Ch.16 Melanocytic Tumors 黑色素細胞腫瘤

一、概論與本章重點

• Uveal melanoma（葡萄膜黑色素瘤）可發生於 iris（虹膜）、ciliary body（睫狀體）或 choroid（脈絡膜）；ciliary body 與 choroidal melanoma 的轉移風險明顯較高，預後比 iris melanoma 差。p.309
• 葡萄膜的 melanocytic tumors（黑色素細胞腫瘤）兩大類：benign nevi（痣）與 melanomas，皆源自 iris、ciliary body、choroid 的 uveal melanocytes。p.309
• 皮膚與黏膜的黑色素細胞癌通常先經 lymphatics（淋巴）擴散；葡萄膜的黑色素細胞惡性腫瘤典型為 hematogenous metastasis（血行轉移）⁠^Q368。p.309
• 另一群含黑色素的腫瘤源自 iris、ciliary body、retina 的 pigmented epithelium（色素上皮），屬 neuroepithelial origin（神經上皮來源），罕見，於本章末討論。p.309
• Highlights：choroidal melanoma 的可疑特徵包括體積大、subretinal fluid（視網膜下積液）、surface lipofuscin（表面脂褐質）、視覺症狀、有紀錄的長大；uveal melanoma 依腫瘤大小與位置可選 enucleation（眼球摘除）、brachytherapy（近接放射治療）或 proton beam therapy（質子治療）、excision（切除）。p.309
• Posterior uveal melanoma 死亡率高；腫瘤顯示暗示惡性的特徵時應考慮轉介 ocular oncologist（眼腫瘤專科醫師）。p.309

二、Iris Nevus（虹膜痣）與 Iris Freckle（虹膜雀斑）

Iris nevus

• 位於 iris stroma（虹膜基質）、色素多寡不一、對虹膜結構只造成輕微扭曲的良性腫瘤，可能為先天性，含較多特化 melanocytes（nevus cells）；許多病灶小、無症狀，於例行檢查偶然發現。p.310
• 盛行率不確定，但 iris nevi 在 neurofibromatosis type 1（NF1，第一型神經纖維瘤病）病人可能較常見⁠^Q1689。p.310
• 兩型：(1) circumscribed（局限型）：扁平至結節、單發或多發、侵犯虹膜的一部分；(2) diffuse（瀰漫型）：可侵犯整個扇區，罕見時侵犯整個虹膜。可造成 ectropion uveae（葡萄膜外翻），偶爾造成 sectoral cataract（扇形白內障）。p.311
• 評估：slit-lamp biomicroscopy（裂隙燈）合併 gonioscopy（前房角鏡）最佳；侵犯前房角的病灶要仔細排除 ciliary body tumor，因最重要的鑑別診斷是 iris 或 ciliary body melanoma；high-frequency ultrasound biomicroscopy（UBM，超音波生物顯微鏡）可顯示 ciliary body 成分。p.311
• 處置：通常只需觀察（含拍照記錄），不需其他治療。p.311

Iris freckle

• 扁平病灶（非腫瘤），細胞內 melanin 量增加；可能與 ultraviolet（UV，紫外線）暴露相關，老年人較常見，常多發。p.310
• Iris freckle 本身沒有惡性潛能，但大量 iris freckles 可能與 cutaneous melanoma（皮膚黑色素瘤）風險增加相關（cutaneous melanoma 同樣與終生 UV 暴露增加相關）→ 多發 iris freckles 者可能受益於皮膚科例行皮膚檢查。p.310

三、Iris Melanoma（虹膜黑色素瘤）

• 占所有 uveal melanomas 的 3%–5%；小型 iris melanoma 臨床上可能難與良性 iris nevus 區分。p.311
• 外觀由 amelanotic（無色素，灰白色）至深褐色；3/4 侵犯下方虹膜。罕見時呈瀰漫生長 → unilateral acquired hyperchromic heterochromia（單側後天性虹膜色深異色）與 secondary glaucoma（續發性青光眼）；有一亞型外觀似 tapioca pudding（木薯布丁）。p.311
• 臨床評估與 iris nevus 相同。暗示惡性的徵象：體積大、明顯 ectropion uveae 與 intratumoral vascularity（腫瘤內血管）、sectoral cataract、secondary glaucoma、iris stroma 與周邊前房角構造的 seeding（播散）、extrascleral extension（鞏膜外延伸）、有紀錄的持續長大。p.311
• High-frequency ultrasonography 可清楚呈現腫瘤大小與解剖關係；iris fluorescein angiography 可記錄內在血管，但對縮小鑑別診斷價值有限；診斷不明時可考慮 biopsy。p.311
• 治療：有紀錄的長大或 secondary glaucoma → 適應做診斷／治療性 excision；另可用 brachytherapy（radioactive plaque）或 proton beam therapy，特別是較大或前房角廣泛侵犯的病灶。p.311
• 預後：多數極佳，死亡率低（1%–4%），可能因腫瘤通常小，也很可能因其生物行為與 ciliary body／choroidal melanoma 不同。p.311
• 轉移死亡的主要危險因子：侵犯 anterior chamber angle（前房角），可表現為控制不良的青光眼，類似 pigmentary glaucoma（色素性青光眼）。p.311

