Ch.9 Hematologic Disorders 血液疾病

一、本章重點與血液組成

Highlights（本章重點）

• Iron deficiency anemia（缺鐵性貧血）：alternate-day dosing（隔日給藥）的鐵劑，相較每日給藥可能吸收更多、腸胃道副作用更少。p.141
• β-thalassemia（乙型地中海型貧血）：兒童若有 HLA-identical sibling donor（HLA 完全相合的手足捐贈者），allogeneic hematopoietic stem cell transplantation（HSCT，異體造血幹細胞移植）的治癒率可能 ≥90%。p.141
• HSCT 對 sickle cell disease（SCD，鐮刀型紅血球疾病）具潛在治癒性，強烈建議用於經選擇的兒童病人。p.141
• Rivaroxaban、apixaban、edoxaban 為已核准臨床使用的 factor Xa inhibitors（Xa 因子抑制劑）；idarucizumab 可作為 thrombin inhibitor（凝血酶抑制劑）dabigatran 的解毒劑，andexanet alfa 已核准用於逆轉 rivaroxaban 與 apixaban⁠^Q78。p.141

Blood composition（血液組成）與 erythropoiesis（紅血球生成）

• Formed elements（有形成分：紅血球、白血球、血小板）約占全血量 45%；plasma（血漿）約 90% 是水，其餘 10% 為蛋白質（albumin、globulin、fibrinogen、酵素）、脂質、醣類、荷爾蒙、維生素與鹽類。p.141
• 血液檢體凝固後 fibrinogen（纖維蛋白原）被消耗，剩下的液體稱 serum（血清）。p.141
• 所有血球源自 uncommitted pluripotent stem cells（未分化多能幹細胞）→ lymphoid stem cells 與 myeloid stem cells；myeloid stem cells 是紅血球、granulocytes（顆粒球）、monocytes（單核球）與血小板的前驅。p.141
• Erythropoietin（紅血球生成素）、thrombopoietin（血小板生成素）、granulocyte colony-stimulating factor（G-CSF）等荷爾蒙啟動各種細胞的分化；循環中紅血球壽命約 120 天。p.141

二、貧血概論與分類

• Anemia（貧血）：紅血球數量不足以運送氧氣到周邊組織。依病生理分 3 類：(1) blood loss or nutritional deficiency（失血或營養缺乏）、(2) underproduction（紅血球製造不足）、(3) premature destruction（提早破壞，hemolysis 溶血）⁠^Q70。p.142
• 正常 hemoglobin（血紅素）：男性 14–17 g/dL、女性較低 12–16 g/dL；男性較高是因 androgens（雄性素）的造血作用。p.142
• 評估時檢視 RBC indexes（紅血球指數），包括 CBC、血紅素濃度、紅血球數，以及代表大小的 mean corpuscular volume（MCV，平均紅血球體積）與 red cell distribution width（RDW，紅血球分布寬度），並觀察 peripheral blood smear（周邊血液抹片）型態。p.142
• Reticulocyte count（網狀紅血球數）反映紅血球生成：骨髓正常的失血或溶血病人網狀紅血球增加；underproduction anemia（製造不足性貧血）相對於其貧血程度，網狀紅血球偏低。p.142

出處（MCV 門檻 p.142；例子 p.143–144）⁠^Q7p.142–144

三、失血或營養缺乏造成的貧血

Iron deficiency anemia（缺鐵性貧血）

• （by far）最常見的貧血，全球影響近 10 億人；也是全球最常見的營養缺乏⁠^Q70。p.142
• 定義：一般為 serum ferritin（血清鐵蛋白）<15 μg/L 或 transferrin saturation（運鐵蛋白飽和度）<16%；gold standard（黃金標準）為骨髓中缺乏可染色的鐵（absence of stainable iron）。p.142
• 病因：低收入國家典型為攝取不足和／或寄生蟲感染；高收入國家較常見慢性失血、素食／純素飲食、吸收不良。影響吸收者：inflammatory bowel disease（IBD，發炎性腸道疾病）、celiac sprue（乳糜瀉）、Helicobacter pylori 感染；bariatric surgery（減重手術）是日益常見的原因。p.142
• 缺鐵性貧血特徵為 hepcidin（鐵調素）偏低。Hepcidin 為肝臟產生的 peptide hormone（肽類荷爾蒙）：抑制鐵跨腸黏膜運輸（防止過度吸收），也抑制鐵從 macrophages（巨噬細胞）與 enterocytes（腸上皮細胞）運出。p.142
• 每位缺鐵性貧血的成人都應先懷疑有出血，直到證明並非如此；女性月經失血占重要角色，男女的腸胃道出血也同樣占重要角色；aspirin 可造成腸胃道出血。p.142
• 輕度者在明顯貧血症狀出現前，可能有疲倦、倦怠、易怒、運動耐受度下降、restless legs syndrome（不寧腿症候群）、頭痛。p.142–143
• 理學檢查通常正常；嚴重時可能有臉色蒼白、glossitis（舌炎）、stomatitis（口炎）、koilonychia（匙狀指甲）與 conjunctival pallor（結膜蒼白）；嚴重缺鐵性貧血者偶有 pica（異食癖）（吃冰、黏土、澱粉、紙或酥脆物）。p.143
• 治療：找出病因後可用口服 ferrous sulfate（硫酸亞鐵）（最便宜的製劑），典型劑量 325 mg 每日 3 次；近期資料提示 alternate-day dosing 因對 hepcidin 的有利作用可能吸收更多、腸胃道副作用也較少。p.143
• Parenteral iron（注射鐵劑）適應症：無法吸收口服鐵、無法耐受其副作用、接受 dialysis（透析）、或因 IBD 失血造成缺鐵。p.143

