Ch.12 Medical Management of Glaucoma and Ocular Hypertension 青光眼與高眼壓症的藥物治療

一、治療目標、目標眼壓與藥物分類

治療目標

• 目前青光眼治療的目標是藉由降低 intraocular pressure（IOP，眼壓）保存視覺功能；方案應以最低風險、最少副作用、最少干擾生活達成，並考量費用。長期療效雖以 optic nerve（視神經）結構與功能是否穩定來判斷，但靠定期評估證實 IOP 降幅足夠來確保。p.219
• Target pressure（目標眼壓）：醫師估計「低於此值，疾病進展速度可被降到足以使病人終生進一步視功能喪失風險最小」的 IOP。對青光眼或高眼壓症病人，在初步評估期後訂定目標眼壓的好處有 2：（1）促使醫師審慎評估影響未來進展風險的各項臨床因子；（2）每次回診可有效率地判讀 IOP。即使達到目標眼壓，仍須持續評估結構與功能是否穩定。p.219
• 目標眼壓應每眼個別化，依「被認為發生損傷時的 IOP」與「損傷嚴重度」設定，並可依先前觀察到的進展速度（若已知）、預期壽命，以及 optic disc hemorrhage（視盤出血）史、較薄角膜、青光眼致嚴重視力喪失家族史等危險因子調整。p.220
• 有證據顯示視神經損傷越重，持續進展的可能性可能越高 → 初診時病情越嚴重，目標眼壓需越低；已有嚴重視力喪失者，再損失 retinal ganglion cells（視網膜神經節細胞）對視功能與生活品質的衝擊可能不成比例地大。p.220
• 評估目標眼壓價值的臨床試驗難以執行（組間差異可能很小，且因進展通常緩慢需很久才能偵測）；訂了目標也不保證達成，常需時間與多次調整。p.220
• 部分病人即使 IOP 低於初始目標仍進展；若進展速度不可接受 → 可能需再調低目標。反之，目標眼壓訂定後並非硬性命令（mandate），每一步藥物或手術的風險都要與再降壓的可能好處權衡；有些情況因副作用或再治療風險不可接受，可能須接受高於目標的 IOP。Table 12-1 提供一般框架，但沒有公認一致的目標眼壓訂定系統。p.220
• 任何治療的預期好處都應足以支持其風險；副作用大的方案保留給進展性視力喪失機率高的病人。p.220
• Ocular hypertension（OHT，高眼壓症）與多數青光眼的初始治療通常是藥物或 laser trabeculoplasty（雷射小樑成形術）。有些醫師用 unilateral treatment trial（單眼試驗）評估藥效，但有證據顯示因兩眼 IOP 波動不對稱，其價值可能有限。p.220

Table 12-1 Estimating target pressure（目標眼壓估計）

出處 p.221

• 可能需要調低目標的危險因子：新的 optic disc hemorrhage、較薄 central cornea（中央角膜）、對側眼快速進展或嚴重視力喪失史、青光眼致盲家族史、青光眼損傷發病年齡早。p.221
• 可能允許調高目標的因子：預期壽命縮短或其他共病、曾在極高 IOP 下急性視神經損傷、損傷穩定或緩慢進展史、central corneal thickness（中央角膜厚度）高。p.221

常用降眼壓藥物分類

• 依化學結構與藥理作用分：prostaglandin（PG）analogues（前列腺素類似物）（含 1 種帶 nitric oxide（NO，一氧化氮）供體者）；adrenergic drugs（腎上腺素類藥物）：β-adrenergic antagonists（β-blockers，乙型阻斷劑；nonselective 與 β1-selective）及 adrenergic agonists（nonselective 與 α2-selective）；carbonic anhydrase inhibitors（CAIs，碳酸酐酶抑制劑）（局部與全身）；parasympathomimetic（miotic）agents（擬副交感／縮瞳劑）（direct-acting cholinergic agonists 與 indirect-acting anticholinesterase agents）；Rho kinase（ROCK）inhibitors；hyperosmotic agents（高滲透壓劑）。p.220–221
• PG analogues 是最常用的降眼壓藥，主要經增加 uveoscleral outflow（葡萄膜鞏膜外流）降壓。p.219

