Ch.5 Cornea 角膜

一、正常角膜構造（Topography）

• 正常角膜無血管（avascular），由 5 層構成：epithelium（上皮）、Bowman layer（鮑氏層）、stroma（基質）、Descemet membrane（後彈力層）、endothelium（內皮）；每一層的精確構造與正常功能都是維持透明的必要條件，任一層受損都可能因透明度或屈光能力喪失而影響視力。p.91
• Corneal epithelium（角膜上皮）：nonkeratinized stratified squamous epithelium（非角化複層鱗狀上皮），厚 5–8 層細胞；與結膜上皮不同，不含 goblet cells（杯狀細胞）；可自我更新，每 10 天完全汰換一次。p.91
• 研究顯示上皮 stem cells（幹細胞）位於角鞏膜緣的特殊 niche，稱 palisades of Vogt（Vogt 柵欄），在角膜垂直軸上最明顯。p.91
• Clinical pearl：角膜上皮出現 goblet cells 通常代表 limbal stem cell deficiency（角膜緣幹細胞缺乏）。p.91
• 上皮細胞製造的 basement membrane（基底膜）薄而不明顯，因此以 periodic acid–Schiff（PAS，過碘酸希夫）染色最易看見；Fig 5-1B 中 PAS 凸顯 epithelial basement membrane（EBM），可與 Bowman layer 區分。p.91–92
• Bowman layer：緊接在上皮基底膜下方，是前基質中無細胞（acellular）的一段，由緻密、隨機排列的 collagen fibrils（膠原纖維）組成。p.92
• Stroma（基質）：占角膜總厚度 90%；由製造膠原的 keratocytes（角膜基質細胞，似纖維母細胞）、膠原 lamellae（板層）與 proteoglycan ground substance（蛋白多醣基質）組成；膠原板層大小與週期性一致，加上基質含水量，造就角膜透明。p.92
• 前基質比後基質緻密，有利於將屈光性角膜植入物放在較後方；前後密度差也使 deep anterior lamellar keratoplasty（DALK，深層前板層角膜移植）較易分離基質。p.92
• 最後方的基質（pre-Descemet Dua layer）無細胞且與 Descemet membrane 緊密黏附，因此在這層最後方基質與其餘基質之間形成手術分離面，可用於 deep lamellar keratoplasty。p.92
• 組織切片上基質板層之間的裂隙（clefts）是石蠟包埋處理時組織脫水造成的人工假影；若看不到基質裂隙，可能是角膜水腫或疤痕——屬於「有意義的假影」。p.92
• Descemet membrane：由角膜內皮製造、PAS 陽性的真正基底膜，以 PAS 染色最易看見⁠^Q369。p.92–93
• BCSC 4 Table 2-2：PAS 把 glycogen（肝醣）與 proteoglycans 染成 magenta（洋紅色）；用途包括基底膜（Descemet membrane、lens capsule（水晶體囊）、Bruch membrane）及 goblet cell 的 mucin⁠^Q369。BCSC 4 p.31
• Descemet membrane 分層：前部（超微結構稱 anterior banded layer）在胚胎期形成；內皮持續製造基底膜物質，使 Descemet membrane 終生增厚；這層胚胎期之後（postembryonic）形成的部分稱 posterior unbanded layer，隨時間變得比 anterior banded layer 更厚。p.93
• Corneal endothelium（角膜內皮）：單層細胞，正面觀（如 confocal microscopy）呈六角形，組織橫切面呈略扁的立方形；主要負責角膜 deturgescence（去水腫、維持脫水狀態）。p.93

二、發育異常（Developmental Anomalies）

Dermoid（皮樣瘤）

• Dermoid 是可侵犯角膜的一種 choristoma（迷離瘤），詳見本冊第 4 章。p.93

Peters anomaly（Peters 異常）

• 屬 anterior segment dysgenesis（前段發育不全）症候群光譜中最嚴重的一端：胚胎發育時 neural crest cells（神經脊細胞）未能正常遷移或分化 → 前段發育受干擾，嚴重者使水晶體無法與角膜內皮分離（cleavage）。p.93
• 通常雙側、散發（sporadic），但也有 autosomal dominant（體染色體顯性）與 recessive（隱性）遺傳的報告；研究提示 PAX6、PITX2、FOXC1 等基因的致病變異可造成前段發育不全，包括可遺傳型 Peters anomaly。p.93
• 最輕型只侵犯角膜：中央或旁中央內皮與 Descemet membrane 局部缺損，稱 internal ulcer of von Hippel；缺損邊緣通常有 iris strands（虹膜絲）黏附於角膜後表面。p.93
• 最嚴重型：水晶體黏附於角膜後表面；前房角可能發育異常，易導致 congenital glaucoma（先天性青光眼）⁠^Q1712。p.93
• 相關表現可包括 sclerocornea（鞏膜化角膜，周邊基質混濁與血管化）與 cornea plana（扁平角膜，曲率變平）；in vivo confocal microscopy 或 anterior segment optical coherence tomography（AS-OCT，前段光學同調斷層掃描）可區分受影響結構，協助手術規劃。p.93
• Fig 5-2：A 為中央角膜混濁（leukoma，角膜白斑）附有虹膜絲、水晶體未受累；B 為較嚴重型，白內障水晶體黏附於混濁角膜（adherent leukoma）；組織可見 internal ulcer of von Hippel、前房角結構不完全分離（fetal angle deformity），中央角膜纖維化且缺少後基質與 Descemet membrane。p.94
• Section 8 分型：Type 1 主要侵犯角膜，有 iridocorneal adhesions（虹膜角膜沾黏），混濁無血管；Type 2 有 corneolenticular adhesions（角膜水晶體沾黏）及／或白內障，中央或全角膜混濁通常有血管；Type 2 推測是內陷的 lens vesicle（晶體囊泡）未能與其上方 surface ectoderm（表面外胚層）分離的發育失敗所致⁠^Q1712。BCSC 8 p.169