Iris melanoma 鑑別診斷（Table 16-1）

出處（Table 16-1、Fig 16-3）p.313

四、Ciliary Body 與 Choroidal Nevi；Congenital Ocular Melanocytosis

Choroidal nevus（脈絡膜痣）

• Ciliary body nevi 罕見、多數小，常是因其他原因摘除眼球後在組織學檢查才首次發現。p.314
• Choroidal nevi 在 White（白人）中最多可達 8%；多數無症狀，於例行檢查偶然發現。p.314
• 典型外觀：扁平或僅輕微隆起、灰至褐色、邊緣柔和；部分為 amelanotic。Fig 16-4：choroidal nevi 一般薄於 2 mm；小痣缺乏 RPE 變化，大痣通常有 RPE 變化。p.314–315
• Choroidal nevi 常伴隨其上的 RPE（retinal pigment epithelium，視網膜色素上皮）擾動與 drusen（隱結），這些是 chronic quiescent lesion（慢性靜止病灶）的特徵⁠^{Q328 Q357}。p.314
• 少數 choroidal nevi 會出現 atypical features：痣上方及周圍的局部 serous retinal detachment（漿液性視網膜剝離）、surface lipofuscin、或 choroidal neovascular membranes（脈絡膜新生血管膜）；可造成視力下降、metamorphopsia（視物變形）、視野缺損。這些特徵可出現在良性病灶，但也應懷疑 malignant transformation（惡性轉變），需仔細追蹤是否進展與長大⁠^{Q316 Q328}。p.314
• Fluorescein angiography 對診斷 choroidal nevi 通常沒有幫助（可呈 hypo- 或 hyperfluorescence）；以臨床評估與 multimodal imaging（多模態影像）與 melanoma 區分。p.314
• 處置：所有病灶拍照記錄；厚度 >1 mm 者做超音波測量；終生定期重新評估，以偵測符合轉變為 choroidal melanoma 的長大或變化（Fig 16-6 為痣轉變為 melanoma 的例子）。OCT 可幫助排除亞臨床 subretinal fluid⁠^Q316。p.314, p.316, p.318
• 組織學上，在 choroidal melanoma 旁可見連續的 nevus cells，支持 melanoma 源自 choroidal nevi 的理論；多數 choroidal nevi 長期觀察維持不變⁠^Q316。BCSC 4 p.227

良性痣也可能長大

• 良性痣可在沒有惡性轉變下直徑增加：長期研究中整體中位數長大 1 mm，但每年中位長大速率 <0.1 mm，且長大的痣都沒有新出現 orange pigment 或 subretinal fluid。p.316
• 長大頻率：<40 歲病人報告為 54%，>60 歲為 19%；若記錄到快速或較廣泛的長大，尤其 >40 歲病人，應懷疑惡性轉變。p.316

Congenital ocular melanocytosis（先天性眼黑色素細胞增多症）

• 在脈絡膜外觀類似 diffuse nevus；增加 ciliary body 與 choroidal melanoma 的終生風險：1/400（一般人口為 1/180,000）⁠^{Q689 Q850 Q891}。p.314
• Clinical Pearl：終生 uveal melanoma 風險 1/400，且 glaucoma（青光眼）風險增加；色素增加呈光譜，可有部分或全部特徵：眼周皮膚色素增加、深層鞏膜色素、iris heterochromia（虹膜異色）、部分或瀰漫的 choroidal melanocytosis⁠^{Q689 Q969}。p.314
• 診斷時與對側 iris 與 choroid 仔細比較很重要；應終生例行眼科監測（包含 ciliary body 影像）以偵測 melanoma⁠^Q689。p.314
• Fig 16-4H：ocular melanocytosis 可見片狀灰色鞏膜與瀰漫虹膜色素。p.315

五、Choroidal 與 Ciliary Body Melanoma：流行病學與危險因子

• Choroidal 與 ciliary body melanoma（posterior uveal melanoma，後葡萄膜黑色素瘤）是成人最常見的原發性眼內惡性腫瘤⁠^{Q305 Q379}。p.316
• 成人最常見的眼內腫瘤是轉移到葡萄膜的腫瘤⁠^Q305。BCSC 4 p.234
• 全球每年約 6700–7100 例 uveal melanoma 新病例，65% 為 non-Hispanic White；87,000–106,000 名存活者在追蹤中。發生率隨年齡、種族、緯度而異。p.316
• 種族別發生率：Asian descent 0.4／百萬 → Hispanic 1.7／百萬 → non-Hispanic White 6.0／百萬。White 族群中，高緯度地區發生率較高：美國由南到北 4.6 → 7.5／百萬，歐洲 2.6 → 8.4／百萬。p.316
• 年齡：<1% 在未滿 18 歲兒童診斷；約 80% 在 45–80 歲成人發現⁠^Q346。p.316
• 平均診斷年齡：美國與歐洲 60–65 歲；亞洲 45–50 歲⁠^Q346。p.316

其他危險因子

• Light complexion（膚色淺：淺膚色、藍眼、金髮）。p.316
• 眼部黑色素細胞異常：nevi、congenital ocular 與 oculodermal melanocytosis（這些病人終生 melanoma 風險 1/400）⁠^Q891。p.316
• Dysplastic nevus syndrome（發育不良痣症候群）：melanoma 風險增加 3 倍。p.316
• Germline BAP1 variation（生殖細胞 BAP1 變異）或其他遺傳易感性⁠^Q322。p.316
• UV 在 posterior melanoma 的角色仍不明，但多數研究顯示 UV 沒有顯著作用。p.316
• （分子）GNAQ 與 GNA11 互斥的致病變異是 uveal melanoma 與 nevi 由 melanocytes 發生的起始事件，但這些變異不具預後意義⁠^{Q316 Q322}。BCSC 4 p.233