二、Prostaglandin analogues（前列腺素類似物）

Mechanism of action（作用機轉）

• 屬 prodrug（前驅藥）：穿透角膜後經 corneal esterase（角膜酯酶）水解才具活性。p.221
• 主要經 uveoscleral pathway 增加房水外流並降低外流阻力；精確機轉未完全確定。推測與各種 PG 或 prostamide receptor 結合 → 活化 matrix metalloproteinases（MMPs，基質金屬蛋白酶） → 重塑 ciliary body（睫狀體）、trabecular meshwork（TM，小樑網），可能還有鞏膜細胞外基質；局部 PG 使睫狀體肌束間隙增加（被認為是 uveoscleral outflow 的主要位置）⁠^Q1154。p.227
• Table 12-2：bimatoprost 等「主要增加 uveoscleral outflow，也增加 conventional（TM）outflow」。p.222
• 本章外：uveoscleral outflow 會被 cycloplegia（睫狀肌麻痺）、adrenergic agents、PGF2α analogues 增加，被 miotics（縮瞳劑）減少⁠^Q1154。BCSC 10 p.29

Available agents（藥物）

• 目前廣泛使用 5 種：latanoprost、travoprost、bimatoprost、tafluprost、latanoprostene bunod（LBN）；降 IOP 約 30%（2022 年 FDA 另核准 omidenepag isopropyl 0.002%（Omlonti），本章未收錄）。p.227
• Latanoprostene bunod：mean diurnal IOP 降 32%；在這些 PG 中獨特之處是除 latanoprost 外另含 NO 供體，NO 被認為增加 conventional（TM）outflow facility，在 1 個臨床試驗比 latanoprost 多降 1 mm Hg（p.229 所附參考文獻為 VOYAGER study：LBN 與 latanoprost 0.005% 的隨機對照比較）。p.227, p.229
• 一天一次使用；一天兩次效果較差。部分病人對同類中某一藥反應較好，試用 4–6 週後換藥有時有幫助。p.227

前 5 種點藥共同：Peak 10–14 小時、washout 4–6 週、最大降壓效果可能需長達 6 週才出現。出處 p.222

Adverse effects（副作用）

• 本類獨有：iris（虹膜）與眼周皮膚變深 —— melanocyte 內 melanosome 數量增加，無 melanocyte 增生。虹膜色素增加永久，頻率依基線虹膜顏色：已發表資料多為 latanoprost，提示使用 5 年風險最高 33%；green-brown（綠棕）虹膜最高 79%、hazel（yellow-brown，淡褐）最高 85%，blue（藍）為 8%。無證據顯示虹膜或眼周皮膚色素增加對病人有任何風險（如 melanoma（黑色素瘤）風險增加）。p.227
• Conjunctival hyperemia（結膜充血）（血管擴張；bimatoprost、travoprost 較常見）、eyelash hypertrichosis（睫毛增生）、trichiasis（倒睫）、distichiasis（雙行睫）—— 停藥後可逆。p.227
• Prostaglandin-associated periorbitopathy（PAP，前列腺素相關眼眶周圍病變）：上眼瞼溝加深、上眼瞼下垂、enophthalmos（眼球內陷）、inferior scleral show（下方鞏膜外露）、可能 tight orbit；似乎源於眶周脂肪萎縮；是否可逆不明。p.227
• 與眼內發炎（含 cystoid macular edema（CME，囊樣黃斑水腫））的關聯曾被提出，但現有資料不明確；Table 12-2 將 CME 列為眼部副作用。有 herpetic keratitis（疱疹性角膜炎）再活化報告；nongranulomatous anterior uveitis（非肉芽腫性前葡萄膜炎）為約 1% 病人發生的特異體質反應⁠^{Q1269 Q1272}。p.222, p.227
• Table 12-2 其他：blurred vision、keratitis；全身：flulike symptoms（類流感症狀）、關節／肌肉痛、頭痛。p.222
• Table 12-2 PG 眼部副作用：虹膜、睫毛與眼周皮膚色素增加，hypertrichosis，trichiasis，distichiasis，anterior uveitis，結膜充血，herpes keratitis 加重，CME，PAP⁠^Q956。p.222