三、感染性角膜炎（Infectious Keratitis）

• 多種微生物可引起角膜發炎；嚴重發炎可導致角膜 necrosis（壞死）、ulceration（潰瘍）與 perforation（穿孔）。p.94

Bacterial keratitis（細菌性角膜炎）

• 常發生在上皮完整性被破壞之後：contact lens wear（隱形眼鏡配戴）、trauma（外傷）、免疫防禦改變（如局部或全身免疫抑制劑）、既有角膜疾病（如 dry eye disease、exposure keratopathy（暴露性角膜病變））、眼藥毒性。p.95
• 常見菌：Pseudomonas aeruginosa（綠膿桿菌）、Staphylococcus aureus、Streptococcus pneumoniae，以及 Enterobacteriaceae（腸桿菌科）。p.95
• 刮片：neutrophils（嗜中性球）混雜 necrotic debris（壞死碎屑）；Gram stain 可能看到菌體；culture（培養）有助正確鑑定菌種與抗生素敏感性⁠^Q301。p.95
• Fig 5-3：H&E 呈 acute necrotizing ulcerative keratitis（急性壞死潰瘍性角膜炎），大量嗜中性球浸潤基質板層；癒合後的疤痕可見 Bowman layer 消失、基質變薄合併纖維化、上皮代償性增厚。p.95

Herpes simplex virus（HSV，單純疱疹病毒）keratitis

• 通常為自限性角膜上皮感染，但也可復發或慢性化；在兒童族群特別盛行。p.95
• Dendrite（樹枝狀潰瘍）：淺層潰瘍呈線狀分枝，上皮細胞腫脹；成因是病毒在角膜神經中再活化，再感染上皮細胞。p.95, p.97
• 由 dendrite 取得的刮片以 Giemsa 或 hematoxylin and eosin（H&E）染色，可能看到 intranuclear viral inclusions（核內病毒包涵體）；viral culture 與尤其 polymerase chain reaction（PCR）可能有助於確診。p.97
• Geographic ulcer（地圖狀潰瘍）：與 dendrite 一樣由複製中的病毒造成，但上皮缺損大得多、狀似地圖。p.97
• Metaherpetic（trophic）ulcer：唯一不含活病毒的上皮潰瘍型態，源於上皮無法癒合。p.97
• Stromal and/or disciform keratitis（基質／盤狀角膜炎）：可伴隨或接續上皮感染，是針對病毒抗原的免疫反應；眼內可能有、也可能沒有活躍複製的病毒。組織上慢性發炎細胞與血管可沿基質板層之間走行，即 interstitial keratitis（IK）；部分病例可能明顯壞死 → 基質變薄甚至全層穿孔。p.97
• Fig 5-4C：基質角膜炎的角膜鈕扣可見 Bowman layer 消失、基質疤痕與血管化、散在慢性發炎細胞⁠^Q301。p.96
• Endotheliitis（內皮炎）：在 Descemet membrane 層級出現 granulomatous reaction（肉芽腫反應）；Fig 5-4D、E 可見纖維性 retrocorneal membrane（角膜後膜）及緊貼 Descemet membrane 前方的 multinucleated giant cell（多核巨細胞）。p.96–97
• Postherpetic neurotrophic keratopathy（疱疹後神經營養性角膜病變）：可由角膜感覺減退或喪失造成，組織特徵為基質 keratocytes 明顯流失。p.97

Fungal（mycotic）keratitis（黴菌性角膜炎）

• 常為外傷併發症，尤其是植物性物質造成的外傷，或隱形眼鏡相關的微小外傷；corticosteroid（尤其局部）使用是另一主要危險因子。p.97
• 與多數細菌不同，部分黴菌可穿透角膜，經 Descemet membrane 侵入前房。p.97
• 最常見病原：有隔、絲狀黴菌 Aspergillus 與 Fusarium，以及酵母菌 Candida。p.97
• 培養（尤其 Sabouraud agar）有助鑑定菌種與抗黴菌敏感性；培養陰性而病原不明時可考慮 corneal biopsy（角膜切片）；組織以 Gomori/Grocott methenamine silver（GMS）或 PAS 特殊染色顯示黴菌；單憑組織學鑑定確切菌種常很困難，不建議。p.97
• Fig 5-5（Fusarium keratitis）：臨床為灰白色基質浸潤、邊緣羽毛狀並有 satellite lesions（衛星病灶）；GMS 染出黑色菌絲，且菌絲已穿過 Descemet membrane⁠^Q301。p.98