Vitamin B12 deficiency（維生素 B12 缺乏）

• 來源：所有動物性食物，常見於強化穀片與 nutritional yeast（營養酵母）。B12 與 intrinsic factor（內在因子，由胃壁細胞產生）形成複合物，於 terminal ileum（迴腸末端）吸收，儲存於肝臟；耗盡肝臟儲存需 3 年。p.143
• 高風險：素食／純素者、腹部手術或 gastrectomy（胃切除）／減重手術史、寄生蟲（tapeworm，絛蟲）感染、胰臟疾病。p.143
• Pernicious anemia（惡性貧血）：自體免疫疾病，atrophic gastritis（萎縮性胃炎）→ intrinsic factor 缺乏 → B12 吸收障礙。p.143
• Megaloblastic anemia（巨母細胞性貧血）是一種 macrocytic anemia（大球性貧血），因骨髓紅血球前驅細胞 DNA 合成受抑制、細胞分裂減少⁠^Q7。p.143
• B12 落在低正常範圍時，應檢測 serum cobalamin B12、folate、homocysteine 與 methylmalonic acid（甲基丙二酸，診斷 B12 缺乏較敏感且特異）；貧血常合併 leukopenia（白血球減少）與 thrombocytopenia（血小板減少）。p.143
• 即使沒有血液學變化，B12 缺乏也可造成神經症候群：周邊神經最先受影響，較嚴重時出現平衡問題與大腦功能改變（如 dementia、神經精神變化）。p.143
• 治療：pernicious anemia 用注射 B12；其他情況每日口服 B12 有效，且比注射便宜、方便。p.143
• 眼科：B12 缺乏可能造成 bilateral optic neuropathy（雙側視神經病變），表現為中心視力下降與視野 cecocentral scotomas（盲點中心暗點）。p.143

Folate deficiency（葉酸缺乏）

• Folate deficiency（folic acid deficiency）是 megaloblastic macrocytic anemia（巨母細胞性大球性貧血）的另一原因⁠^Q7。p.144
• 最常見病因：飲食攝取不足（全身營養不良，或與 alcohol dependence（酒精依賴）相關的營養不良）。p.144
• 其他原因：malabsorption（celiac disease 或 tropical sprue、zinc deficiency）；代謝障礙（alcoholism、葉酸抑制藥物如 methotrexate 與 trimethoprim）；需求增加（hemolytic anemia、懷孕、哺乳、感染、惡性腫瘤）；排出增加（dialysis、B12 缺乏之後）。p.144
• 疑似葉酸缺乏時須排除 B12 缺乏：補充 folic acid 可矯正 B12 缺乏者的貧血，但無法逆轉嚴重 B12 缺乏可能出現的神經精神症狀；葉酸缺乏本身也可能出現與 B12 缺乏重疊的神經精神症狀。p.144
• 排除 B12 缺乏後，對疑似葉酸缺乏者做 folic acid 治療性試驗，可能是確立診斷最具成本效益的方法。p.144

四、血紅素合成缺陷：Thalassemia 與 Sickle cell disease

Thalassemia（地中海型貧血）

• 一群遺傳性貧血，最常見於 South Asian（南亞）、Italian、Greek、Middle Eastern（中東）與 African 後裔；特徵為 hemoglobin alpha 或 beta polypeptide chains（多肽鏈）合成速率下降 → 血紅素減少與 hypochromic microcytic anemia（低色素小球性貧血）⁠^Q7。p.144
• α-Thalassemia：gene deletion（基因缺失）減少 alpha 鏈合成；homozygous（同型合子）α-thalassemia 導致 hydrops fetalis（胎兒水腫），通常造成子宮內或周產期死亡。p.144
• β-Thalassemia：由 point mutation（點突變）而非缺失造成；缺乏 beta 鏈時過多的 alpha 鏈使紅血球不穩定並溶血；骨髓 hyperplastic（增生），嚴重者可能導致骨骼變形與骨折。p.144
• 處置包括 transfusion（輸血）與 iron chelation（鐵螯合）以減少 iron overload（鐵過載）；輸血進步、規律使用耐受性較佳的鐵螯合劑、及早辨識與治療鐵造成的器官損傷，已顯著改善存活率⁠^Q70。p.144
• 直到最近，allogeneic HSCT（又稱 bone marrow transplantation）是 thalassemia 唯一具潛在治癒性的療法。預後良好因子：病人年輕、有無 thalassemia 的 HLA-identical sibling donor、相合手足骨髓或 umbilical cord blood（臍帶血）來源幹細胞；預後也與鐵過載嚴重度與時間相關，故規律鐵螯合非常重要。p.144
• 理想病人治癒機率 >90%，移植相關死亡風險 4%。p.144
• Splenectomy（脾臟切除）：部分有 hypersplenism（脾功能亢進）及脾臟併發症（如 splenic infarction、splenic vein thrombosis）者的選項，可能減少輸血需求；但效果可能短暫，須權衡術後感染風險。p.145
• Betibeglogene autotemcel（beti-cel，Zynteglo）基因治療：FDA 核准用於需規律輸注紅血球的成人與兒童 β-thalassemia；先前在歐洲有條件核准，但廠商已撤出歐洲市場。取病人自身 CD34+ 造血幹細胞，以 BB305 lentiviral vector（慢病毒載體）轉染後回輸，使其能產生 beta-globin；已顯示可望減少或免除輸血與鐵螯合需求。p.145

Sickle cell disease（SCD，鐮刀型紅血球疾病）

• Autosomal recessive（體染色體隱性）疾病：beta 鏈上的 amino acid substitution（胺基酸替換）產生異常的 hemoglobin S → 慢性溶血性貧血；hemoglobin S 在出生後數月出現，破壞紅血球膜形成鐮刀狀細胞。有生下 SCD 子女風險的伴侶可檢測 sickle cell trait（鐮刀型特質）⁠^Q70。p.145
• 最常見於 Black individuals（黑人），其他族群也可能受影響；SCD 盛行：美國出生黑人 1/400、West Indies（西印度群島）出生黑人 1/250、法國出生者 1/4000；非洲每年約 200,000 名 SCD 新生兒。p.145
• 慢性溶血可致黃疸、膽結石、小腿下段（lower tibia）難癒合潰瘍與 splenomegaly（脾腫大；因反覆脾梗塞，數年後消失）。p.145
• Vaso-occlusive crisis（血管阻塞危象）：紅血球鐮刀化造成急性疼痛發作，可由感染、脫水和／或 hypoxia（缺氧）誘發；血管阻塞可致骨壞死與感染；renal papillae（腎乳頭）梗塞可造成 hematuria（血尿）；嚴重者 sickle cell retinopathy（鐮刀型視網膜病變）可致視力喪失。p.145
• 支持療法改善後，平均餘命可達 50 多或 60 多歲。診斷：sickle cell hemoglobin 篩檢，hemoglobin electrophoresis（血紅素電泳）確認。p.145
• 終身例行照護：定期更新疫苗、眼科檢查至少每年一次、篩檢高血壓、proteinuria（蛋白尿）與 pulmonary hypertension（肺高壓）、感染時治療；因紅血球生成增加可能有葉酸缺乏風險，有時給 folic acid。p.145
• FDA 核准藥物：hydroxyurea 降低死亡率；crizanlizumab（抗 P-selectin 黏附分子單株抗體）與 L-glutamine 已證實減少疼痛性血管阻塞危象；voxelotor 提高血紅素。CRISPR-Cas9 基因編輯對 SCD 與 β-thalassemia 有潛力，但需更多臨床研究。p.146
• HLA-identical sibling 的 HSCT 具潛在治癒性：Center for International Blood and Bone Marrow Transplant Research 與 European Blood and Marrow Transplant 登錄資料顯示 HSCT 後整體存活率分別為 91% 與 95%，生活品質改善；但 HSCT 也可能伴隨死亡風險增加、使人衰弱的 chronic graft-vs-host disease（慢性移植物對抗宿主病）與不孕。p.146
• 若有 HLA-matched sibling donor，建議 <17 歲、症狀嚴重且對藥物治療無效者接受 HSCT；這些病人建議接種 SARS-CoV-2 疫苗，但抗體反應可能有限。p.146

