Ch.14 Clinical Approach to Neoplastic Disorders of the Conjunctiva and Cornea 結膜與角膜腫瘤性疾病的臨床診治

一、總論與病人評估

分類與流行病學

• 眼表腫瘤依細胞來源分類：epithelium（上皮）、neuroectodermal（神經外胚層：melanocytes（黑色素細胞）、nevus cells（痣細胞）、神經及其他細胞）、vascular endothelium（血管內皮）、mesenchymal cells（間質細胞）、lymphocytes（淋巴球）；許多與眼瞼病灶相類似。p.385
• 眼表腫瘤涵蓋良性 → 癌前（premalignant）→ 惡性的一系列病況，臨床外觀與表現常相似；確診可能需要組織學檢查。p.385
• 眼表最常見的惡性腫瘤：squamous cell carcinoma（SCC，鱗狀細胞癌）、melanoma（黑色素瘤）、lymphoma（淋巴瘤）。p.385
• 美國約每 2500 人有 1 人（每年約 100,000 人）因眼瞼或眼表腫瘤就醫；良性腫瘤至少是惡性的 3 倍；多數源自眼瞼皮膚。p.385

Approach to the patient（初診評估）

• 病史：sun exposure（日曬）、prior skin cancer（皮膚癌病史）、immunosuppression（免疫抑制）、病灶存在多久與外觀是否改變。p.386
• 種族背景很重要：結膜色素在膚色較深者可以是正常的，但在膚色白皙者需警覺。p.386
• 檢查：完整眼科檢查（含散瞳眼底）；檢查整個眼表，包括需翻眼瞼才看得到的 superior fornix（上穹窿）；觸診頸部與耳前淋巴結是腫瘤病人檢查的重要部分，尤其懷疑惡性時，因惡性病灶（如 conjunctival melanoma）可轉移至區域淋巴結。p.386
• 描述病灶要記錄：大小（含 clock-hours（鐘點範圍））、前後範圍與形狀；侵犯球結膜/瞼結膜/穹窿/輪部/角膜；平坦、隆起或侵襲；邊界；有色素或 amelanotic（無色素）；實心或囊性；固定或可移動；血管程度與 feeder vessels（營養血管）；單一或多灶。p.386
• 以照片或詳細示意圖記錄外觀與範圍，利於手術規劃或觀察追蹤。p.386

二、眼表腫瘤的處置原則

Observation（觀察）

• 外觀不像惡性（如 inclusion cyst（包涵囊腫））或病史與檢查無法判定者，觀察可能是合理選擇；需每年或更頻繁回診，以 slit-lamp photography（裂隙燈攝影）記錄比較。若長大或出現可疑變化，通常需手術或局部化療。p.386–387
• 提示惡性的變化：病灶變大與邊界改變、隆起、廣泛色素沉著（即使病灶平坦）、固定於下方組織、粗大 feeder vessel。p.387
• 「Optical biopsy」：以 optical coherence tomography（OCT，光學同調斷層掃描）、confocal microscopy（共軛焦顯微鏡）、ultrasound biomicroscopy（UBM，超音波生物顯微鏡）等非侵入影像可協助決定繼續觀察或治療。p.387

Surgery（手術切除）

• 優點：提供組織確診、確認邊緣乾淨、立即見效、較不受病人用藥遵從度影響、部分情況較省成本（藥物與回診較少）。可能缺點：對顯微/亞臨床病灶治療不完全，以及疤痕與 symblepharon（瞼球黏連）。p.387
• 移除超過三分之二的輪部上皮 → 可能導致 limbal stem cell deficiency（LSCD，輪部幹細胞缺乏）與慢性上皮病變，日後可能需取對側眼組織或異體組織做幹細胞移植。p.387
• 可能為惡性的腫瘤，切除原則：① 完整切除並保留 2–4 mm 乾淨邊緣；② no-touch technique（不碰觸技術），避免碰觸腫瘤造成播種（seeding）；③ 鱗狀或黑色素細胞腫瘤：周圍結膜與輪部邊緣做 double freeze–thaw cryotherapy（雙次冷凍-解凍），受侵與周圍角膜上皮用 absolute alcohol（無水酒精）或冷凍。p.387
• 檢體處理：應由 ophthalmic pathologist（眼病理專家）判讀；可平放於濾紙並以墨水或縫線標示方向；取下時避免損傷檢體（以免增加組織學評估的困難）；immunostaining（免疫染色）有助區分良惡性；標籤註明年齡、種族、病灶病程及臨床是否變化。p.388

Topical chemotherapy（局部化療）

• 可作為手術以外的主要治療，或手術前後的輔助治療。優點：可治療肉眼可見範圍以外的病灶；缺點：與手術不同，無法取得組織診斷、也無法確認邊緣。p.388

出處 p.388

• 各細胞型的最佳化療方案尚無對照試驗定論；OSSN 第一線為 5-FU 或 MMC。p.388
• Melanocytic tumors（黑色素細胞腫瘤）較不易因局部化療消退，對 MMC 的反應可能優於 5-FU。p.388
• IFN-α2b：歷史上曾是第三種局部化療藥，目前美國已無供應⁠^{Q868 Q891}。p.388