六、臨床特徵（Choroidal 與 Ciliary Body Melanoma）

Choroidal melanoma

• 典型為色素不一、隆起、dome-shaped（圓頂狀）腫塊；Fig 16-5：choroidal melanoma 可很薄，但較常見為隆起（>2 mm 高）；通常有色素，較少為 amelanotic。p.317–318
• 初始症狀可能類似 vitreous detachment（玻璃體剝離）；之後依位置可出現 metamorphopsia、視力下降、因腫瘤直接生長或續發視網膜剝離造成視野缺損；許多病人無症狀，於例行散瞳檢查偶然發現。p.318
• 原有 choroidal nevus 明顯長大，或新出現 surface lipofuscin 或 subretinal fluid → 應懷疑惡性轉變為 melanoma（Fig 16-6）⁠^Q316。p.318
• Surface lipofuscin：在 RPE 層、較小腫瘤表面可有團塊；在有色素腫瘤上呈 orange（橘色），在 amelanotic 腫瘤上呈深色。p.318
• 局部 subretinal fluid 在 melanoma 很常見；較大腫瘤可伴隨較廣泛的神經感覺視網膜 serous detachment⁠^{Q346 Q368}。p.318
• 隨時間 50% 腫瘤穿破 Bruch membrane，形成 mushroom（蕈狀）或 collar-button（領扣狀），可伴隨 subretinal hemorrhage⁠^Q321。p.318–319
• 部分腫瘤侵蝕穿過視網膜 → vitreous hemorrhage 或腫瘤 vitreous seeding；廣泛視網膜剝離時，偶爾發生 lens–iris diaphragm 前移與續發性 angle-closure glaucoma；較大腫瘤可發生 iris neovascularization（虹膜新生血管）。p.319
• （病理）Choroidal melanoma 可造成其上與鄰近視網膜的 serous detachment，之後 photoreceptor outer segments 退化；腫瘤壞死可使 melanin 散布到前房，吞噬色素的 histiocytes 阻塞 trabecular meshwork → melanomalytic glaucoma⁠^Q368。BCSC 4 p.230–231

Ciliary body melanoma

• 位於虹膜後方 → 常在相當大之前都無症狀；通常要瞳孔充分散大才看得到，可壓迫水晶體。p.319–320
• 症狀與徵象：腫瘤區域擴張、常迂曲的 episcleral vessels （sentinel vessels，哨兵血管）；腫瘤碰到水晶體 → 誘發 astigmatism（散光）或 cataract 使視力下降；較進展者因視網膜剝離出現 photopsia（閃光）與視野改變；罕見 secondary glaucoma。p.319–320
• 部分經 iris root 侵入前房，可經 gonioscopy 或外觀檢查看到；infrared transillumination（紅外線透照）可找出前緣；最終沿房水引流通道穿出鞏膜，形成 epibulbar nodule（眼球表面結節）。p.320
• Ring melanoma（環狀黑色素瘤）：部分 ciliary body melanoma 呈瀰漫生長，沿眼球周圍延伸最多達 360°⁠^Q349。p.320
• （病理）Diffuse ciliary body melanoma（ring melanoma）病人存活率特別差；這些相對扁平的腫瘤幾乎都是 mixed-cell type，可環狀生長而不明顯隆起；diffuse choroidal melanoma 預後同樣差⁠^Q349。BCSC 4 p.233

七、診斷評估：Multimodal Imaging

• 評估包括病史（個人與家族癌症史）、完整眼科檢查、多種影像（multimodal imaging）；非典型病灶可能需 intraocular biopsy 或密切觀察臨床行為以確立診斷。p.320
• 評估眼內腫瘤最重要的診斷技術：indirect ophthalmoscopy（間接眼底鏡）（立體視、廣視野、可配合 scleral depression 看周邊）。p.320
• Slit-lamp biomicroscopy 合併 gonioscopy：臨床確立腫瘤存在與前方侵犯範圍的最佳方法（UBM 也能清楚呈現前段構造）；slit lamp 也可評估後部腫瘤表面的 lipofuscin、subretinal fluid、視網膜侵犯或玻璃體侵犯。p.320
• Multimodal imaging 是黑色素細胞腫瘤診斷與持續處置的標準照護。Fundus photography：記錄外觀與基底大小、漸進形狀變化；可與 optic disc 比較估計大小、以視網膜血管相對位置作為大小變化的標記。p.320
• Fundus autofluorescence（FAF，眼底自發螢光）：lipofuscin 呈明亮自發螢光；近期 subretinal fluid 滲漏 → 自發螢光增加，持續或過去的滲漏可能因續發 RPE 萎縮而自發螢光降低。p.320, p.323
• Enhanced depth imaging OCT（EDI-OCT）或 swept-source OCT：可顯示慢性病灶的 RPE 與感光細胞退化變化（較不可能是小 melanoma），以及可疑腫瘤的 lipofuscin 與 subretinal fluid。p.323
• Fluorescein angiography：對 choroidal melanoma 不具 pathognomonic（確診）意義，但可幫助區分腫瘤與類似腫瘤的出血；ICG angiography 診斷不比 FA 準確，常顯示腫瘤區脈絡膜血流改變；兩者都不常用於診斷 melanoma。p.323