五、紅血球破壞造成的貧血（Hemolytic anemia）

• Hemolytic anemia（溶血性貧血）：紅血球因提早破壞而壽命縮短。因應溶血，腎臟增加 erythropoietin 合成 → 紅血球前驅細胞生成增加、網狀紅血球上升。p.146
• 周邊抹片若見 schistocytes（裂紅血球），提示可能危及生命的 thrombotic microangiopathy（血栓性微血管病變），如 thrombotic thrombocytopenic purpura（TTP）或 hemolytic-uremic syndrome（HUS）。p.146
• 病因眾多（後天與遺傳），可分為 intracorpuscular（紅血球內在缺陷）與 extracorpuscular（外在因子使紅血球易被溶解）。p.146

Intracorpuscular defects（紅血球內在缺陷）

• 包括 hemoglobinopathies、遺傳性膜或細胞骨架缺陷、後天膜疾病、內在代謝異常。p.146
• 遺傳性膜疾病：hereditary spherocytosis（遺傳性球形紅血球症）最常見。p.146
• 後天膜疾病：paroxysmal nocturnal hemoglobinuria（PNH，陣發性夜間血紅素尿症），表現為血管內溶血、夜間粉紅或紅色尿液、不同程度黃疸與疲倦；以 flow cytometry（流式細胞儀）診斷，可能合併 fluorescent aerolysin（FLAER）assay。p.146–147
• 代謝疾病：glucose-6-phosphate dehydrogenase（G6PD）deficiency（X-linked 遺傳）與 pyruvate kinase deficiency（丙酮酸激酶缺乏）使紅血球對 oxidative stress（氧化壓力）與損傷的易感性增加⁠^Q1237。p.147

Extracorpuscular causes（外在原因）

• Coombs-positive hemolytic anemia：針對紅血球表面抗原的 autoantibodies 造成抗體媒介破壞，可用 direct antiglobulin testing（direct Coombs test）檢測 anti-IgG 或 anti-C3d。其他抗體媒介原因：藥物引起的自體免疫溶血性貧血、自體免疫疾病（systemic lupus erythematosus，SLE）、lymphoproliferative disorders（淋巴增生疾病）、輸血相關溶血。p.147
• 其他外在因子：hypersplenism（捕捉增加）；感染紅血球的病原（malaria、babesiosis、bartonellosis、clostridial sepsis）；mechanical heart valves（機械心臟瓣膜）；血小板微血栓（TTP、HUS）；血管內 fibrin strands 剪切紅血球（disseminated intravascular coagulation，DIC）。p.147
• 另有：造成非免疫性（oxidative stress）破壞的藥物、外傷，以及較少見的毒素如蛇毒、昆蟲叮咬、Wilson disease 的銅中毒⁠^Q1237。p.147

Evaluation and management（評估與處置）

• 無失血卻快速發生的貧血、深色尿、黃疸，加上實驗室確認溶血時，可懷疑溶血性貧血；詳細病史可能發現近期輸血、開始新藥、或 hemoglobinopathy／遺傳疾病家族史；周邊抹片與 flow cytometry 可能提供診斷。p.147
• 治療依病因而定，但不論病因都需補充 folic acid。p.147

六、發炎／慢性病與骨髓疾病造成的貧血

Anemia due to inflammation and chronic disease（發炎與慢性病貧血）

• Inflammatory anemia（發炎性貧血）可見於慢性感染（如 tuberculosis、osteomyelitis）、惡性腫瘤、autoimmune collagen vascular diseases（自體免疫膠原血管疾病）與肝病。p.147
• Chronic renal failure（慢性腎衰竭）可造成較嚴重的貧血，主要因 erythropoietin 生成減少。p.147

Aplastic anemia（再生不良性貧血）

• 貧血合併 pancytopenia（全血球減少），伴不同程度骨髓 hypoplasia 或 aplasia；病因多樣，未治療死亡率非常高。p.147–148
• 造血幹細胞流失可能來自藥物、化學物、ionizing radiation（游離輻射）、自體免疫、感染原的直接毒性，以及 clonal 與遺傳異常。p.148
• 確診需 bone marrow aspiration and biopsy（骨髓抽吸與切片），並排除其他全血球減少原因（如 megaloblastic anemia、骨髓浸潤）。p.148
• 眼部：可發生 retinal hemorrhages（視網膜出血）、cotton-wool spots（棉絮斑）、macular edema（黃斑水腫）與 optic disc edema（視盤水腫）。治療依病因：輸血、HSCT、免疫抑制、骨髓刺激劑。p.148

Sideroblastic anemia（SA，鐵芽球性貧血）

• 鐵未正確併入 heme 分子 → 血紅素合成減少；診斷主要靠骨髓檢查的 Prussian blue stain（普魯士藍染色）。p.148
• 鐵堆積（尤其在 mitochondria，粒線體）形成 ring sideroblasts（環狀鐵芽球）：含鐵粒線體環繞缺陷紅血球母細胞的核。p.148
• 可為遺傳，或繼發於 myelodysplastic syndrome（骨髓化生不良症候群；refractory anemia with ring sideroblasts），後者可能進展為 acute myelogenous leukemia（急性骨髓性白血病）或其他血液惡性腫瘤；其他原因通常為後天，包括慢性酗酒與 lead poisoning（鉛中毒）。p.148
• 治療：pyridoxine（vitamin B6）、鐵螯合劑如 deferoxamine、HSCT。p.148