Acanthamoeba keratitis（棘狀阿米巴角膜炎）

• Acanthamoeba（原蟲）最常感染未適當清潔消毒鏡片的 soft contact lens（軟式隱形眼鏡）配戴者，或鏡片接觸受汙染的靜止水（如 hot tubs、ponds）甚至自來水（可能含少量 Acanthamoeba）者。p.97
• 病人通常有劇烈眼痛，來自 radial keratoneuritis（放射狀角膜神經炎）；晚期可出現 corneal ring infiltrate（環狀浸潤）（Fig 5-6A 另見小量 hypopyon（前房積膿））。p.97–98
• 培養需特殊技術與培養基，包括鋪有 Escherichia coli 的 nonnutrient blood agar，但不普及；病原可穿入深層基質，因此淺層刮片可能無法做出組織診斷；PCR 診斷日益普及。p.97–98
• 組織（上皮刮片、切片或角膜鈕扣）可見 cysts（囊體）與 trophozoites（滋養體）；一般以常規 H&E 即可看到，也可用 PAS、GMS 凸顯；亦可用 calcofluor white 或 acridine orange 螢光染色。p.98
• Fig 5-6B：cyst 具有 double wall（雙層壁，即 endocyst 與 exocyst）⁠^Q301。p.98

Infectious crystalline keratopathy（ICK，感染性結晶狀角膜病變）

• 典型發生於長期使用局部 corticosteroid 的病人，例如 penetrating keratoplasty（PK，穿透性角膜移植）後；感染常沿 suture track（縫線軌道）或手術傷口發生⁠^Q330。p.99
• 最常見病原為 Streptococcus viridans（α-hemolytic strep，α 溶血性鏈球菌）；也有許多其他病原的報告，包括 bacteria、mycobacteria（分枝桿菌）與 fungi⁠^Q330。p.99
• 推測在慢性免疫抑制者，病原的 glycocalyx（醣萼，部分細菌細胞膜外的醣蛋白與醣脂外被）可使其與被抑制的免疫系統隔離，可能因此促進病原生長。p.99
• 名稱雖有「crystalline」，但並沒有真正的結晶；名稱來自混濁呈結晶狀、羽毛狀的臨床外觀（Fig 5-7A：浸潤上方上皮完整）。p.99
• 許多病例臨床漏診，在角膜移植失敗後才由組織學診斷；組織上可見病原聚集於基質 interlamellar spaces（板層間隙），發炎反應極少；常在 H&E 上即可看到，也可依病原以 Gram、PAS、GMS 或 acid-fast（抗酸）染色凸顯⁠^Q330。p.99

四、Interstitial keratitis 與非感染性角膜炎

Interstitial keratitis（IK，間質性角膜炎）

• 定義：nonsuppurative（非化膿性）發炎細胞浸潤角膜基質板層間隙，常伴血管化；上方上皮通常完整；變化被認為是對感染微生物或其抗原的免疫反應。p.99
• Treponema pallidum 經胎盤感染胎兒（congenital syphilis，先天梅毒）可造成 IK。p.99
• 慢性梅毒性（luetic）IK 組織：基質 ghost vessels（鬼影血管，無紅血球），周圍基質纖維化，程度不一的慢性發炎；Bowman layer 與 Descemet membrane 特徵性地保持完整；Descemet membrane 可有局部多層的 excrescences（贅生），令人聯想 Fuchs endothelial corneal dystrophy 的 guttae。p.99–100
• 先天梅毒是 IK 的「classic（典型）」病因，但 IK 最常見的病原是 HSV。p.100
• 其他可造成 IK 的病原：Onchocerca volvulus、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium leprae、Borrelia burgdorferi、Epstein-Barr virus。p.100
• Section 8 Table 10-3：interstitial keratitis 列為非家族性（nonfamilial）secondary localized amyloidosis（續發性局部類澱粉沉積，分布於結膜、眼瞼皮膚、角膜）的相關情況之一（同表還有 trachoma、keratoconus、bullous keratopathy、climatic droplet keratopathy 等）⁠^Q838。BCSC 8 p.243

Noninfectious keratitis（非感染性角膜炎）

• 自體免疫疾病，尤其 rheumatoid arthritis（類風濕性關節炎）與 graft-vs-host disease（移植物對抗宿主病），可伴無菌性角膜潰瘍與 IK。p.100
• 局部藥物毒性（如過度使用局部麻醉劑、nonsteroidal anti-inflammatory drugs（NSAIDs）或抗病毒藥）也可造成 corneal melting（角膜融解）。p.100
• 組織表現依病因而異，共同特徵是沒有病原體。p.100