Ultrasonography（超音波）

• Standardized ultrasonography 是評估 ciliary body 與 choroidal melanoma 最重要的輔助工具；連續檢查可記錄長大或消退。p.323
• B-scan：大小（厚度與基底直徑）、形狀、位置；典型為 dome-shaped 或 collar button／mushroom-shaped 腫塊，伴 acoustic hollowness（聲學空洞）與 choroidal excavation（脈絡膜凹陷）；較大腫瘤常伴 serous retinal detachment；B-scan 也是偵測後方 extrascleral extension 的最佳技術。p.323
• Standardized A-scan：通常為 solid tumor pattern，low- to medium-amplitude internal reflectivity（低至中內部反射），以及 angle kappa：因聲波在腫瘤內衰減，內部反射由頂端往基底遞減；許多病例可見內在血管。p.323
• Ciliary body melanoma 位置前方，標準超音波較難做；high-frequency UBM 可清楚呈現前段與 ciliary body。p.323
• 限制：超音波可能難以或無法區分 necrotic melanoma 與 subretinal hemorrhage，或 melanoma 與非典型 metastatic tumor。p.323

Transillumination、CT、MRI

• 無 high-frequency ultrasonography 時，transillumination 可評估可疑 ciliary body 或前部 choroidal melanoma 的色素程度與基底直徑（光源置於病灶對側象限的眼表，或以深色角膜帽置於角膜上）。p.323
• Fiber-optic transillumination 常規用於 radioactive plaque 手術中定位腫瘤與邊界；放置 plaque 後可用 B-scan 確認位置（plaque 金屬在超音波上高反射）。p.323–324
• CT 與 MRI 不廣泛用於單純眼內黑色素細胞腫瘤；可用於 opaque media（介質混濁）時找出腫瘤，可能用於判斷 extrascleral extension 與其他器官侵犯；MRI 也可能幫助區分眼內出血及非典型血管病灶與黑色素細胞腫瘤。p.323–324

八、鑑別診斷（一）：Choroidal Nevus vs Melanoma 與危險因子

• 沒有任何單一臨床因子可確定良性或惡性；具預測長大特徵的病灶可轉介眼腫瘤中心。p.324
• 良性 choroidal nevi：<10% 有 surface lipofuscin，≤15% 伴 subretinal fluid；11%–58% 有其上的 drusen，頻率隨年齡增加。p.324
• 表面 drusen 反映黑色素細胞腫瘤的 chronicity（慢性），但也可見於由原本靜止的痣轉變而來的 melanoma⁠^Q357。p.324
• 厚度與惡性比例：厚度 >3 mm 的 choroidal melanocytic tumors 有 >20% 是 melanoma；<1 mm 者遠少於 1%；1–3 mm 者僅靠臨床較難確定分類，常需密切監測是否長大⁠^{Q346 Q1676}。p.324
• 基底直徑 >6 mm 時惡性風險大幅增加。p.324

TFSOM-DIM（小型 choroidal melanocytic lesion／choroidal nevi 長大的影像危險因子）

口訣「to find small ocular melanomas doing imaging」⁠^Q357p.324–325

• 小型 choroidal melanocytic lesions 長大的危險因子：thickness >2 mm、subretinal fluid、symptoms、orange pigment（lipofuscin）、acoustic hollowness、diameter >5 mm⁠^Q357。p.324–325
• 其他暗示 melanoma 的因素：初診時較大、juxtapapillary location（近視神經盤位置）、缺乏 drusen 或退化性 RPE 變化、超音波均勻低內部反射、FA 上的 hot spots⁠^Q357。p.325

MOLES scoring system

• 各項計分 0＝無、1＝邊緣、2＝有；總分 >3 表示可能是 melanoma。p.325
• 項目：Mushroom shape、Orange pigment（lipofuscin）、Large size（base >4 disc diameters 或 thickness >2 mm）、Enlargement、Subretinal fluid⁠^Q357。p.325

長大與 biopsy

• 記錄長大：定期拍照，加做 OCT 和／或 B-scan；慢速長大不一定暗示或證實惡性。p.325
• 284 個良性 choroidal nevi 研究：31% 在長期觀察（≥7 年）中慢慢長大（直徑中位增加 1 mm）；長大頻率在 <40 歲可能較高（54%），>60 歲為 19%；長大的痣可能不出現新的 lipofuscin 或 subretinal fluid。p.325
• 快速或持續長大、或出現新危險因子 → 應考慮確定性治療。p.325
• 有長大危險因子時，可在確定性治療前做 transscleral 或 transvitreal fine-needle aspiration biopsy（FNAB，細針抽吸切片）做細胞學與分子檢測；小腫瘤檢體細胞量可能少，需有經驗的 cytopathologist。風險：vitreous hemorrhage、retinal breaks、理論上的眼外 tumor seeding。p.325

九、鑑別診斷（二）：類似 Posterior Uveal Melanoma 的病灶

Melanocytoma（magnocellular nevus）

• Choroid 或 optic nerve head 的 melanocytoma 典型為深褐至黑色隆起病灶；optic nerve melanocytoma 通常偏心位於 optic nerve head 上，可隆起，常因延伸入 nerve fiber layer 而有 fibrillary 或 feathery margins（纖維狀／羽毛狀邊緣）⁠^Q337。p.326
• Melanocytoma 罕見轉變為 melanoma，所以區分兩者很重要；但 choroidal melanocytoma（尤其大者）不做 biopsy 可能難與 choroidal melanoma 區分；診斷不確定或病灶長大時應考慮 biopsy⁠^{Q337 Q1676}。p.326
• （病理）ONH melanocytoma 偏心位於 ONH 與鄰近脈絡膜，可延伸入鄰近視網膜或向後延伸入視神經；生長緩慢，惡性轉變罕見；色素濃密遮蔽核細節，需 melanin bleach preparations 才能顯示溫和的細胞學特徵⁠^Q337。BCSC 4 p.301