七、止血機轉與實驗室檢查

Disorders of hemostasis（止血疾病）概論

• 止血疾病可來自血小板數量或功能缺陷，或 fibrin clot（纖維蛋白血塊）形成（coagulation）問題；為了判讀檢驗，凝血瀑布可分為 intrinsic 與 extrinsic pathways（內在與外在路徑），但部分因子作用於兩者。p.148
• 流程：血管壁受損 → 血管收縮 → 血小板在受傷處聚集與黏附 → 凝血因子活化形成 fibrin clot → 緩慢 fibrinolysis（纖維蛋白溶解）溶解血塊、同時修復；循環抑制物使凝血因子失活，防止廣泛凝血。p.148
• 正常內皮藉防止纖維蛋白堆積而自然抗凝；生理性抗血栓成分：antithrombin（使 thrombin 失活）、protein C 和／或 protein S（天然抗凝物）、tissue factor pathway inhibitor（TFPI）、fibrinolytic system。p.148
• 遺傳性 antithrombin、protein C 或 protein S 缺乏與終身血栓傾向相關，但 TFPI 缺乏則否⁠^Q6。p.148
• 課本前後說法不一致：p.148 寫 protein C／S 破壞 factors Va 與 VIIa；p.157–158 寫 protein C 缺乏時受損的是 factors VIIIa 與 Va 的去活化。p.148p.157–158

Laboratory evaluation（實驗室評估）

• Platelet count（血小板數）：<50,000/μL 可能有輕微出血；更高的血小板數卻有異常出血，提示血小板功能異常；<20,000/μL 自發性出血可能嚴重。p.149
• Bleeding time（出血時間）：第一個體內血小板功能檢查，但依賴操作者、不敏感、耗時、再現性差，已大多被 platelet function assays 取代。p.149
• Platelet function analyzer：快速簡單，測量活化血小板在高剪力環境下堵住孔洞的能力。Platelet aggregometry（血小板凝集測定）：包括 impedance whole blood、light transmission 與 VerifyNow assay；light transmission aggregometry 是目前測量血小板功能與抑制的 gold standard。p.149
• Activated partial thromboplastin time（aPTT）：涵蓋 factors I、II、V、VIII、IX、X、XI、XII，prekallikrein 與 high-molecular-weight kininogen；最常用於測量 heparin 治療效果；血小板異常不影響此檢查。p.149–150
• Prothrombin time（PT）：測量 factors I、II、V、VII、X 的完整性；需要 vitamin K–dependent factors II、VII、X 達 30% 濃度（不含 intrinsic pathway 的 factor IX），故影響這些因子的情況會延長 PT；最常用於監測抗凝治療；heparin 可能輕微延長 PT。p.150
• International normalized ratio（INR）：為解決實驗室間與實驗室內差異而發展，依實驗室使用的 thromboplastin reagent 修正 PT 比值，表示病人 PT 與實驗室平均正常 PT 之比。p.150
• 建議 INR：deep venous thrombosis（DVT，深部靜脈血栓）預防或治療 2.0–3.0；tissue replacement valves（生物組織瓣膜）2.0–3.0；mechanical replacement valves（機械瓣膜）2.5–3.5。p.150
• DNA assay 形式的基因檢測可決定個別病人的 warfarin 劑量，尤其懷疑抗藥時；這已大幅降低出血與血栓事件風險。p.150

出處 p.149–150

八、止血異常的臨床表現與血管疾病

Clinical manifestations（臨床表現）

• 止血異常造成的出血須與局部病變造成的出血區分；全身性或反覆出血提示止血異常。p.150
• Petechiae（瘀點；皮膚與黏膜小微血管出血）、purpura（紫斑，<1 cm）與 ecchymoses（瘀斑，≥1 cm）是血小板疾病與 vasculitis（血管炎）的典型表現；subcutaneous hematomas（皮下血腫）與 hemarthroses（關節血腫）是凝血異常的特徵。p.150
• 凝血疾病的外傷出血可能大量且危及生命；血小板功能受損時出血較可能緩慢而持久。p.150

Vascular disorders（血管疾病）

• Hereditary hemorrhagic telangiectasia（HHT，遺傳性出血性微血管擴張症；Rendu-Osler-Weber disease）：autosomal dominant（體染色體顯性）；皮膚與黏膜的局部微血管擴張與 telangiectasias（實為小型 arteriovenous malformations，動靜脈畸形）；病灶數十年間變大變多，常導致大量出血⁠^Q19。p.150
• Ehlers-Danlos syndrome（EDS，埃勒斯-當洛斯症候群）：hyperplastic fragile skin（增生而脆弱的皮膚）與 hyperextensible joints（關節過度伸展），顯性遺傳⁠^Q34。p.150
• Osteogenesis imperfecta（OI，成骨不全症）：也是顯性（dominant）疾病，常見骨折與 otosclerosis（耳硬化症，致耳聾）。EDS 與 OI 兩者都常見容易瘀青與血腫⁠^Q34。p.150–151
• Pseudoxanthoma elasticum（PXE，彈性纖維假黃色瘤）：recessive（隱性）疾病，罕見得多，但常併發 gastrointestinal hemorrhage（腸胃道出血）⁠^Q34。p.151
• Marfan syndrome（馬凡氏症候群）：有時合併輕微出血，以及 aortic dissection（主動脈剝離）⁠^Q34。p.151
• Scurvy（壞血病）：嚴重 ascorbic acid（維生素 C）缺乏 → collagen 合成異常 → 明顯血管脆弱與出血；典型 perifollicular petechiae（毛囊周圍瘀點）與牙齦出血，另常見皮內、肌肉內與骨膜下出血。Amyloidosis（類澱粉沉積症）為另一後天疾病，常見瘀點與紫斑。p.151