五、退化性變化（Degenerations）

• Corneal degenerations（角膜退化）是發生在原本正常組織的續發性變化；常與老化相關、不遺傳、不一定雙側。p.100

Salzmann nodular degeneration（Salzmann 結節狀退化）

• 緩慢進展、常無症狀；中央或旁中央角膜出現數目與大小不一、灰白至帶藍色、平坦或隆起的結節狀混濁。p.101
• 通常雙側，發生於中年及老年人，女性較多；典型與慢性眼表發炎相關⁠^Q923。p.101
• 常為特發性；潛在病因由最常見到最少見：meibomian gland dysfunction（MGD，瞼板腺功能障礙） → exposure keratopathy → 導致 recurrent erosions（復發性糜爛）的情況 → dry eye disease／keratoconjunctivitis sicca → contact lens wear（尤其硬式鏡片）→ peripheral corneal vascularization → pterygium → actinic keratitis → phlyctenular keratitis、vernal keratoconjunctivitis → 先前的 IK⁠^Q923。p.101
• 組織：結節狀、硬化的上皮下膠原組織，上皮變薄；Bowman layer 可能斷裂或消失（Fig 5-9B：Bowman layer 被雜亂膠原組織取代）⁠^Q923。p.101
• Section 8 處置：輕症以 topical lubrication（局部潤滑）治療；因不規則散光致視力下降、畏光及／或刺激的較嚴重病例可做 manual superficial keratectomy（表層角膜切除），找到正確組織平面後可將結節剝除；可能復發；PTK 也曾使用，但可能造成角膜輪廓不規則或不理想的屈光結果⁠^Q923。BCSC 8 p.147

Calcific band keratopathy（鈣化帶狀角膜病變）

• 臨床：瞼裂區（interpalpebral zone）帶狀鈣化斑塊，通常不侵犯最周邊角膜（Fig 5-10A：3 點到 9 點，保留角膜緣旁角膜）。p.101–102
• 特徵為鈣沉積於 Bowman layer 與前基質層級⁠^{Q392 Q839 Q883}。p.101
• H&E 切片上鈣沉積呈強嗜鹼性（深紫色）顆粒；可用 alizarin red 或 von Kossa（鈣沉積呈黑色）特殊染色進一步確認⁠^Q392。p.101–102
• 可發生在慢性發炎及／或受創的眼睛、眼內治療後（如 intravitreal silicone oil（玻璃體內矽油）），以及較少見地與全身性高血鈣狀態相關；確切病生理機轉尚不清楚⁠^{Q883 Q839}。p.102
• Section 8 Table 6-4 全身性病因：hypercalcemia（hyperparathyroidism、vitamin D toxicity、milk-alkali syndrome、sarcoidosis、chronic renal failure）、mercury exposure、gout、juvenile idiopathic arthritis；眼部病因包括 uveitis（尤其兒童）、局部防腐劑、silicone oil、interstitial keratitis、severe superficial keratitis、phthisis bulbi⁠^{Q839 Q883}。BCSC 8 p.144
• Section 8：band keratopathy 也可由 urate（尿酸鹽）沉積造成；urate 呈棕色（鈣沉積為灰白色），可能與 gout（痛風）或 hyperuricemia 相關⁠^{Q839 Q883}。BCSC 8 p.141, p.143
• Section 8：副甲狀腺功能正常、血清鈣正常時仍可能發生鈣沉積；檢查可包括 serum calcium/phosphorus/uric acid、BUN/creatinine、parathyroid hormone 等⁠^Q883。BCSC 8 p.143, p.269
• Section 8 治療：以 disodium 或 dipotassium EDTA 中性溶液做機械 + 化學 chelation（螯合）移除鈣；excimer laser PTK 不建議作為首要治療，因鈣與基質切削速率不同，可能造成嚴重不規則表面；EDTA 後仍有殘餘混濁時可考慮 PTK⁠^Q839。BCSC 8 p.143–145

Spheroidal degeneration（球狀退化）

• 別名 actinic keratopathy、Labrador keratopathy、climatic droplet keratopathy；瞼裂區淺層角膜有半透明、金棕色（golden-brown）球狀沉積聚集；一般雙側，男性較常見。p.102
• 較小的球狀沉積可能類似 calcific band keratopathy，因此也被稱為「actinic」band keratopathy。p.102
• 病因有爭議；累積證據提示沉積物可能來自 ultraviolet（UV，紫外線）造成既有結締組織成分改變，或角膜緣結膜合成異常細胞外物質，再逐漸擴散進淺層角膜、長期沉澱並可能被 UV 進一步修飾；相關因素為日照與乾燥氣候，在乾燥赤道地區較盛行。p.102
• 組織：上皮下方（deep to the epithelium）的 Bowman layer 與前基質區域有不規則嗜鹼性小球；與 pinguecula、pterygium 的 actinic degeneration of collagen 類似，沉積物以 elastin 特殊染色（如 Verhoeff–van Gieson）染成黑色⁠^{Q309 Q843}。p.102
• BCSC 4 Table 2-2：Verhoeff–van Gieson（VVG）將 elastic fibers（彈性纖維）染成黑色，用例為 temporal artery（顳動脈）的彈性層⁠^Q309。BCSC 4 p.32
• Section 8：外觀雖似脂質，此棕色沉積並非 lipid，而是 proteinaceous material（蛋白質性物質）（Masson trichrome 顯示為蛋白質而非脂質）⁠^Q843。BCSC 8 p.140
• Section 8：secondary lipid keratopathy（續發性脂質角膜病變）是在伴血管化的角膜發炎後（如 chemical injury，或與 herpes keratitis、syphilis 相關的 IK）沉積含 cholesterol 的脂質⁠^Q843。BCSC 8 p.150