Sustained-release bimatoprost implant（緩釋型 bimatoprost 植入物，Durysta）

• 2020 年 FDA 核准：前房內、可生物分解、單次使用；含 10-μg bimatoprost，基質在前房內植入後緩慢分解。p.229
• Phase 3 試驗（ARTEMIS 1）共 20 個月（52 週主動治療＋ 8 個月延伸追蹤）：10 μg 或 15 μg 植入物 vs 每日兩次局部 timolol；植入組每隔 16 週植入，共 3 次（注意：此為試驗設計；p.229 內文與 Table 12-2 所述 FDA 核准為單次使用）。兩劑量 mean diurnal IOP 降幅相近、皆不劣於 timolol；10-μg 組多數受試者（69%）至第 20 個月（第 3 次植入後滿 1 年）仍不需額外降壓治療。p.229, p.243
• 試驗中最令人擔心的副作用：corneal endothelial cell density（CECD，角膜內皮細胞密度）下降——第 20 個月 CECD 較基線減少 ≥20% 者：10-μg 組 10%、15-μg 組 22% 的受試眼。p.229
• Table 12-2 列植入物副作用：結膜充血、疼痛、刺激、角膜內皮細胞流失、畏光、眼內發炎、implant migration（植入物移位）、macular edema、endophthalmitis（眼內炎）；全身無。p.222

三、β-Adrenergic antagonists（β-blockers，乙型阻斷劑）

Mechanism of action（作用機轉）

• 抑制 ciliary epithelium（睫狀上皮）產生 cyclic adenosine monophosphate（cAMP，環磷酸腺苷） → 房水分泌減少 20%–50%，相應 IOP 下降 20%–30%⁠^{Q58 Q1732}。p.229
• 健康眼：房水分泌減少同時 outflow facility（外流易度）會代償性下降，削弱降壓幅度。p.229
• 對房水生成的作用在點藥後 1 小時內出現，停藥後可持續達 4 週（Table 12-2：timolol washout 1 month）⁠^Q58。p.222, p.229
• 因有全身吸收，未點藥的對側眼也可能觀察到降壓。p.229
• 睡眠時房水生成本已下降，β-blocker 對睡眠時房水生成的影響小得多 → 睡眠時降壓無效。p.229
• 本章外：睫狀突的 nonpigmented epithelial cells（無色素上皮細胞）被認為是房水生成的部位；主動分泌佔房水生成的大部分，發生於雙層睫狀上皮；房水生成在睡眠時約減少 50%⁠^Q1732。BCSC 10 p.21, p.23

Available agents（藥物）

• 美國與歐洲核准 5 種：betaxolol、carteolol、levobunolol、metipranolol、timolol。Betaxolol 是唯一局部 β1-selective，降壓效果較其他（nonselective）藥物差。p.230
• 多數 β-blocker 核准一天兩次，nonselective 藥物很多情況可一天一次；一般而言早上第一件事點藥最理想（有效壓住清晨眼壓上升、減少睡眠時全身低血壓風險）。臨床經驗顯示許多病人 timolol 0.25% 與 0.5% 降壓效果相同。p.230
• 約 10%–20% 病人 IOP 無明顯下降；已服用中高劑量全身性 β-blocker 者，加局部 β-blocker 可能額外降壓很少。長期使用可能因 receptor upregulation（受體上調）產生 tachyphylaxis（快速耐藥）；Table 12-2 timolol 備註另列 short-term escape、long-term drift。TM 可能對 IOP 與房水流量下降產生生理變化 → outflow facility 下降；原本疾病也可能在治療期間惡化。p.222, p.230