Other options 與 Treatment follow-up（其他治療與追蹤）

• Ocular lymphoid tumors（眼部淋巴腫瘤）：immunomodulatory agents（免疫調節劑，如 rituximab）與 radiotherapy（放射治療）有效。眼表腫瘤的其他治療選項仍在發展中、依細胞型而定，包括 radioimmunotherapy（放射免疫治療）、targeted gene therapy（標靶基因治療）、checkpoint inhibitors（免疫檢查點抑制劑）。p.388–389
• 眼表腫瘤治療後可能復發 → 長期（每年或更頻繁）追蹤，每次都要完整檢查眼表並觸診區域淋巴結。p.389
• 惡性上皮或黑色素細胞眼表腫瘤 → 轉介 dermatologist（皮膚科）做全身皮膚檢查。p.389

三、上皮來源腫瘤與 conjunctival papilloma

Tumors of epithelial origin（分類，Table 14-1）

出處 p.391

• 眼表腫瘤總分類（Fig 14-3）：上皮——papilloma（良性）、noninvasive OSSN／CIN（癌前）、invasive OSSN／SCC（惡性）；神經外胚層——conjunctival nevus（良性）、primary acquired melanosis（PAM，癌前）、melanoma（惡性）；血管與間質——hemangioma（良性）、Kaposi sarcoma（惡性）；淋巴——lymphoid hyperplasia（良性）、lymphoma（惡性）。p.390

Conjunctival papilloma（結膜乳突瘤）

• Conjunctival squamous papilloma 分 pedunculated（有蒂）與 sessile（無蒂）兩型，病因、組織與臨床皆不同。p.390
• Pedunculated：肉質外生、具 fibrovascular core（纖維血管核心）；常發生於 inferior fornix（下穹窿），也可在瞼結膜、球結膜或 plica semilunaris（半月皺襞）；由蒂長出、多分葉，上皮平滑透明，底下有許多細小 corkscrew（螺旋狀）血管；可多發，免疫低下者可很廣泛。p.390
• Sessile：典型位於輪部、基底平坦，表面發亮帶許多紅點，像草莓；可擴展到角膜。Dysplasia（異型增生）徵象：leukoplakia（白斑，代表角化）、symblepharon、發炎、侵襲。p.390
• 病因：human papillomavirus（HPV，人類乳突病毒）——兒童 6、11 型，成人 16 型可能引發上皮細胞贅生並伴血管增生 → pedunculated papilloma；sessile 雖通常也是良性，但可能是 dysplastic 或癌性病灶，尤其由 HPV 16、18、33 型引起者。HPV 疫苗可能有預防效果⁠^Q912。p.390
• Pedunculated 處置：小、外觀可接受、不刺激者可觀察，數月至數年可能自行消退；切除並在基部冷凍或燒灼，約 90% 治癒；但切除不完全可能刺激生長、使外觀更差；手術操作應盡量少，以降低病毒散播到未受侵健康結膜的風險。p.391
• 廣泛或頑固病例：輔助口服 cimetidine（經免疫途徑作用）可能有益；MMC 亦曾使用。p.391
• Sessile limbal papilloma：必須密切觀察或切除；若長大或出現 dysplastic／癌性特徵 → excisional biopsy（切除式切片）+ 輔助冷凍。p.391

出處 p.390–391

四、Ocular surface squamous neoplasia（OSSN，眼表鱗狀上皮贅瘤）

• OSSN 是涵蓋性名詞，包含臨床表現可能相似、需切片區分的廣泛結膜與角膜鱗狀腫瘤；傳統上依組織學分為 conjunctival or corneal intraepithelial neoplasia（CIN）與 squamous cell carcinoma（SCC）。p.392
• 危險因子：UV light exposure（紫外線）、prior skin cancer、older age（年長）、male sex（男性）、smoking（吸菸）、HPV infection、HIV infection、systemic immunosuppression（全身免疫抑制，似會加劇鱗狀腫瘤）⁠^{Q833 Q389}。p.392
• AIDS 病人病灶可快速長大；年輕成人出現 OSSN → 可考慮做 HIV 血清檢驗⁠^Q389。p.392
• Section 4 補充（本章外）：UV 是已知危險因子，尤其膚色較淺者；遺傳性 DNA 修復缺陷如 xeroderma pigmentosum（著色性乾皮症）會增加風險；任何 50 歲以下的 OSSN 病人都應懷疑 HIV；CIN 最重要的組織學評估是上皮基底膜完整（CIN／SCC in situ）還是已被突破、腫瘤侵入基質（SCC）⁠^Q389。BCSC 4 p.72–73

Noninvasive OSSN：conjunctival or corneal intraepithelial neoplasia（CIN）

• CIN（dysplasia）類比皮膚的 actinic keratosis（光化性角化症）；異型增生不侵犯底下的基底膜（basement membrane）；屬 premalignant（癌前），有轉變為 SCC 的風險⁠^Q833。p.392
• 相關名詞：squamous dysplasia＝非典型細胞只佔部分上皮厚度；squamous cell carcinoma in situ（原位癌）＝非典型細胞佔滿上皮全層。p.392
• 三種主要臨床型（noninvasive 與 invasive OSSN 都會出現）：papilliform（乳突狀）＝sessile papilloma 內含異型細胞；gelatinous（膠狀）＝acanthosis（棘細胞增生）與 dysplasia；leukoplakic（白斑狀）＝hyperkeratosis（角化過度）、parakeratosis（角化不全）、dyskeratosis（角化不良）⁠^{Q833 Q867}。p.393
• CIN 通常為緩慢生長、幾乎都以輪部為中心，可擴展到眼表其他部位；可伴輕度發炎與不同程度的異常血管；粗大 feeder vessels 代表侵犯到上皮基底膜下的機率增加。p.393
• 角膜侵犯可表現為半透明、有時呈顆粒狀、略隆起的灰色上皮片，自輪部延伸到角膜，通常不穿過 Bowman layer（鮑氏層）；邊緣呈 fimbriated（鬚狀）並有 pseudopodia-like（偽足狀）延伸。p.393
• Rose bengal（玫瑰紅）、lissamine green（麗絲胺綠）、toluidine blue（甲苯胺藍）染色可界定範圍；有時結膜/輪部部分臨床上看不出來，偶有角膜上的游離病灶島。p.393

