Ch.11 Vitreous 玻璃體

一、概論（Overview）與本章重點

本章重點（Highlights）

• Vitreous（玻璃體）最多占眼球體積的 80%（內文寫為眼球體積的 4/5）。p.303
• 玻璃體與視網膜附著最牢固處是 vitreous base（玻璃體基底部）；其他附著點包括 posterior lens capsule（水晶體後囊，ligament of Wieger）、perimacular region（黃斑周圍）、optic nerve margin（視神經邊緣）及沿 retinal vessels（視網膜血管）⁠^Q1559。p.303
• Vitreous liquefaction（玻璃體液化）與玻璃體 ascorbate（抗壞血酸）流失及 posterior vitreous detachment（PVD，後玻璃體剝離）的發生有關聯⁠^Q182。p.303
• Pars plana vitrectomy（PPV，睫狀體平坦部玻璃體切除術）增加後段的氧氣擴散；隨之增加的 oxidative stress（氧化壓力）被認為與玻璃體切除後白內障形成加速有關⁠^Q182。p.303

胚胎來源

• 眼球形成期間，Primary vitreous（原始玻璃體）參與形成 hyaloid artery（玻璃體動脈），供應發育中的前段與水晶體；此階段後玻璃體未退化會造成前段和／或後段病變；本章於此處提及 persistent fetal vasculature（PFV，持續性胎兒血管，又稱 persistent hyperplastic primary vitreous）。p.303
• Primary vitreous 由纖維物質、mesenchymal cells（間質細胞）與血管成分（hyaloid artery、vasa hyaloidea propria、tunica vasculosa lentis）組成⁠^Q312。BCSC 4 p.151
• Secondary vitreous（次級玻璃體）：本章描述為凝膠基質，是眼內最大的構造，臨床檢查即常規可見⁠^Q312。p.303
• Secondary vitreous 約於妊娠第 9 週開始形成，出生後與成人成為玻璃體主體；relatively acellular（相對無細胞）且 completely avascular（完全無血管），由細膠原纖維與 hyaluronan 組成⁠^Q312。BCSC 4 p.152
• Tertiary vitreous（三級玻璃體）形成 zonular fibers（懸韌帶纖維）。p.303

物理性質

• 成人玻璃體是靜態構造，主要功能之一是作為液體穿越玻璃體腔的通道（conduit）。p.303
• 容積 4 mL；osmotic pressure（滲透壓）與 index of refraction（折射率，1.334）與 aqueous humor（房水）相近；但 viscosity（黏稠度）幾乎是水的 2 倍。p.303
• 基本結構是凝膠：collagen（膠原蛋白）骨架中散布水合的 hyaluronan（玻尿酸，hyaluronic acid）分子；hyaluronan 參與形成（contributes to）玻璃體的黏稠度，並被認為有助穩定膠原網路。p.303
• 膠原的相對含量決定玻璃體是液態或凝膠；凝膠硬度在膠原濃度最高處最大：peripheral（cortical）vitreous（周邊皮質玻璃體）與 vitreous base⁠^Q1659。p.303
• 功能分工：collagen fibrils 抵抗張力並賦予可塑性；hyaluronan 抵抗壓縮並賦予黏彈性（viscoelastic）。這些纖維的退化發生在大多數人身上，並可能導致視網膜病變。p.303

二、Composition（組成）與 Collagen（膠原蛋白）

基本組成

• 玻璃體主要是水（約 99%）與 macromolecules（巨分子，0.15%），巨分子包括 collagen、hyaluronan 與 soluble proteins（可溶性蛋白）⁠^{Q107 Q116 Q171 Q1659}。p.304
• 玻璃體內常駐細胞極少，稱為 hyalocytes（玻璃體細胞）。p.304
• 兩大結構成分是 collagen 與 hyaluronan；另有非膠原結構蛋白與醣蛋白：chondroitin sulfate（versican）、opticin、VIT1、fibrillin。p.304
• 人類玻璃體也含 hyaluronidase（玻尿酸酶）與至少 1 種 matrix metalloproteinase（MMP，基質金屬蛋白酶；MMP-2，即 gelatinase），提示玻璃體結構巨分子可能會更新（turnover）。p.304

