomatous（囊腺瘤樣）增生，細胞增大、多角形、略呈柱狀，細胞質豐富、強烈嗜酸性且呈顆粒狀（反映大量 mitochondria（粒線體））；管腔內有顆粒狀嗜酸性、PAS 陽性物質⁠^Q361。p.89
• （本章外）Section 8：oncocytoma 是生長緩慢的 cystadenoma，為起源於主、副淚腺導管與腺泡細胞的良性腫瘤；最常見於年長者與女性，可呈 caruncle 表面黃褐至紅色結節⁠^Q361。BCSC 8 p.397
• Other neoplasms：幾乎任何會長在眼眶與眼瞼皮膚的腫瘤都可長在結膜，只是較少見——sebaceous（皮脂腺）、neural（神經）、muscular（肌肉）、vascular（血管）、fibrous／fibroblastic（纖維）腫瘤；轉移到結膜罕見。p.89