Invasive OSSN：squamous cell carcinoma（SCC）

• SCC：病變越過基底膜進入基質，具轉移潛能；免疫低下者與 xeroderma pigmentosum 病人較常見且較具侵襲性⁠^Q389。p.394
• 外觀：斑塊狀、膠狀或乳突狀，位於輪部與球結膜，通常在 interpalpebral zone（瞼裂區）；沿輪部常有寬基底；通常向外生長、邊界清楚；常見 leukoplakia。膚色較深者可有結膜色素；充血怒張的結膜血管提示惡性⁠^{Q879 Q891}。p.394
• 雖組織學上已侵犯上皮基底膜，生長通常仍表淺，腫瘤細胞很少穿透 sclera（鞏膜）或 Bowman layer。p.394
• CIN 與侵襲性 SCC 臨床外觀可能相似；臨床上可能難以區分 dysplasia 與侵襲性 SCC。p.394–395
• Variants of squamous cell carcinoma（變異型）：adenosquamous carcinoma（舊稱 mucoepidermoid carcinoma）——侵襲性變異型，比一般 SCC 更易侵犯眼球或眼眶；多見於唾液腺、結膜罕見；組織學除腫瘤上皮細胞外，可用 mucin stain（黏液染色）見惡性 goblet cells（杯狀細胞）；治療為大範圍切除，可輔以冷凍與放射治療⁠^Q912。p.394
• Spindle cell carcinoma（梭形細胞癌）：罕見、高度惡性的球結膜或輪部 SCC，退行性（anaplastic）細胞呈梭形，像 fibroblast（纖維母細胞）。p.394

出處 p.392–394；BCSC 4 p.73

五、OSSN 的處置

Management of OSSN（原則）

• 所有 OSSN 都應視為可能具轉移潛能的癌，因臨床上可能難以區分 dysplasia 與侵襲性 SCC。外觀穩定、較良性者可在嚴密追蹤下觀察（示意圖、照片、OCT）⁠^Q879。p.395
• OCT 可協助判斷腫瘤侷限於上皮（CIN）或已穿透基底膜（SCC）；典型 OSSN OCT：高反射（hyperreflective）、增厚的上皮層，正常與異常上皮之間呈 abrupt transition（突然轉換）；Fig 14-8 中 4 個循環局部 5-FU 治療後病灶消退，可見薄的正常上皮⁠^Q922。p.395
• 長大中或疑似惡性的病灶 → 手術切除和/或局部化療。局部 MMC 或 5-FU 的成功率相近，均 > 85%，與 wide-margin excision（大範圍切除）加冷凍治療的成功率相當⁠^{Q833 Q912}。p.396
• SCC 可長入 iris（虹膜）、trabecular meshwork（小樑網）或眼眶，成為進入全身循環與轉移的門戶；眼眶侵犯可能需 orbital exenteration（眼眶內容物剜除）；特定病例可輔以放射治療。p.396

Surgical treatment（手術步驟）

• 標準：完整切除腫瘤並盡可能包含 2–4 mm 周圍正常組織邊緣（Video 14-1，no-touch technique）。p.396

1. Corneal epitheliectomy（角膜上皮切除）：以海綿沾 absolute alcohol 敷於受侵上皮 60 秒，再以刀片或鈍 spatula 輕捲刮除上皮；避免破壞 Bowman membrane——它是腫瘤侵入角膜基質的天然屏障。替代法：對受侵角膜上皮及周圍 2 mm 上皮做 double freeze–thaw 冷凍⁠^Q879。p.396
2. Conjunctival resection（結膜切除）：以 no-touch technique 大範圍切除受侵結膜以防播種；部分病灶可能需 lamellar sclerectomy（板層鞏膜切除）才能完整移除。p.396
3. 周圍結膜邊緣 double freeze–thaw cryotherapy：掀起結膜邊緣，冷凍探頭貼結膜背面直到完全變白（full blanching），解凍約 10 秒後再冷凍；移動 2–3 mm 重複至涵蓋整個邊緣；輪部邊緣則探頭直接貼輪部表面。p.396
4. Scleral bed（鞏膜床）：以 absolute alcohol 處理；也可冷凍，但較易造成發炎與 ciliary body（睫狀體）傷害。p.396
5. Wound closure（關閉傷口）：缺損小可直接縫合或 conjunctival autograft（結膜自體移植）；以黏合或縫合的 amniotic membrane transplantation（羊膜移植）重建可容許更寬的腫瘤切除邊緣並降低術後疤痕風險。p.396