Collagen 種類

• 目前已知超過 20 型膠原；tropocollagen 是各型膠原最小的分子單位，依特定方式排列成 collagen fibrils（膠原原纖維），原纖維（有時為不同型）聚集成 collagen fibers（膠原纖維）。p.304
• 玻璃體膠原纖維由 3 種膠原組成：type II、type IX、type V/XI⁠^Q202。p.304–305

出處 p.304–305

• 玻璃體膠原與 hyaline cartilage（透明軟骨）的膠原密切相關，而與 scar tissue（疤痕組織）及 dermis（真皮）、cornea（角膜）、sclera（鞏膜）等組織常見的膠原不同⁠^{Q171 Q202}。p.305
• Fig 11-1B：玻璃體膠原纖維排成束，周圍被 sodium hyaluronate（玻尿酸鈉）包圍。p.304

三、Vitreoretinal interface（玻璃體視網膜介面）與附著點

• 膠原纖維在 peripheral vitreous（周邊玻璃體）凝聚，構成 cortical vitreous（皮質玻璃體），厚度約 100–300 μm⁠^Q1659。p.305
• Vitreoretinal interface 位於 cortical vitreous 與 internal limiting membrane（ILM，內界膜）之間；cortical vitreous 在後極部稱為 posterior hyaloid（後玻璃體膜）。p.305–306
• Cortical vitreous 膠原纖維與 ILM 的交互作用由 laminin（層黏蛋白）、fibronectin（纖網蛋白）與 proteoglycan chondroitin sulfate 等分子媒介；此交互作用是藥物切斷以促成 PVD 的標的⁠^{Q116 Q1486}。p.305–306
• BCSC 12 亦寫玻璃體經由 adhesion molecules（黏附分子）fibronectin 與 laminin 附著於視網膜表面（ILM）⁠^Q1486。BCSC 12 p.5
• Cortical vitreous 與 ILM 的附著在 posterior pole 相對較弱，相較之下 vitreous base 附近的纖維牢固錨定於 peripheral retina（周邊視網膜）與 pars plana（睫狀體平坦部）⁠^{Q107 Q116 Q1559}。p.305

生理性玻璃體視網膜附著點

• Vitreous base（玻璃體基底部）⁠^Q1559。p.305
• Optic nerve margin（視神經邊緣）⁠^Q1559。p.305
• Posterior lens capsule（水晶體後囊，ligament of Wieger）。p.305
• Perimacular region（黃斑周圍區）。p.305
• Along retinal vessels（沿視網膜血管）⁠^Q1559。p.305
• BCSC 12：vitreous base 的膠原纖維特別緻密，牢固附著於前部視網膜與後部 pars plana，形成約向 ora serrata（鋸齒緣）前 2 mm、後 3–4 mm 的環狀區；Fig 1-1 圖說寫玻璃體與視網膜附著最牢固處是 vitreous base⁠^Q1559。BCSC 12 p.5–6

Clinical pearl：視神經周圍附著與 PVD

• 後極部玻璃體視網膜附著相對較弱，但 cortical vitreous 在 optic nerve 周圍附著較牢；此區的膠原纖維錨點在 PVD 發生時最後分離。p.305
• PVD 時常在視神經上方的 posterior hyaloid 中見到完整或部分的環，作為 PVD 的指標；此環在視網膜上形成陰影，臨床表現為 floaters（飛蚊）。其他附著區在 PVD 發生時可導致後段病變。p.305

四、Hyaluronan and Chondroitin sulfate（玻尿酸與硫酸軟骨素）

• Hyaluronan 存在於幾乎所有脊椎動物結締組織，nonimmunogenic（無免疫原性）；是 polysaccharide（多醣，glycosaminoglycan，GAG），重複單位為 glucuronic acid（葡萄糖醛酸）與 N-acetylglucosamine（N-乙醯葡萄糖胺）。p.305
• 生理 pH 下，每個 glucuronic acid 殘基的 carboxyl group（羧基）解離，使 hyaluronan 成為弱 polyanion（多價陰離子）；連同 GAG 殘基使其帶負電 → 吸引 sodium（鈉）進而吸水，使玻璃體水合。p.305–306
• Hyaluronan 約在出生前後開始製造，其水合作用被認為有助玻璃體透明與眼球成長。p.306
• 在自由溶液中，hyaluronan 相對其重量占有極大體積，可能填滿玻璃體中膠原纖維以外的所有空間；分子間可能有側向交互作用，此交互作用可能由非膠原蛋白穩定。p.306
• Hyaluronan 的濃度與分子量依物種與玻璃體內位置而異；通常在 posterior pole 濃度較高。p.306–307
• Chondroitin sulfate 也是 GAG，但與 hyaluronan 不同，它有硫酸化（sulfated）；在維持玻璃體超微結構上扮演獨立角色。p.307
• Versican 是玻璃體中主要的 chondroitin sulfate 形式，與 hyaluronan 交互作用；據報告參與玻璃體凝膠的形成。p.307
• Clinical pearl：編碼 versican 的 VCAN 基因 pathogenic variants（致病變異）與 Wagner syndrome（Wagner 症候群）有關；病人有 optically empty vitreous（光學上空洞的玻璃體），伴周邊凝聚與 retinal degeneration（視網膜變性）⁠^Q182。p.307