Congenital hypertrophy of the RPE（CHRPE，先天性 RPE 肥厚）

• 邊界清楚、扁平、色素極深，直徑 1 mm 至 >10 mm；病人無症狀，任何年齡都可發現⁠^Q1676。p.326
• 年輕病人常呈均勻黑色；年長者常出現 depigmentation 區（lacunae），病灶可緩慢擴大⁠^Q1676。p.326
• 組織學與 grouped pigmentation of the retina（bear tracks，grouped CHRPE）相同。p.326
• Gardner syndrome（familial adenomatous polyposis 的亞型）：多個 atypical CHRPE-like patches 是 colon cancer 的推定標記；與 multifocal CHRPE 不同：沒有扇區分布、邊緣不規則脫色素、常呈 pisciform（魚形）；OCT 為外層視網膜突然消失、脈絡膜變薄、RPE 增厚不規則。Fig 16-11D 將其稱為與 FAP 相關的 RPE hamartoma（錯構瘤）⁠^Q363。p.326–327
• （病理）Gardner syndrome 的 RPE 變化組織學上較符合 hyperplasia（細胞數增加）而非 hypertrophy，因此可能較適合稱為 hamartomas⁠^Q363。BCSC 4 p.176

其他模仿病灶

• AMD（age-related macular degeneration）：黃斑或黃斑外 subretinal neovascularization、出血、纖維化，伴不同色素；出血常見於 neovascular AMD，melanoma 則通常要穿破 Bruch membrane 才出血；檢查對側眼有助；OCT 以視網膜下與視網膜內異常為主；超音波為 high 或 heterogeneous reflectivity、缺乏內在血管；FA 早期因出血遮蔽呈 hypofluorescence，之後常在 CNV 處晚期 hyperfluorescence。p.327
• Choroidal detachment（脈絡膜剝離）：出血性或漿液性，常伴 hypotony（低眼壓），可發生於術後早期；出血性者常為圓頂狀、侵犯多象限、可伴 breakthrough vitreous bleeding；超音波可很類似 melanoma，但可能顯示缺乏內在血管且出血隨時間消退；多數觀察即可。p.327
• Peripheral exudative hemorrhagic chorioretinopathy（PEHCR，周邊滲出出血性脈絡視網膜病變）：老年人自發、常無症狀的周邊病灶，類似 choroidal detachment，常伴 suprachoroidal 或 subretinal 出血與 lipid exudation；伴視網膜剝離不常見；被認為類似 AMD，對側眼常有類似或非滲出性退化；幾乎總是自發消退。p.327
• Choroidal osteoma（脈絡膜骨瘤）：良性、推測為後天的骨性腫瘤，典型源自年輕成人的 juxtapapillary choroid（女性較多），20%–25% 為雙側；黃至橘色、邊界清楚；超音波為對應骨板的高振幅回音與其後眼窩回音消失（acoustic shadowing）；CT 可見鈣化但診斷不需要；典型多年緩慢長大，可隨時間 decalcify（去鈣化）；侵犯黃斑時視力通常受損；subretinal neovascularization 是常見併發症；病因不明，慢性低度脈絡膜發炎可能是促成因素⁠^Q367。p.327
• Choroidal hemangioma（脈絡膜血管瘤）：顏色似周圍眼底，可呈淺色素或橘色；slit beam 掃過時可似發光；可漸出現 serous retinal detachment；常伴其上 cystic retinal degeneration；超音波 hyperechogenic；FA 與 ICG 有特徵血管型態。p.327
• Varix of the vortex vein（渦靜脈靜脈曲張）：主要在鼻側象限，直徑可達 4–5 mm，充血時呈深色；與 vortex vein ampulla 位置一致，間接眼底鏡或超音波時輕壓眼球會使其塌陷。p.329
• Intraocular metastases（眼內轉移）：一般為 amelanotic（淡色或偏黃），除非源自 cutaneous melanoma；多數超音波呈 medium 至 high 或 heterogeneous reflectivity。p.329

Amelanotic choroidal mass 鑑別（Table 16-2）

• Amelanotic melanoma、chorioretinal granuloma、choroidal detachment、choroidal hemangioma、choroidal metastasis、choroidal osteoma、posterior scleritis、sclerochoroidal calcification。p.329

超音波內部反射比較

出處 p.323, p.327, p.329

十、分類與轉移評估

Classification（分類）

• 依腫瘤體積分類雖合理，但尚無簡單可靠的方法；使用數種依大小分類的系統。p.329
• AJCC TNM：依厚度與基底直徑分為 small（T1）、medium（T2）、large（T3）、very large（T4）；再加上有無 ciliary body involvement、extrascleral extension、systemic involvement，分成 7 個預後不同的 stage，stage IV 預後最差。p.329