Ophthalmic considerations（眼科重點）

• 所有遺傳性結締組織疾病都有相關眼部表現；另外 HHT 會出現 conjunctival lesions（結膜病灶）；OI → blue sclerae（藍色鞏膜）為典型⁠^{Q19 Q28}。p.151
• EDS 眼部表現：microcornea（小角膜）、myopia（近視）、angioid streaks（血管樣條紋）；亦有 retinal detachment（視網膜剝離）與 ectopia lentis（水晶體異位）的報告⁠^{Q19 Q28 Q34 Q1440}。p.151
• PXE 病人也會出現 angioid streaks⁠^{Q19 Q28 Q34 Q1440}。p.151
• Marfan syndrome：50% 有 ectopia lentis；severe myopia（高度近視）與 retinal detachment 常見⁠^{Q19 Q28 Q34}。p.151
• Angioid streaks 最常相關的全身疾病是 PXE；Paget disease of bone、β-thalassemia、sickle cell anemia 與 Ehlers-Danlos syndrome 也可能與 angioid streaks 相關⁠^Q1440。BCSC 12 p.95

出處 ⁠^{Q19 Q28 Q34}p.150–151

九、血小板疾病

• Platelet disorders（血小板疾病）是異常出血（by far）最常見的原因，可來自血小板數量不足、功能不足或兩者。p.151
• 輕度功能異常可能無症狀，或可能造成輕微瘀青、menorrhagia（月經過多）、術後出血；較嚴重者出現瘀點、紫斑、瘀斑、腸胃道出血及其他嚴重出血。p.151

Thrombocytopenia（血小板減少）

• 機轉：生成減少、破壞增加或分布異常。生成可被輻射、藥物、化療、酒精、骨髓惡性浸潤、aplastic anemia、vitamin B12 或 folic acid 缺乏等抑制。p.151
• Idiopathic thrombocytopenic purpura（ITP）：antiplatelet antibodies（抗血小板抗體）傷害血小板。International Working Group 分 3 類：primary ITP；secondary ITP（合併 SLE、HIV、惡性腫瘤、hepatitis C）；drug-induced thrombocytopenia。p.151
• Acute ITP 通常發生於兒童與年輕成人，常在病毒感染後，常自發緩解；chronic ITP 較常見於成人，表現輕微，自發緩解少見。p.151
• ITP 治療：初始為 systemic corticosteroids（全身性類固醇）；對類固醇無效、出血需快速提升血小板、或需手術者可能受益於 IVIG（靜脈免疫球蛋白）；Rh 陽性者可改用 anti-D immunoglobulin。p.151–152
• 對類固醇與 IVIG 無效者常用 rituximab 或 splenectomy；因可能自發緩解，臨床常延後 splenectomy 至少 6 個月。TPO receptor agonists（TPO-RAs：romiplostim、eltrombopag、avatrombopag）或免疫抑制劑（azathioprine、cyclosporine、mycophenolate mofetil）也可能有益；fostamatinib（kinase inhibitor）經 FDA 與 EMA 核准治療 chronic ITP。p.152
• Splenectomy 據報有最高的持久緩解率，整體權衡後仍似乎是比 rituximab 與 TPO-RAs 更受偏好的第二線治療，除非病人手術風險高或偏好非手術。p.152
• Neonatal form（新生兒型）：ITP 母親所生嬰兒，因抗血小板抗體經胎盤傳遞；抗體從嬰兒循環生理性清除後恢復。p.152
• Drug-induced thrombocytopenia（藥物性血小板減少）常見：quinine、quinidine、digitalis、procainamide、thiazide-type diuretics、sulfonamides、phenytoin、aspirin、penicillin、heparin、gold compounds 等曾被認為造成免疫性血小板破壞；停用致病物應可恢復。p.152
• Nonimmunologic thrombocytopenia：TTP、HUS、DIC。p.152
• Thrombotic thrombocytopenic purpura（TTP）：遺傳或後天缺乏 von Willebrand factor–cleaving protease ADAMTS13；特徵為 thrombotic microangiopathy 與溶血性貧血。表現：發燒、神經症狀、microangiopathic hemolytic anemia（MAHA）、血小板減少、腎功能異常，常亞急性發作。p.152
• 多數未治療的 TTP 在數天至數週內死亡；早期 exchange plasmapheresis（血漿置換）使存活率提高到 >80%，尤其初始治療加 rituximab；caplacizumab 為 FDA 核准選項。p.152
• TTP 雖血小板明顯減少，出血相對少見，通常不需輸血小板；嚴重出血或將接受侵入性處置者可能需要。難治者可用抗血小板藥、類固醇與免疫抑制劑；eculizumab 可用於 complement-mediated TTP。p.152
• Hemolytic-uremic syndrome（HUS）：病生理類似 TTP（MAHA、血小板減少、腎臟侵犯）；最常見原因（尤其兒童）為 Shiga toxin–producing Escherichia coli（STEC），占 HUS 90%。TTP 與 HUS 臨床表現相似，且實驗室確認 ADAMTS13 活性偏低（TTP 病人 <10%）可能需數天，兩者使是否緊急開始 plasma exchange 或 anticomplement therapy（eculizumab）的決策複雜。p.152
• 血小板分布異常最常因 splenic sequestration（脾臟滯留）；血小板數嚴重降低者可能也有脾臟內血小板破壞加速。p.152–153

Thrombocytosis（血小板增多）與 essential thrombocythemia（ET，原發性血小板增多症）

• Thrombocytosis 定義為血小板 >450,000。ET 指骨髓 clonal disorder（克隆性疾病）造成的血小板過多；reactive thrombocytosis（反應性）則繼發於其他情況，處置針對病因：感染、發炎（如 giant cell arteritis）、外傷、iron deficiency、congestive heart failure、腎衰竭、pancreatitis。p.153
• ET 是類似腫瘤的 clonal myeloproliferative disorder（骨髓增生疾病）；其他骨髓增生疾病（polycythemia vera、primary myelofibrosis with myeloid metaplasia、chronic myeloid leukemia、myelodysplastic syndromes）也可造成嚴重自主性血小板增加。p.153
• ET 全球一般人口盛行率估計 30/100,000，男女比近 2:1。p.153
• 不論病因，嚴重血小板增多都可造成血栓與出血事件；但 thrombohemorrhagic complications 在 ET 與其他 clonal myeloproliferative disorders 比一般 thrombocytosis 常見得多：動靜脈血栓、腦血管意外、心肌梗塞、DVT；出血事件包括瘀斑、皮下血腫、鼻出血、牙齦出血。約 36% 無症狀；長期轉變為 acute myeloid leukemia 的風險 2%–5%。p.153
• 治療：抑制血小板凝集（尤其高血栓風險者）及 cytoreduction（減少細胞）。Aspirin、ticlopidine、clopidogrel 抑制凝集；hydroxyurea 與 interferon alfa 經骨髓抑制降低血小板；anagrelide（phosphodiesterase inhibitor）兼具抗凝集與減細胞作用。p.153
• 眼科：thrombocytosis 的眼部表現包括 orbital hematopoiesis（眼窩造血）、subconjunctival hemorrhage、retinal hemorrhages、cotton-wool spots、retinal ischemia、retinal vein occlusion、optic nerve ischemia、proliferative retinopathy。p.153