• Fig 14-1 整理：角膜部分——2–4 mm 邊緣、邊緣冷凍、刀片刮除 ± 酒精上皮切除；結膜/輪部部分——2–4 mm 邊緣、邊緣冷凍 ± 酒精；基質床——± lamellar sclerectomy ± 冷凍 ± 酒精。p.389
• OSSN 手術重點：完整切除腫瘤並盡可能含 2–4 mm 正常組織邊緣；角膜部分以 absolute alcohol 做上皮切除，避免破壞 Bowman membrane（腫瘤侵入角膜基質的天然屏障）；SCC 生長通常仍表淺，腫瘤細胞很少穿透 sclera 或 Bowman layer⁠^{Q879 Q891}。p.394, p.396

Topical chemotherapy（局部化療療程）

出處（原文限制：對照研究尚未確定各腫瘤細胞型的最佳化療方案；MMC 仍有殘留腫瘤時應考慮其他治療以避免毒性）p.388–389, p.397

• MMC 可用比 5-FU 短的療程，通常以週而非以月計，但可能有較嚴重的副作用；MMC 0.2 mg/mL 通常每天 4 次 × 1–2 週、停 1–2 週，最多 3 或 4 個循環；仍有殘留腫瘤時應考慮其他治療，以避免 MMC 毒性⁠^{Q868 Q912 Q879}。p.397
• 局部化療造成的眼痛與眼表毒性，可用 fluorometholone（FML）眼藥水每天 1 或 2 次減輕⁠^Q868。p.397
• MMC 在 OSSN 為局部化療用藥（本章）。其他冊：surface ablation 的主要潛在併發症之一是 corneal haze（角膜霧化），尤其曾接受角膜手術、中高度屈光不正或較深切削者；可在雷射結束時將浸 MMC（通常 0.02% 或 0.2 mg/mL）的棉片置於切削面約 12 秒至 2 分鐘（off-label）以減少 haze（BCSC 13 p.85）；trabeculectomy（小樑切除術）術中使用 MMC 與 5-FU 等抗纖維化藥提高手術成功率（BCSC 10 p.265）；KLEx（含 SMILE，角膜基質透鏡取出術）的小側切口與 LASIK 相比可保留較強韌的前層角膜（BCSC 13 p.121）⁠^Q1631。p.388；BCSC 13 p.85, p.121；BCSC 10 p.265

六、Glandular tumors of the conjunctiva（結膜腺體腫瘤）

Oncocytoma（嗜酸性細胞瘤）

• 緩慢生長的 cystadenoma（囊腺瘤），良性，源自主淚腺與副淚腺的 ductal（導管）與 acinar（腺泡）細胞；最常見於年長者與女性，可表現為 caruncle（淚阜）表面黃褐至紅色結節⁠^Q361。p.397
• Section 4 補充（本章外）：又稱 oxyphilic adenoma，為良性腫瘤，通常起源於淚阜的副淚腺，偶見於結膜其他處；最常見於女性，median age 73 歲；組織學為 cystadenomatous 增生，細胞質大量、強嗜酸性且呈顆粒狀（abundant, intensely eosinophilic granular cytoplasm），反映細胞內含大量 mitochondria（粒線體）⁠^Q361。p.397；BCSC 4 p.89

Sebaceous carcinoma（皮脂腺癌）

• 約佔所有眼瞼腫瘤 1%、眼瞼惡性腫瘤 5%；源自 meibomian glands（瞼板腺）、glands of Zeis（蔡氏腺）與淚阜的皮脂腺。p.397
• 通常發生於 50 歲以上，但放射治療後的年輕人也可發生。p.397
• 可偽裝成 chalazion（霰粒腫）或慢性單側 blepharoconjunctivitis（瞼結膜炎）→ 超過 50% 初診被誤診。p.397
• 結膜上皮侵犯接近 50%（almost 50%），延伸至角膜 > 25%。p.397
• Map biopsies（地圖式切片）：可考慮在瞼結膜與球結膜多處可疑區取直徑 3–4 mm 組織，以找出可能的 multicentric（多中心）侵犯與臨床看不到的 pagetoid spread（佩吉特樣擴散）。p.397
• 治療：原發腫瘤大範圍切除 + 冷凍；廣泛病灶 → exenteration；局部 MMC 輔助可能有些幫助。p.397–398

七、神經外胚層腫瘤與良性色素病灶

Tumors of neuroectodermal origin（Table 14-2）

出處 p.399

• 正常色素：pigment spot of the sclera（鞏膜色素點）＝伴隨鞏膜內神經環（intrascleral nerve loop）或穿通的前睫狀血管的黑色素細胞群。p.398
• Melanosis（黑變）＝色素過多但沒有隆起腫塊；可為先天（上皮或上皮下）或後天（primary 或 secondary）。p.398
• 外源性結膜色素：長期暴露於 topical epinephrine（腎上腺素）類藥物、口服 minocycline、全身或局部含銀（silver）製劑、睫毛膏（mascara）。p.398