出處（Table 16-3；註：>50% 位於 ciliary body 的病灶與部分 juxtapapillary 病灶未納入 COMS）p.330

Metastatic evaluation（轉移評估）

• Ciliary body 或 choroidal melanoma 治療後 25 年，轉移發生率可達 50%；COMS：初始治療後轉移發生率 5 年 25%、10 年 34%。p.329–330
• 初診時已有轉移罕見（<2%）；部分病人在初始治療時可能已有無法偵測的 micrometastases。p.330
• Liver（肝臟）是 metastatic uveal melanoma 的主要器官；90% 病人以肝臟侵犯為轉移的首發表現⁠^{Q306 Q349 Q368}。p.330
• 其他相對常見部位（一般在肝轉移之後）：lungs、bones、skin；有轉移且接受屍檢者，肝臟侵犯 100%、肺侵犯 50%⁠^Q306。p.330
• （病理）轉移幾乎都由血行散播至肝臟；>95% 腫瘤相關死亡有肝臟侵犯，最多 1/3 腫瘤相關死亡中肝是唯一轉移部位⁠^{Q349 Q368}。BCSC 4 p.234
• 所有病人在確定性治療前都受益於影像轉移評估，目的有二：（1）找出禁忌手術或需治療的其他疾病（COMS 與較小型研究中約 10% 有 second primary cancer；若懷疑眼內病灶是轉移瘤，應完整內科評估找原發部位）；（2）排除已可偵測的轉移，尤其較大與較高 stage 腫瘤；治療前已有臨床轉移時，眼內原發腫瘤的治療依病人與醫師偏好。p.330–331
• 初始 staging：完整理學檢查 + 肺與肝影像；可用 chest/abdomen/pelvis CT（IV contrast），或 abdomen MRI（gadolinium）或 liver ultrasonography 合併 chest CT 或 x-ray⁠^Q306。p.331
• Liver imaging 是 staging 最重要的部分；診斷時通常也做 lung imaging，但檢出率低⁠^Q306。p.331
• PET 通常不用於 uveal melanoma 的 staging 或監測：腫瘤可能非 fluorodeoxyglucose-avid，敏感度低。p.331
• 追蹤監測：有的中心只照肝，有的照肝與肺；應盡量減少游離輻射（CT）暴露；liver function tests 可考慮，但因敏感度與特異度低，現代已不廣泛使用。p.331

出處（Table 16-4；肺與肝影像選項依敏感度由高到低排列）p.330

NCCN 監測建議（2018 首版 uveal melanoma 指引）

• 治療眼內腫瘤後考慮監測影像 10 年，之後依臨床需要；依遠端轉移風險分層。p.331
• High risk（如 AJCC T4、GEP class 2）：每 3–6 個月持續 5 年，之後每 6–12 個月至 10 年。p.331
• Intermediate risk（如 AJCC T2、T3、class 1B）：每 6–12 個月，10 年。p.331
• Low risk（如 AJCC T1、class 1A）：考慮每 12 個月一次至治療後 5 年，之後依臨床需要。p.331
• 部分病人因晚期治療選項有限與連續影像帶來的焦慮，可選擇不做無症狀監測影像。p.331

轉移的確認與治療

• 監測影像發現可疑病灶 → 肝或其他器官 biopsy 可確認；開始轉移治療前適合做 biopsy。p.331
• 原發診斷到轉移的間隔由數月到 >25 年，取決於臨床、組織、細胞遺傳與分子遺傳因素。p.331
• 早期診斷轉移的治療選項：surgical resection；chemotherapy（如 intra-arterial hepatic chemotherapy、chemoembolization）；immunotherapy 或 biological therapy；hepatic selective internal radiation therapy（SIRT，intrahepatic radioembolization）。p.331
• 2021 年 FDA 核准 tebentafusp：可改善 metastatic uveal melanoma 存活的 biologic medication；預防轉移的輔助治療研究進行中。p.331–332

十一、治療

• 目前手術與放射治療都用於 posterior uveal melanoma；選擇依 4 因素：（1）腫瘤大小、位置、範圍；（2）患眼與對側眼視力；（3）病人年齡與整體健康；（4）病人與醫師偏好。p.332
• 研究提示 non-White 與社經弱勢病人較可能接受 primary enucleation。p.332

Observation（觀察）

• 小型 choroidal melanoma 的診斷與處置有相當爭議。p.332
• 有任一項 5 個主要長大危險因子者應考慮治療：thickness >2 mm、subretinal fluid、symptoms、lipofuscin、tumor margin 接觸 optic nerve head；所有有紀錄長大的病灶也應考慮治療⁠^Q1676。p.332
• 短期觀察以確認疑似小型 uveal melanoma 是否長大，是適當的常規處置，尤其腫瘤位於 macular area（黃斑區）時⁠^Q1676。p.332
• FNAB 是另一選擇，但對小腫瘤技術困難且有視力喪失風險。活躍且較大的 melanoma，在老年人與全身疾病、不適合任何治療者，觀察可能適當。p.332

Enucleation（眼球摘除）

• 歷史上是眼內惡性腫瘤治療的 gold standard；早期「手術操作含 melanoma 的眼球會散播腫瘤、增加死亡」的假說已不再被接受。p.332–333
• Enucleation 仍適用於部分 small 至 medium（T1、T2）及許多 large（T3）與 very large（T4）choroidal melanoma，尤其有用視力已喪失、病人拒絕其他治療，或追蹤能力受限時⁠^Q821。p.333
• COMS：medium-sized melanoma 接受 brachytherapy 與 enucleation 的存活沒有差異⁠^Q385。p.333
• COMS：沒有證據顯示 pre-enucleation external beam radiotherapy 改善 large choroidal melanoma 病人的 5 年存活；但單獨 enucleation 後 local orbital recurrence 較常見⁠^Q385。p.333