Platelet dysfunction（血小板功能異常）

• 通常因容易瘀青、鼻出血、月經過多、手術或牙科處置後過度出血而就醫；與明顯血小板減少者不同，血小板功能異常者很少有瘀點。p.153
• 遺傳性血小板功能疾病罕見；臨床上重要得多的是後天型，最常由藥物引起。p.154
• Aspirin：單一錠即不可逆抑制當時循環血小板一生的凝集功能，使出血時間在服用後至少 48–72 小時輕度延長；對健康者影響很小（術中失血可能稍增），但血友病、嚴重血小板減少、uremia（尿毒症）或使用 warfarin／heparin 者可能明顯出血。p.154
• NSAIDs：藥物存在時可逆抑制血小板功能，藥物清除後效果消失；ethanol、tricyclic antidepressants、antihistamines 也可能影響血小板功能。p.154
• 與血小板功能異常相關的情況：uremia、肝病、multiple myeloma、SLE、chronic lymphocytic leukemia、Hermansky-Pudlak syndrome（體染色體隱性的 oculocutaneous albinism，眼皮膚白化症）。p.154

十、凝血疾病（遺傳性與後天性）

Hereditary coagulation disorders（遺傳性凝血疾病）

• 遺傳性凝血異常涉及除 factors III 與 IV 以外的所有凝血因子。p.154
• 最嚴重者為 factor VIII deficiency：hemophilia A（A 型血友病，classical hemophilia）；factor IX deficiency：hemophilia B。兩者皆 X-linked 遺傳，皆以輸注缺乏的因子治療。p.154
• Hemophilia A 典型表現：輕微外傷後即嚴重且持久出血，以及關節（hemarthroses）、中樞神經系統與腹腔的自發出血。p.154
• 治療輸注 factor VIII；recombinant factor VIII 問世後，hepatitis B、C 與 HIV 傳染風險已大致消除。約 5%–10% hemophilia A 病人產生 inhibiting antibodies（抑制性抗體）（推測為輸注 factor VIII 後致敏），需改用 bypassing agents：recombinant factor VIIa 或 anti-inhibitor coagulant complex。p.154
• 抑制凝血的抗體也可見於健康老年人、非血友病者藥物反應後、以及遺傳性結締組織疾病者；表現從輕微出血到與因子缺乏程度相關的完整血友病；aPTT 延長、PT 正常。p.154
• 有抑制物者：以不同的因子補充加免疫抑制方案嘗試消除抑制物；出血發作或術前預防時，高效價抑制物者應以 recombinant factor VIIa 或 anti-inhibitor coagulant complex 為第一線。p.154
• Emicizumab：結合 factor IXa、取代 factor VIIIa 作為 factor X 活化輔因子的單株抗體，經 FDA 與 European Commission 核准用於有或無 factor VIII 抑制物的 hemophilia A。研究中的 concizumab 抑制 tissue factor pathway；基因治療仍在早期但結果令人鼓舞。p.154–155

von Willebrand disease（vWD，類血友病）

• 最常見的遺傳性出血疾病（most common inherited bleeding disorder）：1% 人口有低 von Willebrand factor（vWF）濃度。vWF 兩大功能：穩定 factor VIII 防止降解、促進 platelet adhesion（血小板黏附）。vWD 屬出血疾病，表現為出血（見下表）⁠^Q6。p.155
• Aortic valve stenosis（主動脈瓣狹窄）病人與部分 thrombocythemia 病人也會出現一種 vWD。p.155
• 治療：desmopressin（vasopressin／antidiuretic hormone 的合成形式）可用於出血發作，也可術前給予以降低手術出血；無法耐受、反應不足或需長期治療者，可用 plasma-derived vWF concentrates、recombinant vWF 或 vWF/factor VIII 合併濃縮劑。p.155

出處 ⁠^Q6p.155

Acquired coagulation disorders（後天凝血疾病）

• Vitamin K deficiency（維生素 K 缺乏）：肝臟生成 factors II（prothrombin）、VII、IX、X 需要 vitamin K；一般飲食含大量 vitamin K，腸道菌叢也會合成。p.155
• 原因：biliary obstruction（膽道阻塞）與吸收不良症候群（tropical sprue、cystic fibrosis、celiac disease）；住院長期使用廣效抗生素抑制腸道菌叢會降低腸道生成，但只有在飲食攝取也減少時才會出現臨床缺乏；營養缺乏少見，但可見於長期 parenteral nutrition（靜脈營養）。p.155
• 檢驗：PT 延長，病程較晚 aPTT 也延長。多數以皮下或肌肉注射 vitamin K1 20 mg 有效，凝血缺陷 24 小時內恢復正常；vitamin K1 不應靜脈注射，因有 anaphylactoid reaction（類過敏反應）猝死風險。p.155
• Hemorrhagic disease of the newborn（新生兒出血症）：出生後最初 5 天正常存在的輕度 vitamin K–dependent factors 缺乏，加上母乳缺乏 vitamin K；因新生兒常規給予 vitamin K，在已開發國家已罕見。p.155–156
• Liver disease（肝病）：肝臟製造除 factor VIII 與 factor XIII A-subunit 以外的所有凝血因子；肝功能惡化時 vitamin K–dependent factors 最先下降，接著是 factors V、XI、XII；PT 與 aPTT 皆延長。p.156
• 肝病常見血小板減少（主要因 hypersplenism）與血小板功能異常造成的出血時間延長，也常有血管內凝血與纖維蛋白溶解。顯著肝病病人常見輕微出血；嚴重出血通常來自腸胃道（peptic ulcers、gastritis、esophageal varices）；治療困難，為輸血與凝血因子補充，局部措施（vasopressin 輸注、靜脈曲張 balloon tamponade）有時可控制。p.156
• Disseminated intravascular coagulation（DIC，瀰漫性血管內凝血）：凝血與纖溶系統在全身循環廣泛活化的次發性症候群；procoagulants 暴露於血流 → fibrin 與 fibrin degradation products（fibrin split products）→ 微循環阻塞、器官衰竭，偶有大血管血栓；之後凝血因子與血小板消耗 → 出血。p.156
• DIC 檢驗可能不同，但通常有血小板減少、hypofibrinogenemia（低纖維蛋白原）、fibrin split products 上升；PT 與 aPTT 通常（但不一定）延長。p.156
• Acute DIC：突發嚴重全身性出血；最常見原因：產科併發症（尤其 abruptio placentae（胎盤早期剝離）與 amniotic fluid embolism（羊水栓塞））、septicemia、休克、大量外傷、惡性腫瘤（尤其 acute promyelocytic leukemia）、ABO 不相容、大手術。特徵：出血、血小板減少、PT/aPTT 延長、procoagulant factors 降低、血漿 fibrinogen 低、凝血抑制物降低。除針對病因外治療具爭議，方式包括 heparinization 與補充血液、血小板、fibrinogen。p.156
• Chronic DIC：與瀰漫性實體腫瘤（pancreatic、ovarian、gastric 或 brain）及自體免疫疾病相關；檢驗從正常到中度異常，凝血因子甚至可能升高（高血漿 fibrinogen）；可有出血與血栓（尤其下肢 DVT 與 pulmonary embolism），但除非腎臟血管內凝血造成腎衰竭，多數病人未被診斷；許多人不需針對凝血異常的特定治療；偶爾轉為急性。p.156