五、Soluble proteins、膠原纖維相關蛋白與 Zonular fibers

Soluble proteins（可溶性蛋白）

• 以過濾或離心移除膠原纖維等不溶成分後，仍有許多蛋白留在溶液中；主要的可溶性玻璃體蛋白是 serum albumin（血清白蛋白），其次為 transferrin（運鐵蛋白）。p.307
• 其他：neutrophil elastase inhibitor（嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑），可能有抵抗新生血管的作用；tissue plasminogen activator（tPA，組織胞漿素原活化劑），在玻璃體出血時可能有纖維蛋白溶解作用。p.307
• 玻璃體凝膠中血清蛋白的濃度取決於視網膜血管的完整性與眼內發炎程度；blood–ocular barrier（血眼屏障）受損時，玻璃體腔可溶性蛋白濃度可大幅上升。p.307

Collagen fiber–associated proteins

• Opticin：leucine-rich repeat glycoprotein（富含白胺酸重複序列的醣蛋白），由睫狀體 nonpigmented epithelium（NPE，無色素上皮）製造。p.307
• VIT1：另一種醣蛋白；opticin 與 VIT1 都被認為在膠原纖維結構中扮演關鍵角色，並與玻璃體內 proteoglycans 交互作用。p.307

Zonular fibers（懸韌帶纖維）

• 前部玻璃體中有部分懸韌帶纖維，可用電子顯微鏡觀察；但多數形成 zonular apparatus（懸韌帶裝置），即水晶體與睫狀體間的結構連結。p.307
• 主要結構蛋白是 fibrillin（原纖維蛋白），為大型線性蛋白，cysteine（半胱胺酸）含量異常高。p.307
• Clinical pearl：Marfan syndrome（馬凡氏症候群）病人有 fibrillin-1 缺陷，部分病人出現自發性 lens subluxation（水晶體半脫位）與提早的玻璃體液化，後者可導致 retinal detachment（視網膜剝離）。p.308

六、Low-molecular-weight solutes（低分子量溶質）與 Blood–ocular barrier

• 玻璃體中的離子與有機溶質來自鄰近眼組織與血漿。p.308
• 控制其進入玻璃體的屏障（合稱 blood–ocular barrier（血眼屏障））：iris vessels（虹膜血管）的血管內皮、睫狀體 NPE、Schlemm canal 內壁內皮、retinal vessels（視網膜血管）的血管內皮、retinal pigment epithelium（RPE，視網膜色素上皮）。p.308
• 玻璃體 Na⁺ 與 Cl⁻ 濃度與血漿相近；K⁺ 與 ascorbate 濃度高於血漿。p.308

七、Hyalocytes（玻璃體細胞）

• 正常生理狀態下玻璃體腔細胞極少，主要細胞型態是 hyalocyte⁠^{Q171 Q1659}。p.308
• Hyalocyte 濃度最高處：vitreous base 與 posterior cortical vitreous（後皮質玻璃體）。p.308
• Hyalocytes 具 phagocytic（吞噬）特性、處理抗原，因而調控玻璃體腔內的免疫反應⁠^Q1659。p.308
• 玻璃體腔內存在類似 anterior chamber–associated immune deviation（ACAID，前房相關免疫偏離）的過程（VCAID），可能由 hyalocytes 媒介。p.308
• Clinical pearl：PVD 後取得的檢體中，在視網膜表面發現 hyalocytes，參與 idiopathic epiretinal membrane（特發性視網膜前膜）形成，此病又稱 macular pucker（黃斑皺褶）或 cellophane maculopathy⁠^{Q171 Q1659}。p.308