Ocular melanocytosis（眼部黑色素細胞增生症）

• 上皮下黑色素細胞的局部增生；先天性鞏膜外層黑變約每 2500 人 1 例，Black（黑人）、Hispanic（西語裔）、Asian（亞洲人）較常見。p.399
• 臨床：透過正常結膜看到 slate gray（石板灰）的鞏膜外層色素斑，不可推動、通常單側；病人可能有 uveal tract（葡萄膜）的瀰漫性痣，表現為虹膜與脈絡膜色素增加⁠^Q689。p.399
• 約 50% 病人同側有 dermal melanocytosis（真皮黑色素細胞增生），位於三叉神經（cranial nerve V）第一、二分支皮節的眼周皮膚 → 合稱 oculodermal melanocytosis（眼皮膚黑色素細胞增生症）／nevus of Ota（太田痣）；約 5% 為雙側。p.399–400
• 10% 病人的患眼發生 secondary glaucoma（續發性青光眼）；惡性轉化罕見，似乎只發生於膚色白皙者；melanoma 可發生於皮膚、結膜、葡萄膜或眼眶⁠^{Q689 Q969}。p.400
• 終生 uveal melanoma（葡萄膜黑色素瘤）風險約每 400 人 1 人，遠高於一般人約每百萬 6 人（Table 14-3 惡性潛能 < 1%）→ 建議每年兩次含檢眼鏡的眼科檢查⁠^{Q689 Q850 Q891}。p.400–401
• Section 6 補充（本章外）：ocular melanocytosis（melanosis oculi）為先天性上皮下黑色素細胞局部增生，特徵是單側、片狀但廣泛的石板灰或藍色鞏膜外層變色；眼內色素也增加，並與較高的青光眼發生率及惡性黑色素瘤風險相關；部分病人（尤其亞洲裔）可合併眼瞼與鄰近皮膚的真皮色素沉著（oculodermal melanocytosis，nevus of Ota）；黑人與亞洲兒童常見的則是小片、典型為雙側、無臨床意義的鞏膜石板灰色斑。本章（p.399）寫先天鞏膜外層黑變在 Black、Hispanic、Asian 族群較常見⁠^Q689。p.399；BCSC 6 p.268

Nevus（結膜痣）

• Nevocellular nevi：良性黑色素細胞成巢或瀰漫浸潤；出現於 first or second decade（兒童至青少年期）。p.401
• 輪部附近的痣通常幾乎平坦；球結膜其他處、plica semilunaris、caruncle、瞼緣的痣多較隆起。p.401
• Intralesional cysts（病灶內囊泡）見於 50% 以上的結膜痣，但結膜 melanoma 幾乎不會有⁠^Q867。p.401
• 色素不一：淺黃褐到褐色，15% 為 amelanotic；青春期或懷孕時可因荷爾蒙輕度變大，易誤以為 melanoma；發炎時 amelanotic、血管多的痣可像 angioma（血管瘤）或被誤診為慢性結膜炎。p.401
• 組織分類：junctional（侷限於上皮-基質交界，年輕人較多）、subepithelial、stromal（侷限於基質）、compound（junctional + subepithelial）；純 intraepithelial nevus 除兒童外罕見。p.401
• 組織上痣偶爾很難與 melanoma 區分；junctional nevus 可難與 PAM 區分。約一半的痣含上皮包涵囊泡（尤其 compound 或 subepithelial），囊內 goblet cell 分泌黏液可使痣變大，造成惡變假象；細胞增生可誘發續發性淋巴球發炎。p.401–402
• 處置：只有一小部分會惡變 → 痣不應視為癌前病變；可每 6–12 個月以連續照相或含尺寸的詳細繪圖追蹤；教病人自我檢查大小、顏色、隆起、血管變化；可疑變化或長大 → excisional biopsy。p.402
• 位於瞼結膜、角膜或穹窿的色素病灶可考慮切片，因為痣很少長在這些位置。p.402

Complexion-associated melanosis（CAM，膚色相關黑變；racial melanosis）

• 膚色較深者較常見，但各族群皆可發生：約 Black 95%、Asian 35%、Hispanic 30%、White 5%。p.402
• 外觀：平坦、淺至深褐色、邊緣不規則的結膜斑，輪部最明顯、往穹窿漸淡；可延及淚阜與瞼結膜，或以條紋/漩渦延伸到角膜（striate melanokeratosis）。p.402
• 組織學：結膜基底上皮細胞色素增加，沒有 atypia（細胞異型）或 hyperplasia（增生）⁠^Q371。p.402
• CAM 為雙側、大致對稱、良性，進展為 melanoma 的風險很小。需與 PAM 區分：PAM 很少見於深膚色者、通常單側或明顯不對稱、可轉變為 melanoma⁠^{Q969 Q315}。p.402

Table 14-3：Clinical comparison of conjunctival pigmented lesions

出處 p.400

• Table 14-3 惡性潛能：PAM 伴中至重度 cellular atypia 30%；nevus 5%；ocular/oculodermal melanocytosis < 1%（uveal melanoma）；CAM none to low。PAM with moderate to severe atypia 有 30% 進展為 melanoma 的風險⁠^{Q850 Q891}。p.400, p.404

八、Primary acquired melanosis（PAM，原發性後天黑變）

Clinical presentation（臨床表現）

• 後天、noncystic（無囊泡）、平坦、斑片或瀰漫的黃褐至褐色結膜上皮色素；通常單側（若雙側則不對稱），多見於淺膚色者；Table 14-3：中年發生⁠^Q315。p.400, p.403
• Secondary acquired melanosis（續發性後天黑變）外觀相似，但與全身疾病（如 Addison disease（愛迪生氏病））、放射暴露、懷孕有關，或續發於其他結膜病灶（如 squamous papilloma 或 carcinoma）；無明顯進展為 melanoma 的風險。p.403–404
• PAM 大小變化可能與發炎或荷爾蒙有關；任何結膜色素病人都要完整檢查眼表，包括上眼瞼 double eversion（雙重翻瞼）。p.403