十一、血栓性疾病（Hypercoagulable states）

• Hypercoagulable states（高凝狀態）包含一群增加血栓風險（thrombophilia）的遺傳與後天疾病。Primary hypercoagulable states 由某個抗血栓因子的遺傳突變造成特定凝血蛋白異常；血栓事件的誘因常是在遺傳性高凝基礎上疊加後天的 secondary hypercoagulable state；後者的機轉複雜，常為多因子。p.157

Primary hypercoagulable states（原發性高凝狀態）

• Activated protein C（APC）resistance（factor V Leiden mutation）：factor V 是放大 thrombin 生成的 procoagulant；多數 APC resistance 病人帶有 factor V 基因的單一點突變（factor V Leiden），使活化與非活化 factor V 都對 APC 蛋白分解不敏感。p.157
• Factor V Leiden 在健康 White 族群頻率相當高（3%–7%），在部分 Black 與 Asian 族群似乎少得多甚至沒有。Heterozygous form 的主要臨床表現為 DVT 或 pulmonary embolism：一般人口終身風險 5%，有 thrombophilia 家族史者最高 20%。p.157
• 無血栓栓塞病史的無症狀 heterozygotes 不需常規篩檢其他 thrombophilias 或抗凝治療，除非處於高風險情境（手術、懷孕）。p.157
• Prothrombin G20210A mutation：與血漿 prothrombin 升高相關；僅次於 factor V Leiden 的靜脈血栓遺傳危險因子，也是早發心血管疾病危險因子；在 White 族群遠比其他族群常見；同一人兼有 prothrombin G20210A 與 factor V Leiden 時，venous thromboembolism（VTE，靜脈血栓栓塞）風險增加 20 倍。p.157
• Antithrombin deficiency：罕見；thrombin 生成增加 → 纖維蛋白堆積，終身血栓傾向；統合分析顯示 VTE 風險增加 16 倍；可為後天或遺傳。p.157
• Protein C deficiency：也罕見，影響一般人口 0.2%–0.5%；factors VIIIa 與 Va 去活化受損 → 不受調控的纖維蛋白生成；VTE 風險為無此缺乏者的 7 倍⁠^Q6。p.157–158
• Protein S deficiency：protein S 是 APC 的主要輔因子，故其缺乏類似 protein C 缺乏；在 VTE 病人中盛行率約 1%，VTE 風險為無此缺乏者的 5 倍。p.158
• Hyperhomocysteinemia（高同半胱胺酸血症）：血中 homocysteine 升高；homozygous 狀態造成嚴重神經發育異常，heterozygous 成人可能只有血栓傾向。成人後天原因常為 pyridoxine、vitamin B12、folate 營養缺乏（皆為 homocysteine 代謝輔因子）。p.158
• 高 homocysteine 是靜脈與動脈血栓兩者的獨立危險因子；相對地，其他所有 primary hypercoagulable states 只與靜脈血栓栓塞併發症相關，通常在下肢。這些病人急性靜脈血栓的初始治療與無遺傳缺陷者相同⁠^Q6。p.158
• 眼科：primary hypercoagulable states，尤其 factor V Leiden 與 APC resistance，是 central 與 branch retinal vein occlusion（中央與分支視網膜靜脈阻塞）的危險因子，特別是年輕病人。p.158

出處 ⁠^Q6p.157–158

Screening for inherited thrombophilia（遺傳性血栓傾向篩檢）

• 不建議在未經選擇的一般人口篩檢：盛行率低、帶因者 penetrance（外顯率）低且多變、缺乏安全且具成本效益的預防。p.158
• 適合篩檢：（1）家系中有多名一等親有遺傳性 thrombophilia 且 VTE 於 50 歲前發生；（2）有症狀 thrombophilia 先證者的家屬，尤其 protein C、protein S 或 antithrombin 缺乏；（3）計畫使用口服避孕藥或荷爾蒙補充療法、且有 VTE 合併 thrombophilia 家族史的女性。p.158
• 不建議篩檢 methylenetetrahydrofolate reductase（MTHFR）基因變異、測 homocysteine 濃度或找 plasminogen activator/promoter 變異：沒有證據顯示血栓風險顯著較高，或預防性抗凝可降低風險。p.158