Brachytherapy with a radioactive plaque（放射性敷貼近接治療）

• Uveal melanoma 最常見的保眼治療；自 1950 年代廣泛使用；腫瘤頂端典型 80–100 Gy、腫瘤基底最高 1000 Gy，周圍正常構造劑量較低。p.333
• 可用同位素：cobalt 60、strontium 90、iridium 192、palladium 103；最常用 iodine 125 與 ruthenium 106；美國最常用 iodine 125（任何大小），歐洲對較小 melanoma 偏好 ruthenium 106⁠^Q385。p.333
• 術中定位（尤其超音波）的進步提高局部控制率，目前常 >90%。p.333
• 多數病人腫瘤縮小，有時退化為扁平疤痕；部分厚度變化較小，但超音波反射增加、血管減少，及 subretinal fluid 消退，暗示腫瘤適當消退。p.333
• 局部復發罕見但可能發生（腫瘤邊緣或較瀰漫）→ 需以拍照與超音波連續監測。p.333

Charged-particle radiation（帶電粒子放射）

• High–linear energy transfer 的 protons 或 helium ions，對 ciliary body 與 choroidal melanoma 有效，報告局部控制率可達 98%；腫瘤反應與 brachytherapy 相似。p.333
• 第一次照射前手術在鞏膜表面縫上 tantalum clips（鉭夾），以 MRI、CT 引導定位；與 plaque 相比，劑量較均勻、側向散布較少；需特定加速器，非每個中心都有。p.333–334

Radiation-associated complications（放射相關併發症）

• 依腫瘤大小與位置，plaque brachytherapy 或 charged-particle radiation 後，>50% 病人出現限制視力的放射副作用，尤其 optic neuropathy 與 maculopathy，常與微血管放射損傷相關；可能對 intravitreal anti-VEGF 有或無反應，但通常會試用 anti-VEGF。p.334
• Toxic tumor syndrome：大腫瘤初次放射後可能發生，壞死腫瘤可引起發炎反應與 exudative retinal detachment。p.334
• Neovascular glaucoma：可為 toxic tumor syndrome 的一部分或因 radiation retinopathy；可保守治療，有時需 secondary enucleation。p.334
• 兩種放射都可能造成慢性乾眼；charged-particle radiation 也可能造成眼瞼緣 cicatricial changes（瘢痕變化）。p.334
• 前部腫瘤常見 radiation cataract，可做常規白內障手術，但避免在受照射的鞏膜或角膜做切口。p.334
• Radiation retinopathy 似乎與劑量相關，典型在 brachytherapy 後 1 年至數年發生。p.334

External beam radiotherapy（體外放射治療）

• 傳統 external beam radiotherapy 對 uveal melanoma 無效；部分中心以 fractionated stereotactic radiotherapy 與 gamma knife radiosurgery 為主要治療，需更多研究，已發表結果與副作用和其他放射方法相近⁠^Q385。p.335

Alternative treatments（其他治療）

• Transpupillary thermotherapy（TTT，經瞳孔熱療）：長時間、大光點、相對低能量的 infrared diode laser 提高脈絡膜溫度；用於部分小型 choroidal melanoma；更常用於輔助 plaque brachytherapy 或控制腫瘤邊緣局部復發；與 brachytherapy 比較，單獨 TTT 可能有較高局部復發率，部分復發在眼外⁠^Q385。p.335
• Photodynamic therapy（光動力治療）：用於小腫瘤，但療效有限、復發風險增加 → 一般保留給沒有其他選擇時。p.335
• Surgical excision（transscleral resection 或 vitrectomy 中 endoresection）：疑慮包括無法評估邊緣殘留、medium 與 large 腫瘤病理上常見鞏膜與視網膜侵犯、可能造成眼內與眼外擴散；技術要求高；目前局部切除會合併輔助放射（brachytherapy 或 proton beam）以降低局部復發至與放射治療相當。p.335
• Chemotherapy：目前對原發 uveal melanoma 無效，也不常規用於轉移疾病⁠^Q385。p.335
• Immunotherapy：理論上適合（原發腫瘤位於 immune-privileged organ，可能表現宿主不耐受的抗原），但目前不可用於原發 uveal melanoma；用於轉移疾病成效有限。p.335
• Exenteration（眼窩內容物摘除）：過去建議用於 extrascleral extension，今日罕用；除非眼窩侵犯非常進展，目前採較保守治療：enucleation + limited tenonectomy、modified plaque brachytherapy 或 proton beam therapy。p.335–336

十二、預後、FNAB 與 COMS

Prognosis and prognostic factors（預後因子）

• Melanoma 相關死亡的 5 個主要臨床危險因子：腫瘤較大、ciliary body extension（睫狀體延伸）、extraocular extension（眼外延伸）、年齡較大、保眼治療（尤其放射治療）後腫瘤再長⁠^{Q328 Q349}。p.336
• Uveal melanoma 轉移風險分層最重要的組織學參數是 cell type（AJCC tumor grading 的一部分）；molecular profiling 已成為病人存活最強的預測因子⁠^{Q316 Q349}。p.336
• （病理）Modified Callender classification：spindle cell melanoma（>90% spindle cells）預後最好；epithelioid melanoma（>90% epithelioid cells）預後最差；mixed-cell type 居中⁠^{Q316 Q321 Q349 Q368 Q379}。BCSC 4 p.231
• （病理）Posterior uveal melanoma 由 spindle cells 和／或 epithelioid cells 構成；spindle cell melanoma 主要由 spindle-B cells 構成，可含 spindle-A cells（完全由 spindle-A 構成者視為 nevus）⁠^{Q316 Q379}。BCSC 4 p.228
• （病理）其他與存活相關的組織學變項：腫瘤與鞏膜接觸的大小、直接眼外延伸、位置（任何 ciliary body involvement 預後較差）；complex extravascular matrix patterns（如 closed loops 或 networks）與較高的後續轉移率相關⁠^{Q349 Q379}。BCSC 4 p.231–232