Management（處置與預後）

• 多數 PAM 為良性，但少數而比例不小（substantial minority）的病例可能進展為 melanoma；難以預測哪些會進展。與預後較差相關的特徵：範圍較大、caruncular（淚阜）、forniceal（穹窿）或 palpebral（瞼結膜）位置、持續變大、nodular component（結節成分）、增厚、feeder vessels⁠^{Q869 Q891}。p.403
• 侵犯 ≤ 3 clock-hours 惡性轉化風險較低；> 3 clock-hours 是切除送病理的適應症；Section 4（本章外）則寫一般而言範圍較大（3 clock-hours 或以上）與淚阜、穹窿或瞼結膜位置預示預後較差⁠^{Q869 Q969}。p.403；BCSC 4 p.82
• 可行時以 no-touch technique 完整切除，但不可危及鄰近構造；瀰漫病灶可用 map biopsies 協助決定是否切除和/或輔助治療：cryotherapy、topical MMC、alcohol-assisted keratectomy（酒精輔助角膜上皮切除）。p.403
• 預測進展為 melanoma 最重要的是 cellular atypia（細胞異型），只能靠切除式切片的組織學與免疫組織化學判定⁠^Q869。p.403

出處 p.403–404

• Section 4 組織學補充（本章外）：PAM without atypia＝細胞形態無特殊的黑色素細胞沿基底上皮層線狀增加、色素主要在上皮細胞；Table 4-2 中 CAM 與 PAM without atypia 可呈黑色素細胞產生的黑色素增加、並轉送且侷限於基底上皮細胞，而黑色素細胞數目與形態不變，進展為侵襲性 melanoma 的風險列為 None；Section 4 並寫 PAM without atypia 無惡性轉化風險（本章 p.403 則寫 little malignant potential）。中重度 atypia 的特徵包括 mitotic activity（有絲分裂）、nesting（成巢）、extensive pagetoid spread（上移至表層）、epithelioid cell morphology（上皮樣細胞）、enlarged pleomorphic hyperchromatic nuclei 與 prominent nucleoli（明顯核仁）；PAM with moderate or severe atypia 進展為 melanoma 的風險高⁠^{Q371 Q315}。p.403；BCSC 4 p.82–84
• Section 4 另載：約 50%–70% 的結膜 melanoma 源自 PAM with atypia（本章寫 70% 源自 PAM）⁠^Q315。p.404；BCSC 4 p.84

九、Conjunctival melanoma（結膜黑色素瘤）與 neurogenic tumors

Epidemiology 與 origin（流行病學與來源）

• 歐洲血統族群盛行率約每 2 百萬人 1 例；佔眼部惡性腫瘤 2%；黑人與亞洲人罕見。p.404
• 來源：PAM 70%、nevi 5%、de novo（原發）25%⁠^{Q1711 Q390 Q969}。p.404
• 罕見情況下，睫狀體或葡萄膜 melanoma 經鞏膜向外延伸可模仿結膜 melanoma。p.404
• 預後比皮膚 melanoma 好，但整體死亡率 25%。p.404

Clinical presentation（臨床表現）

• 可在瞼結膜，但最常見於 bulbar conjunctiva（球結膜）或 limbus（輪部）⁠^Q1711。p.404
• 約 25% 為 amelanotic；復發的 melanoma 即使原發有色素也常是 amelanotic⁠^Q1711。p.404
• 常富含血管而可能易出血；呈結節狀生長，可侵犯眼球或眼眶。p.404
• 預後不良指標：位於瞼結膜、caruncle 或 fornix；侵犯深部組織；厚度 > 1.8 mm；侵犯瞼緣；pagetoid 或全層上皮內擴散；lymphatic invasion（淋巴管侵犯）；mixed cell type（混合細胞型）⁠^{Q390 Q969 Q1711}。p.404
• 可轉移至區域淋巴結、腦、肺、肝、骨⁠^Q1711。p.405
• Section 4 補充（本章外）：預後較差特徵為 nonbulbar 位置（plica semilunaris／caruncle、穹窿、瞼結膜）、厚度 > 1.8 mm、侵犯瞼緣；結膜 melanoma 的細胞型態不像 uveal melanoma 具相同預後意義，而是像皮膚 melanoma，以侵犯深度較能預測預後；已辨識 BRAF、NRAS、NF1、ATRX 等致病變異，可作標靶治療依據⁠^Q390。BCSC 4 p.85–86

Management（處置）

• 疑似 melanoma 應儘速以 完整大範圍（2–4 mm 邊緣）切除 + 結膜邊緣 double freeze–thaw 冷凍，避免直接操作腫瘤（no-touch technique）。p.405
• Sentinel lymph node biopsy（SLNB，前哨淋巴結切片）：部分外科醫師主張，但尚未廣泛採用⁠^Q722。p.405
• BCSC 7 補充（本章外）：SLNB 可考慮用於 Breslow thickness > 1 mm 的結膜或皮膚 melanoma、具高風險特徵的眼瞼 sebaceous carcinoma（復發、眼瞼侵犯 > 10 mm 或侵犯眼眶）及眼瞼 Merkel cell carcinoma；除 basal cell carcinoma（基底細胞癌）外，眼瞼與結膜癌典型會轉移至區域淋巴結，且區域轉移常發生在遠處轉移之前⁠^Q722。BCSC 7 p.224
• 可能改善局部控制的輔助治療：radiotherapy、局部 MMC。p.405
• Orbital exenteration：偶用於局部切除或 enucleation（眼球摘除）無法完整切除、且已排除轉移的晚期病例；也可作為無法局部控制之晚期侵襲性腫瘤的緩和治療。p.405–406
• 轉移性結膜 melanoma 可能對 immune checkpoint inhibitors（免疫檢查點抑制劑）有反應；辨識 melanoma biomarkers 可能有助預後判斷與標靶治療選擇。p.406
• BCSC 7 補充（本章外）：cryotherapy 在結膜後天 melanoma 的治療可能有角色，但不應考慮用於皮膚 melanoma；眼瞼皮膚 melanoma 以大範圍切除並以永久切片確認完整移除⁠^Q774。p.405；BCSC 7 p.226