Pannus（血管翳）

• 定義：角膜上皮與 Bowman layer 之間長出纖維血管性、纖維發炎性或纖維性組織；常見於長期角膜疾病。p.103
• Inflammatory pannus：Bowman layer 斷裂（破壞此層常需要發炎）；degenerative pannus：纖維或纖維血管組織下方 Bowman layer 仍完整。p.103
• Pinguecula 與 pterygium 見本冊第 4 章。p.103

Bullous keratopathy（大皰性角膜病變）

• 指角膜基質與上皮水腫並導致不可逆損傷；可發生於白內障手術後（pseudophakic 或 aphakic bullous keratopathy）、其他眼內手術後，以及 Fuchs endothelial corneal dystrophy 等內皮失養症。p.103
• 成因是內皮細胞廣泛流失或功能異常，內皮功能不足以維持角膜 deturgescence⁠^Q310。p.103–104
• 臨床演進：先有基質水腫與 Descemet membrane 皺褶 → 上皮細胞內水腫（hydropic degeneration）→ 最終上皮與 Bowman layer 分離；小分離稱 microcysts，融合成大分離稱 bullae；晚期可有續發性上皮基底膜變化、基質 keratocyte 流失與 pannus。p.104
• Fig 5-13B（pseudophakic bullous keratopathy 的 PK 角膜鈕扣）：上皮下 bullae、基質水腫（局部 interlamellar clefts 消失），以及瀰漫性內皮細胞流失、沒有 guttae⁠^Q310。p.104

Corneal graft failure（角膜移植失敗）

• 典型原因是捐贈角膜內皮細胞顯著流失；是 PK 或 endothelial keratoplasty（EK，內皮角膜移植）最常見的適應症之一。p.104
• PK 或 EK 後的失敗可在術後數週內發生（primary graft failure）、隨時間逐漸發生，或在急性排斥後發生。p.104–105
• 傷口相關併發症如 fibrous 或 epithelial ingrowth／downgrowth（纖維或上皮內生／下生）也可促成失敗，最常見於 PK 後；內皮失代償時常發生 bullous keratopathy。p.105
• 各類 EK 另外的重要失敗原因：捐贈組織置入前房時受創、donor lenticule（捐贈薄片）與後基質黏附喪失、前房空氣泡留存過久。p.105
• Fig 5-14A：失敗 PK 移植片有瀰漫性內皮流失、fibrous retrocorneal membrane、基質水腫與 bullous keratopathy、上皮基底膜增厚、局部纖維性 pannus；Fig 5-15D：EK 捐贈薄片上下顛倒放置。p.104–105

六、沉積（Depositions）

• 多種沉積物可累積在角膜，造成局部或瀰漫性混濁。p.105
• 可沉積在角膜上皮的色素與色素性化合物：melanin（黑色素）、alkapton（棕色，見於 alkaptonuria（黑尿症））、iron（鐵）、amiodarone。p.106
• Amiodarone（胺碘酮）可在角膜下方瞼裂區產生順時針漩渦狀金棕色或灰色沉積，稱 cornea verticillata（漩渦狀角膜病變）⁠^Q392。p.106

Corneal blood staining（角膜血染）

• 可併發於 hyphema（前房積血），條件是眼壓（IOP）很高且持續很久；但若內皮已受損，即使眼壓正常或偏低也可能發生⁠^{Q392 Q352}。p.106
• 本冊組織學：角膜基質中可見紅血球分解產物（hemoglobin spherules 與 hemosiderin）⁠^{Q352 Q392}。p.106
• Hemosiderin（含鐵血黃素）位於基質 keratocytes 的細胞質內，可用鐵染色如 Perls Prussian blue（普魯士藍）證實（呈藍色）⁠^{Q352 Q392}。p.106
• Fig 5-16：臨床為中央角膜鏽色混濁；Masson trichrome 染色中紅色顆粒代表基質內的 erythrocytic debris（紅血球碎片）與 hemoglobin⁠^Q392。p.106
• Section 8：前房紅血球釋出 hemoglobin 滲入後基質並被 keratocytes 吸收，在細胞內分解為 hemosiderin，可導致 keratocyte 死亡；組織上基質內可見紅血球及其分解產物；角膜透明度下降可能是永久的，但血染常從周邊開始緩慢清除，對有弱視風險的兒童是個問題⁠^{Q352 Q392}。BCSC 8 p.432–433
• 相關名詞：hyphema 可能導致 hemosiderosis bulbi；眼內含鐵金屬異物滯留或長期眼內出血，可能經 siderosis bulbi 或 hemosiderosis bulbi 造成水晶體上皮細胞鐵沉積，可用 Perls Prussian blue 顯示⁠^Q352。BCSC 4 p.127, p.147