Secondary hypercoagulable states（次發性高凝狀態）

• Malignancy（惡性腫瘤）可分泌 procoagulant 物質引發 chronic DIC 而直接刺激血栓，似乎在 pancreatic cancer、腸胃道或肺 adenocarcinoma、ovarian cancer 最明顯。p.159
• Myeloproliferative disorders 是血栓與 paradoxical bleeding（矛盾性出血）的主要原因，相關的幹細胞疾病 PNH 亦然。p.159
• Antiphospholipid syndrome（APS，抗磷脂抗體症候群）：同時有靜脈與動脈血栓，包括反覆自發性流產、deep venous thrombosis、腦血管動脈血栓事件；評估包括 anticardiolipin antibodies（抗心脂抗體）與 lupus anticoagulants（狼瘡抗凝物）檢測⁠^{Q6 Q22 Q53 Q91}。p.159
• 懷孕相關高凝：整個孕期在子宮胎盤循環中活化、漸進的 DIC 狀態；口服避孕藥誘發類似變化；術後狀態與外傷是靜脈血栓的重要原因。p.159
• 眼科：APS 的眼部併發症包括 retinal vein and artery occlusion（視網膜靜脈與動脈阻塞）、retinal vasculitis（視網膜血管炎）、choroidal infarction（脈絡膜梗塞）、nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy（NAION，非動脈炎性前部缺血性視神經病變）⁠^{Q44 Q53}。p.159

APS 補充（BCSC 1 第 10 章）

• APS 為易致動脈或靜脈血栓的自體免疫疾病，可為原發，或合併其他自體免疫疾病（尤其 SLE）；DVT 是最常見的血栓型態，約見於三分之一病人；病人也可能有 pulmonary embolism 與 superficial thrombophlebitis（表淺血栓性靜脈炎）⁠^{Q53 Q91}。BCSC 1 p.173
• APS 診斷免疫分析：anticardiolipin antibodies（IgG 與 IgM）、anti–β2-glycoprotein antibodies（IgG 與 IgM）、lupus anticoagulants；新診斷者應考慮檢查潛在自體免疫疾病，因 SLE 見於最多 36% 個案⁠^{Q22 Q53}。BCSC 1 p.174
• APS 眼部表現：transient monocular blindness、ischemic optic neuropathy、retinal vascular occlusion；也有視野缺損、複視甚至 proliferative retinopathy 的報告。非典型眼部血管阻塞疾病發生於 <50 歲或雙側時應考慮 APS⁠^{Q44 Q53}。BCSC 1 p.174
• 其他風濕病的檢驗：2019 EULAR／ACR 的 SLE 分類標準以 ANA 效價 ≥1:80 為入門條件（BCSC 1 p.170）；spondyloarthritis 是一群 HLA-B27 相關的風濕病（BCSC 1 p.164）；RA 的 RF 見於 70%–80% 病人，anti-CCP 等 ACPA 特異性較高（>95%），ANA 只有 30% 的 RA 病人陽性、不具特異性（BCSC 1 p.163）⁠^Q22。BCSC 1 p.163–164, p.170

十二、治療性抗凝（Therapeutic anticoagulation）

Heparins 與 fondaparinux

• Unfractionated heparin（UFH，未分化肝素）：mucopolysaccharide，結合 antithrombin III 增強其作用、抑制 thrombin 形成；靜脈或皮下給予，以 aPTT 評估療效。接受 heparin 者不應給 aspirin，因血小板功能異常可能誘發出血。p.159
• Low-molecular-weight（LMW）heparins（低分子量肝素）相較 UFH 的優點：皮下注射生體可用率較高、作用較久（每日 1–2 次）；劑量與體重高度相關，可給固定劑量，不需實驗室監測；heparin-induced thrombocytopenia（HIT）風險較低。p.159
• Fondaparinux：結合 antithrombin 的合成抗凝劑，與 UFH、LMW heparin 很類似；專一催化 antithrombin 對 factor Xa 的抑制；經腎臟排除，腎病者應謹慎使用⁠^Q1655。p.159
• Direct parenteral thrombin inhibitors（注射型直接凝血酶抑制劑）：argatroban、bivalirudin，用於 percutaneous coronary intervention（經皮冠狀動脈介入）與 HIT 治療。p.159

Direct oral anticoagulants（DOACs，直接口服抗凝血劑）

• 兩群：factor Xa inhibitors（如 rivaroxaban、apixaban、edoxaban）與 direct thrombin inhibitors（如 dabigatran、lepirudin、desirudin、bivalirudin、argatroban）⁠^Q1655。p.159–160
• 課本前後說法不一致：p.160 接著寫這些（含 bivalirudin、argatroban）都是「fixed-dose oral agents」、不需例行監測；但 p.159 明寫 argatroban、bivalirudin 為 direct parenteral（注射型） thrombin inhibitors。p.159p.160
• 優點：（1）固定劑量口服，與 vitamin K antagonists 不同，不需常規實驗室監測或劑量調整；（2）服用後 1–4 小時達最高效力，因此從初始治療（如 heparin）轉換時不需 bridging therapy（橋接治療）；（3）與 heparin、vitamin K antagonists 不同，可結合循環中與血塊上的 thrombin 或 factor Xa⁠^Q78。p.160
• 直到最近，這類藥物的主要缺點是出血時沒有現成的 antidotes（解毒劑）；現在 idarucizumab（dabigatran 專一 Fab fragment）可逆轉 dabigatran，andexanet alfa（recombinant factor Xa decoy molecule）可逆轉 rivaroxaban 與 apixaban；ciraparantag 可能抑制 factor Xa inhibitors 的抗凝作用，仍在研究、尚未獲 FDA 核准⁠^Q78。p.160

Warfarin 與 thrombolytics

• 口服 warfarin derivatives（以 warfarin sodium 最廣用）抑制正常 vitamin K–dependent coagulation factors（II、VII、IX、X）的生成；以 INR 評估療效。關鍵問題是許多常用藥物會與 warfarin 交互作用，依藥物不同可意外升高或降低 INR。p.160
• Heparin 與 warfarin derivatives 用於預防新血栓形成與既有血栓擴展，但兩者都不影響原本的血塊。p.160
• Thrombolytic agents（血栓溶解劑）：streptokinase、urokinase、tissue plasminogen activator（tPA），有時用於溶解既有血栓，如心肌梗塞極早期與血栓性中風早期治療。p.160

圍手術期補充（BCSC 1 第 16 章）

• Aspirin 中斷後血小板功能恢復速率約每天 10%；warfarin 半衰期 36–42 小時，但眾多藥物交互作用與基因變異影響其代謝，難以調整劑量⁠^Q1655。BCSC 1 p.297
• Direct inhibitors of thrombin（lepirudin、desirudin、bivalirudin、argatroban）血漿半衰期約 12 小時，但半衰期受腎功能強烈影響，因 80% 經腎臟排出。Heparins：腎功能差者可考慮 unfractionated heparin，這些病人避免 low-molecular-weight heparins⁠^Q1655。BCSC 1 p.297