Recurrence 與 prognosis（復發與預後）

• 復發率高（> 50%），需終身密切追蹤，並囑病人發現患眼變化立即就醫；15 年轉移率 > 35%。p.406
• 預後較差因子：de novo melanoma（非源自既有痣或 PAM）、未侵犯輪部的腫瘤、手術邊緣有殘留⁠^{Q1711 Q969}。p.406

Neurogenic tumors（神經源性腫瘤）

• 曾有報告結膜下 peripheral nerve sheath tumors（周邊神經鞘腫瘤）：neuroma、neurofibroma、schwannoma。p.406
• Neuroma 可見於 multiple endocrine neoplasia（MEN，多發性內分泌腫瘤）；結膜或眼瞼 neurofibroma 幾乎都是 neurofibromatosis（神經纖維瘤病，autosomal dominant（體染色體顯性）phakomatosis）的表現；schwannoma 源自周邊神經鞘的 Schwann cells，結膜極罕見。p.406

十、Vascular and mesenchymal tumors（血管與間質腫瘤）

• 眼瞼緣或結膜的血管病灶通常為良性 hamartoma（缺陷瘤）或對感染等刺激的續發反應。p.406

出處（Table 14-4，各欄未依順序、左右不對應）p.407

Benign vascular lesions（良性血管病灶）

• Infantile hemangioma（嬰兒血管瘤，舊稱 capillary hemangioma）：無包膜、增生微血管內皮的 hamartomatous 生長；通常於出生後數週至數月出現，第一年內可長大，之後通常在 3–7 年間自行消退。p.406
• 眼瞼 infantile hemangioma 常侵犯瞼結膜；瞼結膜或穹窿瀰漫性 hemangiomatosis 提示有 orbital infantile hemangioma。治療：觀察、全身或局部 propranolol、病灶內或全身類固醇。p.406–407
• Vascular malformations（血管畸形）：含異常微血管-靜脈、動脈或淋巴管成分；大小可波動但通常不變。p.407
• Cavernous venous malformation（CVM，海綿狀靜脈畸形）：成人最常見的原發性眼眶腫瘤；擴張充血靜脈、通常有厚纖維化包膜 → 較易手術切除；單獨球結膜 CVM 罕見，較可能為鄰近構造延伸。p.407
• Nevus flammeus（火焰痣，port-wine birthmark）：先天性，可單獨或為 encephalofacial angiomatosis（Sturge-Weber syndrome（斯特奇-韋伯症候群））的一部分；可伴血管 hamartoma、secondary glaucoma、leptomeningeal angiomatosis（軟腦膜血管瘤病）；部分病例為 angiopoietin 1 受體（血管內皮蛋白，控制血管周圍平滑肌組裝）基因的致病變異。p.407
• Ataxia-telangiectasia（共濟失調微血管擴張症，Louis-Bar syndrome）：epibulbar telangiectasis（眼球表面微血管擴張）、小腦異常、免疫異常；autosomal recessive（體染色體隱性）；瞼裂區動脈擴張無淋巴管成分，可隨病人與眼球長大，但不會發生出血或腫脹。p.407
• Lymphangiectasia（淋巴管擴張）：球結膜不規則擴張的淋巴管；可為發育異常或外傷/發炎後；與小靜脈異常相通時淋巴管可自發充血。p.407
• Lymphatic malformation（淋巴管畸形，舊稱 lymphangioma）：異常淋巴管呈「成形」而非無定形外觀；單一或多灶；常有較深的眼眶部分 → 疼痛、眼球突出、運動障礙、視力喪失；通常出生即有、可能緩慢長大；病灶內出血可形成 chocolate cyst（巧克力囊腫）。p.407–408

Inflammatory vascular tumors（發炎性血管腫瘤）

• Pyogenic granuloma（化膿性肉芽腫）：常見的 reactive hemangioma；名稱錯誤——既不化膿也沒有 giant cells（巨細胞）；可發生在 chalazion 上或輕微外傷、手術後，為含纖維母細胞的肉芽組織與放射狀增生的微血管。p.408
• 快速長大、紅色、有蒂、表面光滑，易出血、可被 fluorescein 染色；局部或病灶內類固醇可能治癒；切除 + 基部燒灼 + 術後充分局部類固醇可能減少復發。p.408
• 結膜下 granuloma（肉芽腫）：寄生蟲或黴菌感染灶周圍；也見於 rheumatoid arthritis（類風溼性關節炎）等結締組織病；sarcoid nodules（類肉瘤結節）呈黃褐色隆起、可像 follicles（濾泡），可切片協助診斷；juvenile xanthogranuloma（幼年黃色肉芽腫）為組織球疾病，可表現為結膜腫塊。p.408