七、擴張性疾病（Ectatic Disorders）

• Keratoectasias（角膜擴張症）：keratoconus（圓錐角膜）、keratoglobus（球形角膜）、pellucid marginal degeneration（透明邊緣退化）；以散發為主、通常雙側、非發炎性，共同特徵是基質變薄。p.106

Keratoconus（圓錐角膜）

• 通常在青春期或年輕成人期診斷；特徵為下方或顳下方基質擴張。p.106
• 常為散發，但也有家族遺傳，以及與 atopy（異位性體質）、Down syndrome（唐氏症）、Ehlers-Danlos syndrome 等眼部與全身疾病相關的描述。p.107
• 基本病生理變化：基質結構完整性喪失 → 角膜基質被拉伸並變薄（keratoectasia）。p.107
• 組織：中央基質變薄、Bowman layer 小型局部斷裂；常有頂端前基質纖維化。p.107
• Fleischer ring：圓錐底部的上皮內鐵沉積，有時可用 Perls Prussian blue 染色顯示。p.107–108
• 有 corneal hydrops（角膜水腫急性發作）病史者，可能見 Descemet membrane 局部斷裂（Fig 5-17E：PAS 顯示斷端捲曲）。p.107–108
• 角膜輪廓改變造成 irregular astigmatism（不規則散光），偶需 DALK；頂端明顯結疤的晚期病例以 PK 處理。p.108
• Collagen crosslinking（CXL，角膜膠原交聯）：以 UVA 光與局部 riboflavin（vitamin B2）進行，已用於減緩或停止 keratoconus 的擴張進展；角膜也會隨年齡自然交聯。組織研究顯示 CXL 後角膜有 keratocyte 流失，殘存 keratocytes 表現類似疤痕 keratocytes 的表面標記；角膜神經與內皮細胞看來不受影響。p.108

Pellucid marginal degeneration（PMD，透明邊緣退化）

• 罕見、雙側、非發炎性的周邊角膜擴張，通常侵犯下方角膜；變薄帶與 limbus 之間隔著一段厚度正常的區域；角膜在變薄區上方突出 → 高度不規則散光。p.108
• 組織：變薄區上皮完整，Bowman layer 有類似 keratoconus 的顯微斷裂；致病機轉所知甚少。p.108

八、角膜失養症總論與上皮／上皮下失養症

• Corneal dystrophies（角膜失養症）：原發性、雙側、有遺傳病因；通常進展，常影響視覺功能。p.91, p.108
• International Committee for Classification of Corneal Dystrophies（IC3D）依主要受累層（上皮、基質或內皮）與基因變化，將主要失養症分為 4 組：epithelial and subepithelial、epithelial–stromal TGFBI、stromal、endothelial⁠^Q322。p.108
• 組織病理仍重要，但臨床越來越依賴 confocal microscopy 與 OCT 等輔助檢查判斷受累層次，常可引導治療選擇；分子遺傳研究發現 TGFBI 致病變異見於多種失養症，因而把它們歸為同一亞型；不同表型可能來自同一基因的不同變異；許多變異已可用周邊血做商業基因檢測。p.108–109

Epithelial basement membrane dystrophy（EBMD，上皮基底膜失養症）

• 又稱 map-dot-fingerprint dystrophy：淺層角膜出現似地圖、點、指紋的混濁。p.109
• 對應組織：map = 局部上皮基底膜增厚並在上皮內沉積 basal laminar material；dot = 含退化上皮碎屑的上皮內 pseudocysts（假囊腫）；fingerprint = basal laminar material 呈肋骨狀伸入上皮內。p.109
• EBMD 使上皮基底膜與 Bowman layer 的黏附局部受損 → 病人可能出現 recurrent epithelial erosions（復發性上皮糜爛）；處置包括 superficial keratectomy 及／或 phototherapeutic keratectomy（PTK，治療性角膜切除術）。p.109
• Clinical pearl：EBMD 的上皮變化與內皮失代償造成的慢性角膜水腫中的上皮變化基本上相同。p.109
• Fig 5-18：PAS 凸顯上皮內基底膜；退化上皮細胞困在囊狀空間；表層角膜切除標本可見上皮基底膜不規則波浪狀增厚。p.110