八、Vitreous liquefaction（玻璃體液化）與 PVD（後玻璃體剝離）

液化

• 人類玻璃體凝膠約自 40 歲開始漸進液化，通常到 80–90 歲時超過一半的玻璃體為液態。p.309
• 液化的關鍵步驟：細（12–15 nm）膠原原纖維斷裂成較小碎片；與此相關的是年齡相關、呈指數下降的 type IX collagen 流失，使 type II 原纖維的遮蔽減少。p.309
• 部分蛋白水解酶如 plasminogen（胞漿素原）的玻璃體濃度可能隨年齡升高，但其他如 MMP-2 則不會。p.309
• 碎片聚集成較粗的纖維，即 fibrillar opacities（纖維狀混濁），低倍率 slit-lamp（裂隙燈）可見；液化進行時膠原纖維凝聚到殘餘凝膠相，液相中缺乏或濃度低。p.309
• 凝膠相與液相在 hyaluronan 濃度或分子量上沒有差異。p.309
• 隨年齡增長，玻璃體視網膜介面（皮質玻璃體凝膠與 ILM 之間）附著減弱；這些過程合併最終使約 50% 的人在 50 歲後發生 PVD。p.309

PVD 的定義與機轉

• PVD 是 cortical vitreous 凝膠與 ILM 分離，向前最遠到 vitreous base 的後緣；因該區玻璃體與視網膜間無法斷開的附著，分離不會延伸進入 vitreous base⁠^Q133。p.310
• PVD 常為突發事件：玻璃體中央的液化玻璃體經 posterior vitreous cortex（後玻璃體皮質）在視神經附著處的孔流出，再把殘餘皮質玻璃體從 ILM 剝開。p.310
• 殘餘凝膠向前塌陷時，在視網膜與玻璃體附著強度超過周圍視網膜所能承受之處，有時會發生 retinal tears（視網膜裂孔），之後可導致 rhegmatogenous retinal detachment（RRD，裂孔性視網膜剝離）⁠^{Q108 Q133 Q171}。p.310
• Anomalous PVD（異常 PVD）可導致 epiretinal membranes（視網膜前膜）與 macular holes（黃斑裂孔）形成⁠^{Q108 Q171}。p.310

九、Myopia（近視）與玻璃體

• Myopia 與較快的玻璃體液化及較早發生 PVD 相關⁠^{Q108 Q117 Q133 Q171}。p.310
• 近視眼的玻璃體檢體 MMP-2 濃度較高；MMPs 是參與細胞外基質（如玻璃體）重塑的 proteases（蛋白酶），生理上可促進細胞分化、增生與移行，病理上參與發炎反應並促進血管新生⁠^{Q108 Q171}。p.310
• 提早的玻璃體液化可能源於 MMP 活性增加，進而導致近視者的玻璃體視網膜病變⁠^Q108。p.310
• 病理性近視（BCSC 12）：眼球擴張對 Bruch membrane（布魯赫膜）造成壓力，可能產生稱為 lacquer cracks（漆裂紋）的細小破裂；晚期近視退化可能出現 Bruch membrane 大片裂開⁠^Q108。BCSC 12 p.239
• BCSC 12：高度近視眼的 macular hole 修補成功率低於正視眼。BCSC 12 p.238

十、Vitreous as an inhibitor of angiogenesis（玻璃體抑制血管新生）

• 多項研究顯示正常玻璃體會抑制 angiogenesis（血管新生）；此抑制活性在 proliferative diabetic retinopathy（PDR，增殖性糖尿病視網膜病變）中降低，但其分子機轉仍不甚清楚（poorly understood）。p.311
• 哺乳類玻璃體中存在已知血管新生抑制物：thrombospondin 1 與 pigment epithelium–derived factor（PEDF，色素上皮衍生因子），可能在健康眼中抑制血管新生。p.311
• 玻璃體蛋白 opticin 在 mouse models（小鼠模型）的視網膜新生血管中也能抑制血管新生。p.311
• 相對地，促血管新生的 vascular endothelial growth factor（VEGF，血管內皮生長因子）在 PDR 病人玻璃體中明顯升高；PDR 時玻璃體也作為視網膜新生血管的支架（scaffold）。p.311