Fine-needle aspiration biopsy（FNAB）

• 不常規用於診斷葡萄膜腫瘤（檢查與非侵入影像可準確辨識多數腫瘤）；用於診斷不確定或需要遺傳預後檢測時。p.336
• 經散瞳在直視下 transvitreal 或 transscleral 進行；iris tumors 可經 transcameral 途徑。p.336
• FNAB 較常為臨床診斷為 uveal melanoma 的腫瘤做預後用途：抽取 RNA 或 DNA 做分子檢測（chromosomal analysis、gene expression profiling）評估轉移風險。p.336
• FNAB 可能讓腫瘤細胞離開眼球（此概念有爭議）；一般而言，正確執行的 FNAB 腫瘤播散風險不高；例外是 retinoblastoma：懷疑 retinoblastoma 時應避免 FNAB。p.336–337
• Aqueous biopsy 在 uveal melanoma 預後的角色研究中。p.337

Collaborative Ocular Melanoma Study（COMS）

出處（COMS sidebar）⁠^Q385p.337–338

• COMS medium arm：iodine 125 brachytherapy 與 enucleation 的存活（全死因死亡率）無顯著差異⁠^Q385。p.337
• Medium arm 附帶發現：660 個摘除眼中只有 2 眼誤診（實際並無 choroidal melanoma）；5 年局部腫瘤復發率 10%、secondary enucleation 率 13%；3 年時約 40% 病人視力降至 20/200，約 50% 病人 visual angle 變 4 倍（6 行視力損失）。p.338

十三、Melanocytoma of the Iris, Ciliary Body, and Choroid

• Melanocytomas（magnocellular nevi）：罕見，由特徵性的大型 polyhedral 黑色素細胞構成，核小而溫和、細胞質豐富且充滿大型 melanin granules⁠^{Q321 Q337}。p.338
• Iris melanocytoma 細胞可播散至前房角 → glaucoma。p.338
• Ciliary body melanocytoma 因位於周邊，通常臨床上偵測不到；部分沿 emissary canal（導血管道）鞏膜外延伸，呈深色、固定的結膜下腫塊。p.338
• Choroidal melanocytoma 呈隆起有色素腫瘤，類似 nevus 或 melanoma；部分 melanocytoma 曾發現惡性變化⁠^Q337。p.338
• 懷疑 melanocytoma：適合拍照與超音波檢查；記錄到長大時應考慮 biopsy 以排除 melanoma⁠^Q1676。p.338
• （病理）Melanocytoma 細胞色素極重，通常需以 melanin bleaching 處理切片才能準確研究細胞學特徵；可見 cystic degeneration 或 necrosis 區域；罕見情況下可產生 melanoma⁠^{Q321 Q337}。BCSC 4 p.228

Choroidal melanoma 的色素性腫瘤鑑別（Table 16-5）

• Melanocytoma；adenoma／adenocarcinoma of the RPE；CHRPE；simple hamartoma of the RPE；combined hamartoma of the retina and RPE；metastasis from cutaneous melanoma。p.338

十四、Epithelial Tumors of the Uveal Tract and Retina

Adenoma and adenocarcinoma（腺瘤與腺癌）

• Nonpigmented 與 pigmented ciliary epithelium 的良性 adenomas，臨床上可能與 ciliary body 的 amelanotic／pigmented melanoma 無法區分。p.339
• RPE 良性 adenoma 罕見：橢圓、深色素、由 RPE 突然隆起；罕見長大，很少惡性變化。p.339
• RPE adenocarcinoma 也非常罕見（僅少數報告）：典型有 feeder retinal vessels（供血視網膜血管），可伴黃色 lipid exudates；組織學雖有惡性特徵，轉移潛能極小。p.339
• Adenomas 與 adenocarcinomas 超音波呈 high internal reflectivity。p.339
• Hyperplasia of the ciliary epithelium 或 RPE：通常為對外傷、發炎或其他眼部傷害的反應；ciliary body 病灶常無臨床表現，偶爾大到類似 ciliary body melanoma；後部病灶可能較常被發現，並可造成診斷困擾；初期處置通常為觀察以記錄穩定；罕見 adenomatous hyperplasia 類似 choroidal melanoma。p.339–340

Simple hamartoma of the RPE（RPE 單純錯構瘤）

• 小（≤1 mm）、邊界清楚、有色素的 transretinal（穿視網膜）病灶，位於黃斑中心附近，源自 RPE；良性，不隨時間改變。p.340

Combined hamartoma of the retina and RPE（視網膜與 RPE 合併錯構瘤）

• 罕見，最常發生在 optic nerve head 邊緣附近，也可見於周邊眼底；典型為有色素、輕微隆起，伴 vitreoretinal traction（玻璃體視網膜牽引）與迂曲視網膜血管；病灶內 glial cells 可收縮，產生臨床可見的視網膜牽引線；血管成分可引起滲出併發症。p.340
• 因色素、輕微隆起與年輕人中易變化，曾被誤認為 melanoma。p.340
• 與 neurofibromatosis type 2（NF2）相關；有此病灶的兒童應篩檢 NF2，尤其雙側時。p.340