Malignant tumors：Kaposi sarcoma（卡波西肉瘤）與其他

• 血管內皮的惡性腫瘤，侵犯皮膚與黏膜，偶及內臟；由 Kaposi sarcoma–associated herpesvirus（human herpesvirus 8，HHV-8）引起。p.408
• 年輕病人最常見於 AIDS；器官移植者與其他高度免疫抑制者風險增加。p.408
• 臨床：眼瞼皮膚為紫色結節；眼眶侵犯 → 眼瞼與結膜水腫；結膜為紅色、高度血管性的結膜下病灶，可像 subconjunctival hemorrhage（結膜下出血）；最常見於下穹窿，可為結節或瀰漫。p.409
• 處置：未必能治癒；除優化 antiretroviral therapy（抗反轉錄病毒治療）外，控制症狀的選項有手術減積、冷凍、放射治療；可能需局部或全身化療；結節型可能比瀰漫型相對較不易對治療反應。p.409
• 其他少見侵犯結膜的惡性間質病灶：malignant fibrous histiocytoma（惡性纖維組織球瘤）、liposarcoma（脂肪肉瘤）、leiomyosarcoma、rhabdomyosarcoma（橫紋肌肉瘤）。p.410

十一、Lymphocytic tumors（淋巴腫瘤）

• 結膜淋巴腫瘤可為良性、惡性或不確定，許多病灶的臨床與病理特徵重疊。約 20% 的結膜 lymphoid tumor 病人有可偵測的 extraocular lymphoma（眼外淋巴瘤）⁠^{Q913 Q856}。p.410

Lymphoid hyperplasia（淋巴組織增生）

• 舊稱 reactive lymphoid hyperplasia；外觀良性的淋巴球與其他白血球聚集，可能代表 low-grade B-cell lymphoma（低度惡性 B 細胞淋巴瘤）⁠^Q913。p.410
• 臨床：輕度隆起、可推動、salmon-colored（鮭魚色）上皮下腫塊，表面多平滑，但可因濾泡形成而呈卵石狀；常中度至高度血管化。p.410
• 臨床上無法與 conjunctival lymphoma 區分，必須切片；外觀也可像 primary localized amyloidosis（原發局部類澱粉沉積）。多數病人 > 40 歲，兒童罕見。p.410
• 病理：需新鮮組織（fresh tissue）做 immunohistochemistry（免疫組織化學）、flow cytometry（流式細胞儀）與 gene rearrangement（基因重組）分析，檢體需特殊處理。p.410
• 處置：可能自行消退，也可局部切除、局部類固醇或放射治療；因具看似良性 polyclonal（多株）淋巴病灶的病人日後仍可能發生全身 lymphoma，建議一般內科會診。p.410–411

Lymphoma（淋巴瘤）

• 通常發生於免疫抑制者或 50 歲以上者；有些侷限於結膜，有些與全身 malignant lymphoma 並存；Sjogren syndrome（修格蘭氏症候群）病人發生 lymphoma 的風險增加。p.411
• 主要為 B-cell non-Hodgkin lymphoma（非何傑金氏 B 細胞淋巴瘤），4 個亞型是預後的主要預測因子（見下表）；Hodgkin lymphoma 與 T-cell lymphoma 較少見⁠^Q913。p.411

出處 p.411

• 臨床：與良性 lymphoid hyperplasia 外觀幾乎相同——可推動的 salmon-pink（鮭魚粉紅色）結膜腫塊；典型為單側，20% 病人雙側；可偽裝成 chronic follicular conjunctivitis（慢性濾泡性結膜炎）。Section 4（本章外）：良性與惡性結膜淋巴病灶臨床上皆呈柔軟、可推動、表面平滑的 salmon-pink 腫塊，典型位於穹窿與球結膜⁠^Q729。p.410–411；BCSC 4 p.86
• 固定於鞏膜的 epibulbar mass（眼球表面腫塊）可能是 uveal lymphoid neoplasia 的鞏膜外延伸。p.411
• 處置：結膜 lymphoma 病人應轉介 oncologist（腫瘤科）做全身評估，因可能已有或日後發生全身 lymphoma（最多 31%）⁠^{Q856 Q913 Q391}。p.412
• 除非腫瘤小到可完整切除，否則做 incisional biopsy（切開式切片）確診。p.412
• 侷限於結膜者：局部 low-dose 或 ultra-low-dose external beam radiotherapy（低劑量/超低劑量體外放射治療）常可治癒；病灶內 rituximab 注射也可能有效；靜脈 rituximab 越來越常用於局部與全身疾病；全身 lymphoma 需全身化療。p.412
• 本章外補充：Section 4——結膜淋巴瘤在所有眼附屬器部位中預後最好，因為只有 25%–30% 合併全身疾病；診斷結膜淋巴瘤後必須做全身評估以排除其他部位侵犯（tumor staging）。Section 7——已有或日後發生全身性 NHL 的風險以結膜病灶最低、眼眶病灶較高、眼瞼病灶最高；眼眶淋巴增生病灶絕大多數為 non-Hodgkin lymphoma，眼眶淋巴瘤 98% 源自 B 細胞；EMZL 接受放射治療通常結果良好⁠^{Q773 Q814 Q391}。p.412；BCSC 4 p.88；BCSC 7 p.99, p.102

十二、Metastatic tumors（轉移性腫瘤）

• 轉移到結膜遠少於轉移到葡萄膜與眼眶；原發可來自乳癌、肺癌、腎癌及其他，包括皮膚（cutaneous melanoma）。p.412
• 葡萄膜、眼眶或副鼻竇的轉移灶可延伸到結膜；輪部或角膜也可出現轉移或 leukemic infiltrates（白血病浸潤）。p.412