九、Epithelial–Stromal TGFBI Dystrophies

• TGFBI（transforming growth factor beta–induced gene）位於 5q31；其致病變異造成同時侵犯上皮與基質的角膜失養症中最常見者⁠^{Q322 Q372}。p.109
• TGFBI 編碼 keratoepithelin，主要由角膜上皮製造；這群失養症起於上皮、續發侵犯基質，為 autosomal dominant（體染色體顯性）遺傳⁠^Q322。p.109
• Table 5-1 中 TGFBI 相關者：granular type 1、granular type 2、lattice type 1、Reis-Bucklers、Thiel-Behnke；臨床表現差異來自同一基因的不同變異⁠^{Q322 Q372}。p.116

Reis-Bucklers corneal dystrophy（RBCD）

• 舊稱 corneal dystrophy of Bowman layer type I；Bowman layer 與淺層基質有融合、不規則、粗糙有角的地圖狀混濁，密度不一；OCT 見 Bowman layer 與前基質均質融合的高反射層，前緣常呈鋸齒狀（serrated）。p.109
• 組織：Bowman layer 被多層 pannus 取代，其中物質以 Masson trichrome 強烈染紅（intensely red），並與 anti-TGFBI 抗體反應；上方上皮厚度不規則⁠^Q838。p.110
• 超微結構：以 osmium tetroxide 染成深黑色的 crystalloids，類似 granular corneal dystrophy；Table 5-1 列 RBCD 沉積為 hyaline、EM 上為 crystalloid deposits，染色為 Masson trichrome（+）⁠^Q838。p.110, p.116

Thiel-Behnke corneal dystrophy（TBCD）

• 舊稱 corneal dystrophy of Bowman layer type II；臨床在 Bowman layer 出現單獨斑點或不規則散在混濁，進展為對稱的上皮下 honeycomb（蜂巢狀）混濁；OCT 見 Bowman layer 明顯高反射物質伸入上皮，呈特徵性 sawtooth（鋸齒）型態。p.110–111
• 組織：Bowman layer 瀰漫性被纖維性 pannus 取代，Masson trichrome 染色程度不一（Table 5-1：−/+），並呈 OCT 所見的鋸齒型態。p.111, p.116
• 超微結構：異常物質由 curly collagen fibers（捲曲膠原纖維）組成，明顯不同於 RBCD 的 rod-shaped deposits（桿狀沉積）。p.111

Lattice corneal dystrophy type 1（LCD1，格子狀角膜失養症第 1 型）

• Classic LCD／LCD1：本章稱其為 stromal dystrophy，臨床為中央基質分枝狀、具折光性的格子線，晚期線間基質混濁。p.111
• 組織：邊界不清的梭形 amyloid（類澱粉）沉積，最明顯於前基質與 Bowman layer；Congo red 染成 red orange（橘紅色），偏光下呈 apple-green birefringence（蘋果綠雙折射）與 dichroism（二色性，兩種顏色隨光線角度改變）⁠^{Q874 Q838}。p.111

Granular corneal dystrophy type 1（GCD1，顆粒狀角膜失養症第 1 型）

• 中央角膜基質有邊界清楚（granular）的沉積，其間隔著清澈基質。p.111
• 組織：基質中形狀不規則、邊界清楚、似麵包屑的 hyaline（玻璃樣物質）沉積，Masson trichrome 染成鮮紅色（Fig 5-22C：基質膠原染藍色）；H&E 上為嗜伊紅沉積，可見於基質各層⁠^Q954。p.111, p.114

Granular corneal dystrophy type 2（GCD2）

• 舊稱 Avellino corneal dystrophy；兼具 GCD1 與 LCD1 的臨床、組織與超微結構特徵（Fig 5-23A：同時有格子線與顆粒狀沉積）⁠^{Q342 Q838 Q874}。p.111, p.115
• Fig 5-23B（DALK 鈕扣）：Masson trichrome 凸顯 Bowman layer 與前基質的 hyaline 沉積；基質各層另有染成比基質背景更深藍色的沉積，經 Congo red 證實為 amyloid⁠^{Q342 Q838}。p.115
• Table 5-1：GCD2 沉積為 hyaline 與 amyloid；Congo red（+，有 dichroism）、Masson trichrome（+）、PAS（弱 +）⁠^{Q342 Q954}。p.116

Section 8 補充

• Gelatinous droplike corneal dystrophy（GDLD，膠滴狀角膜失養症）：又稱 subepithelial amyloidosis，autosomal recessive；光學顯微鏡下有上皮下與基質 amyloid 沉積；Table 10-3 將 classic LCD（及其變異型）、GCD2 與 GDLD 列為 primary localized amyloidosis 的家族性（familial）類型⁠^{Q838 Q874}。BCSC 8 p.187, p.243
• Section 8 Table 8-4：Schnyder dystrophy 沉積 phospholipid 與 cholesterol，Oil red O 與 Sudan black B 陽性；classic LCD 為 Congo red、Masson trichrome、PAS 陽性⁠^Q954。BCSC 8 p.194