十一、Physiologic changes after vitrectomy（玻璃體切除術後的生理變化）

• 玻璃體切除術後眼部生理的多數變化來自玻璃體腔黏稠度改變：移除玻璃體後 viscosity 下降 300–2000 倍⁠^Q157。p.311
• 因此 growth factors（生長因子）及 antibiotics（抗生素）等物質更容易在後段與前段之間轉移，也更快從眼內清除；此效應與 diffusion coefficient（擴散係數）的改變成比例，其幅度與黏稠度改變同量級⁠^Q157。p.311
• 可能存在使溶質移動更快的 fluid currents（液流）；尤其氧氣移動加速⁠^Q157。p.311
• 正常時氧合良好的前段與後段之間存在 oxygen gradient（氧氣梯度）；術後此梯度消失，玻璃體腔 oxygen tension（氧分壓）增加⁠^{Q157 Q182}。p.311
• 生理上玻璃體 ascorbate 與氧結合形成 dehydroascorbate（去氫抗壞血酸）與水，dehydroascorbate 再被周圍細胞攝取；玻璃體本身是後段氧氣擴散的屏障。p.311–312
• Pars plana vitrectomy 後氧含量超過 ascorbate 的清除能力，使水晶體後極部氧化壓力增加並發生白內障（Fig 11-5：產生反應性化合物，在水晶體造成氧化壓力，加速白內障形成）⁠^{Q157 Q182}。p.311–312

十二、Injury with hemorrhage and inflammation（外傷、出血與發炎）

• 眼外傷可引起發炎，且在許多情況下造成眼內出血。p.311
• 血液穿入 vitreous cortex（玻璃體皮質）時，platelets（血小板）接觸玻璃體膠原 → 凝集並啟動血塊形成；血塊再刺激 phagocytic inflammatory reaction（吞噬性發炎反應），出血區域的玻璃體液化⁠^Q117。p.311
• 隨後的發炎反應程度不一、原因不明，可能導致 proliferative vitreoretinopathy（PVR，增殖性玻璃體視網膜病變）。p.311

十三、Genetic disease involving the vitreous（玻璃體相關遺傳疾病）

• Stickler syndrome（Stickler 症候群）最常見是 COL2A1 基因的 pathogenic variant，COL2A1 編碼 type II collagen（玻璃體膠原纖維的主要成分之一）⁠^{Q133 Q182}。p.313
• Stickler syndrome 病人因提早液化而有 optically empty vitreous，伴周邊凝聚，可能誘發視網膜剝離；α1(II) 與 α1(XI) 膠原鏈的致病變異都可造成此症候群⁠^{Q117 Q182}。p.313
• BCSC 12：Stickler syndrome 是伴有全身表現的 hereditary hyaloideoretinopathy（遺傳性玻璃體視網膜病變）中最常見者，autosomal dominant（體染色體顯性）；多數病人有 COL2A1（編碼 type II procollagen）突變；視網膜剝離發生率高⁠^Q182。BCSC 12 p.361
• Wagner syndrome：另一種呈 optically empty vitreous 的疾病，本章寫其視網膜剝離風險增加；由編碼 versican 的 VCAN 基因致病變異造成，versican 參與玻璃體凝膠形成⁠^Q182。p.313
• BCSC 12 對 Wagner syndrome 的描述：optically empty vitreous 伴 myopia（近視）、strabismus（斜視）與 cataract（白內障），並寫其 not associated with retinal detachment；autosomal dominant，無相關全身表現⁠^Q182。BCSC 12 p.361

十四、Enzymatic vitreolysis（酵素玻璃體溶解）

• 注入玻璃體腔的酵素製劑受到高度關注，目的在幫助清除玻璃體內血液並誘發 PVD；曾被提出注射用的酵素包括 hyaluronidase、plasmin（胞漿素）、dispase 與 chondroitinase。p.313
• Hyaluronidase 與 collagenase（膠原蛋白酶）的臨床試驗未能誘發 PVD⁠^{Q107 Q117}。p.313
• Ocriplasmin 切斷 fibronectin 與 laminin，誘發 PVD 的能力優於 placebo（安慰劑），並在 vitreomacular traction（VMT，玻璃體黃斑牽引）與 macular holes 的非手術治療上顯示療效⁠^{Q107 Q117 Q1486}。p.313
• 之後有報告指出注射 ocriplasmin 後 optical coherence tomography（OCT，光學同調斷層掃描）出現視網膜變化、electroretinogram（ERG，視網膜電圖）改變，因此其使用受限。p.313