出處 p.222–223

Adverse effects（副作用）

• 局部點藥的血中濃度可接近全身給藥：經 nasolacrimal drainage system（鼻淚管系統）吸收、且無 first-pass hepatic metabolism（肝臟首渡代謝）。Gel 劑型比同等溶液降低全身吸收與血中濃度；nasolacrimal occlusion（壓迫鼻淚管）也能減少全身吸收⁠^Q58。p.230
• 全身副作用：bronchospasm（支氣管痙攣）、bradycardia（心搏過緩）、heart block（心臟傳導阻滯）、全身低血壓、運動耐受度下降、central nervous system（CNS，中樞神經）抑制；糖尿病人可能 glucose tolerance（葡萄糖耐受）下降並遮蔽低血糖徵象與症狀；突然停用眼用 β-blocker 可加重 hyperthyroidism（甲狀腺機能亢進）症狀⁠^Q58。p.230
• 開藥前要問 asthma（氣喘）病史：β-blocker 可在易感者誘發嚴重、危及生命的支氣管痙攣（支氣管平滑肌有 β2 受體，抑制後在易感者造成支氣管痙攣）。Betaxolol（β1-selective）用於氣喘病人比 nonselective 安全、也可能較少造成 depression，但仍可能發生 β-blocker 相關副作用⁠^{Q1269 Q1206}。p.230
• 本章外：誘發的支氣管痙攣在 asthma 或 chronic obstructive lung disease（慢性阻塞性肺病）病人可能很顯著⁠^Q1206。BCSC 2 p.409
• 開始前應考慮對心跳的影響：基線心搏過緩或 heart block 病史可能使其不能使用。局部 β-blocker 與原本無此診斷者出現 myasthenia gravis（重症肌無力）徵象與症狀相關，並可加重已知病人病情（機轉不明）。p.230–231
• 其他：lethargy（倦怠）、情緒改變、憂鬱、意識改變、頭暈、syncope（暈厥）、視覺干擾、corneal anesthesia（角膜知覺減退）、punctate keratitis（點狀角膜炎）、過敏、impotence（陽痿）、性慾減退、血脂改變（high-density lipoprotein（HDL，高密度脂蛋白）下降）。p.231
• 兒童：因全身濃度相對高，須謹慎使用。p.231
• β-blocker 減少房水生成，可能促成 dry eye（乾眼）症狀。本章外：Table 3-8「可能減少淚液分泌的藥物」列有 α- 與 β-adrenergic receptor agents（BCSC 8 p.63）；aqueous tear deficiency（ATD，水液缺乏型乾眼）的處置段寫到局部 β-blocker 與 dry eye 發生率增加相關（BCSC 8 p.64）⁠^Q956。p.231；BCSC 8 p.63–64
• 本章外：neovascular glaucoma（NVG，新生血管性青光眼）的藥物治療成效不一，有時只是暫時措施；局部 β-blocker、α2 agonist、CAI、PG、cycloplegics、corticosteroids 可能有助於降 IOP 與減少發炎（長期治療或濾過手術前）⁠^Q1148。BCSC 10 p.175

四、Adrenergic agonists（腎上腺素致效劑）

α2-Selective adrenergic agonists：機轉

• 主要經減少房水生成降壓：睫狀上皮的 α2-adrenoceptor 與 inhibitory G protein 偶聯 → adenylate cyclase 活性與細胞內 cAMP 下降 → 房水生成減少；另一（或可能互補的）機轉可能是前段血管收縮、睫狀體血流下降。p.231
• Brimonidine（但 apraclonidine 不會）另可增加 uveoscleral outflow；機轉不明，證據指向睫狀平滑肌細胞放鬆。全身吸收可能造成對側眼 crossover effect，但似乎很小⁠^Q1154。p.231

藥物

• Brimonidine tartrate 是最常用的 α2 agonist。Apraclonidine（para-aminoclonidine，clonidine 衍生物）因常見 tachyphylaxis 與可致 blepharoconjunctivitis（瞼結膜炎）的過敏反應，僅極少數情況用於長期治療；多半限於圍手術期壓制 laser peripheral iridotomy（LPI，雷射周邊虹膜切開術）、laser trabeculoplasty、laser capsulotomy（雷射後囊切開）、cataract extraction 後可能出現的急性 IOP spike。Brimonidine 圍手術期效果相近。p.231
• Brimonidine tachyphylaxis 較 apraclonidine 輕。Peak IOP 降幅約 26%（點藥後 2 小時），與 nonselective β-blocker 相當、優於 betaxolol；trough（12 小時）僅 14%–15%，低於 nonselective β-blocker。研究顯示不降夜間 IOP。美國核准一天 3 次，常用一天兩次（尤其與至少 1 種其他藥合用）⁠^Q1275。p.231