十、基質失養症：Macular corneal dystrophy 與組織染色比較

Macular corneal dystrophy（MCD，斑狀角膜失養症）

• Autosomal recessive（體染色體隱性）基質失養症，由位於 16q22 的 carbohydrate sulfotransferase 6 gene（CHST6）變異造成⁠^{Q322 Q372}。p.112
• 臨床：從 limbus 到 limbus 的瀰漫性基質混濁，合併邊界不清的局部混濁（macules）。p.112
• 組織：H&E 可見不明顯的嗜伊紅基質沉積；Alcian blue 與 colloidal iron 染色凸顯 nonsulfated glycosaminoglycan（非硫酸化醣胺聚醣）沉積，累積在基質 keratocytes 與內皮細胞內，以及基質細胞外⁠^{Q874 Q954}。p.112
• 內皮的病理變化常伴有 Descemet membrane 的 guttae（Fig 5-24D）。p.112, p.116

Table 5-1　部分前部角膜失養症的組織學鑑別

原表 gene 欄印作「TGBI」，註明臨床表現差異來自同一基因的不同變異；本章內文寫作 TGFBI⁠^{Q342 Q954 Q874 Q372}。p.116

• BCSC 4 Table 2-2 相關染色：Alcian blue 與 colloidal iron 將 acid mucopolysaccharide 染藍（corneal macular dystrophy）；Congo red 將 amyloid 染橘紅、偏光下蘋果綠（lattice）；Masson trichrome 將膠原染藍、granular dystrophy 沉積染紅；Fite-Faraco 將部分抗酸菌染紅（用例 Mycobacterium leprae）；Oil red O 染脂質（需冷凍切片）⁠^{Q342 Q954 Q874}。BCSC 4 p.31–32

十一、Descemet Membrane 與內皮失養症

Fuchs endothelial corneal dystrophy（FECD，Fuchs 內皮角膜失養症）

• 可為 autosomal dominant 遺傳，但多數病例遺傳模式不明。p.113
• 早期：Descemet membrane 上出現 guttae（砧狀或滴狀 excrescences；guttae 為拉丁文「滴」）；融合時臨床呈「beaten metal（錘打金屬）」外觀。p.113
• 部分病例隨時間內皮細胞逐漸流失 → 影響視力的角膜水腫與 bullous keratopathy，通常在中年與老年人；因此 FECD 是 bullous keratopathy 的主要原因之一。p.113
• 主要組織特徵：內皮細胞流失 + Descemet membrane 不規則增厚；增厚的 Descemet membrane 佈滿 guttae，guttae 可突入前房或被埋在新一層基底膜中；上皮變化與退化性原因造成的 bullous keratopathy 相同⁠^Q310。p.113
• 超微結構：病理性的 Descemet membrane posterior collagenous layer 與 guttae 中有新的 wide-spaced collagen（type VIII collagen）。p.113–114
• 治療為手術：PK，或更常用 EK。p.114

Congenital hereditary endothelial dystrophy（CHED，先天遺傳性內皮失養症）

• 傳統分為 AD（CHED1）與 AR（CHED2）；更新的 IC3D 分類刪除 CHED1（證據提示屬 posterior polymorphous corneal dystrophy 光譜）；CHED2 與位於 20p13 的 SLC4A11 基因變異有關，現直接稱 CHED。p.114
• 臨床：生命早期出現瀰漫或毛玻璃狀、乳白色、常不對稱的角膜混濁，伴明顯角膜增厚。p.115
• 主要異常被認為是妊娠第 5 個月期間或之後內皮細胞退化。p.115
• 組織：Descemet membrane 瀰漫性增厚，偶呈多層，內皮細胞明顯流失（Fig 5-26B：Descemet membrane 瀰漫增厚、無 guttae，內皮細胞缺如，基質水腫伴 bullous keratopathy）⁠^Q310。p.115, p.117

Posterior polymorphous corneal dystrophy（PPCD，後部多形性角膜失養症）

• Autosomal dominant；通常早年表現，Descemet membrane 層級常有不對稱、各種形狀的混濁：nummular（錢幣狀）、vesicular（水泡狀）、「railroad track（鐵軌狀）」病灶。p.115
• 可進展，可能伴角膜水腫、周邊 iridocorneal adhesions（虹膜角膜沾黏）與眼壓上升。p.115
• 組織：內皮一般萎縮，但局部可見重疊或多層、梭形的內皮細胞聚集；這些轉化的內皮細胞具上皮細胞的免疫表型與超微結構特徵（epithelialization of the endothelium，內皮上皮化），異常表現 cytokeratins（CKs）如 CK19、CK5/6、CK903。p.115
• Descemet membrane 增厚且多層，有局部結節狀與梭形 excrescences⁠^Q310。p.118

上表整理自本章各節⁠^Q310。p.100–118

十二、腫瘤（Neoplasia）

• Ocular surface squamous neoplasia（眼表鱗狀上皮腫瘤）、melanocytic neoplasms（黑色素細胞腫瘤）與 sebaceous carcinoma（皮脂腺癌）可由鄰近構造延伸侵犯角膜；罕見情況下鱗狀上皮腫瘤可原發於角膜上皮。詳見本冊第 4 章與第 12 章。p.118