出處 p.223

Adverse effects（副作用）

• 眼部過敏（如 follicular conjunctivitis（濾泡性結膜炎）、contact blepharodermatitis（接觸性瞼皮膚炎））常見，但 brimonidine 比 apraclonidine 少。屬 delayed-type hypersensitivity（遲發型過敏）、劑量相關：1 年發生率 brimonidine 0.2%（BAK）約 15%、0.15%（Purite）約 10%，1 年後仍持續增加。已知對 apraclonidine 過敏者對 brimonidine 的交叉過敏極少；但 brimonidine 因局部副作用造成的長期不耐受率高（>20%）。與 brimonidine 使用相關的 granulomatous anterior uveitis（肉芽腫性前葡萄膜炎）罕見但曾有報告。p.231–232
• α2-selective agonist 有部分 α1 結合活性（α1 致效的眼部作用：結膜血管收縮、瞳孔放大、眼瞼退縮）；apraclonidine 對 α1 親和力遠高於 brimonidine，較易產生這些作用 → 部分病人 apraclonidine 致 mydriasis，brimonidine 常致 miosis。p.232
• 全身：xerostomia（口乾）與 lethargy，皆由類 clonidine 的 CNS 作用介導；應建議病人壓鼻淚管⁠^Q1269。p.232
• Brimonidine 不應用於 infants（嬰兒）與 young children（幼兒）：有 CNS depression（中樞神經抑制）、apnea（呼吸暫停）、bradycardia、hypotension 風險，原因是分布體積較小加上推測 CNS 穿透較高⁠^{Q169 Q1168 Q1243 Q1281 Q1149}。p.232
• 本章外（兒童）：brimonidine 穿過 blood–brain barrier（血腦障壁），有 CNS 抑制、apnea、低血壓、心搏過緩、hypotonia、hypothermia（低體溫）、somnolence 風險，嬰兒與幼兒特別易受影響 → α2 agonists 禁用於 2 歲以下兒童；brimonidine 雖經 FDA 核准用於 2 歲以上兒童，但可安全使用的年齡仍有爭議，一般 6 歲以下或體重 20 kg 以下須謹慎，用最低有效劑量並壓鼻淚管（BCSC 10 p.215）。局部 β-blocker、局部 CAI、PG 是兒童合理的第一線藥物（BCSC 10 p.214）；β-blocker 須謹慎、氣喘或明顯心臟病兒童應避免，可用較低濃度並壓鼻淚管（BCSC 10 p.215）。BCSC 6 Table 21-4：β-blocker 早產或體型小的新生兒／嬰兒避免、嬰兒謹慎使用；brimonidine 禁用於 2 歲以下、6 歲以下或 20 kg 以下謹慎（BCSC 6 p.304）⁠^{Q169 Q1168 Q1243 Q1281 Q1149}。BCSC 10 p.214–215；BCSC 6 p.304
• Monoamine oxidase inhibitors（MAOI，單胺氧化酶抑制劑）與 tricyclic antidepressants（三環抗憂鬱劑）可能干擾 apraclonidine、brimonidine 代謝 → 毒性。p.232
• 本章外：episcleral venous pressure（EVP，上鞏膜靜脈壓）升高的原因包括 carotid-cavernous sinus fistula（頸動脈海綿竇瘻管）、Sturge-Weber syndrome（斯特奇-韋伯症候群）等；局部降眼壓藥，尤其減少房水生成者，在部分病人可能有效⁠^{Q1206 Q1149}。BCSC 10 p.140–141

Nonselective adrenergic agonists（非選擇性致效劑）

• Epinephrine（adrenaline）與其 prodrug dipivefrin：減少房水生成、增加 uveoscleral outflow、改善 conventional outflow facility；因局部副作用常見，已被其他類藥取代、現很少用，美國已無供應⁠^Q1154。p.232

五、Carbonic anhydrase inhibitors（CAIs，碳酸酐酶抑制劑）

Mechanism of action（作用機轉）

• 抑制睫狀上皮的 carbonic anhydrase → 減少房水生成；全身性 CAI 因造成腎性 metabolic acidosis（代謝性酸中毒），可能降低睫狀上皮 Na+,K+-ATPase（鈉鉀幫浦）活性而進一步減少房水。p.232–233
• Carbonic anhydrase 分布廣：corneal endothelium（角膜內皮）、虹膜、retinal pigment epithelium（RPE）、紅血球、腦 choroid plexus 上皮、腎臟。須抑制 >90% 睫狀上皮酵素活性才能減少房水、降眼壓。p.233

Available agents（藥物）

• 局部 dorzolamide、brinzolamide：可用於長期治療，全身副作用比全身 CAI 少；美國核准一天 3 次，多數醫師開一天兩次，一天 3 次降壓略多。已用足量、適當頻次口服 CAI 者，再加局部 CAI 沒有額外好處⁠^Q1261。p.233
• 本章外：兩種局部 CAI 以溶液一天 3 次給藥可有效抑制 carbonic anhydrase II、避免口服的全身副作用；兩藥效果相同，降 IOP 14%–17%（本章 Table 12-2 寫 15%–20%）⁠^Q147。BCSC 2 p.413
• 全身 CAI（口服或靜脈）最適用於嚴重高眼壓或等待手術的暫時措施：口服 1 小時內起效、2–4 小時內達最大效果；靜脈 15 分鐘內起效；sustained-release acetazolamide 可在 3–6 小時達 peak。因副作用，長期使用可保留給局部藥控制不佳、且拒絕手術或不適合手術者。p.233
• 口服最常用 acetazolamide 與 methazolamide：methazolamide 作用時間較長、與血清蛋白結合較少，但效果較差；methazolamide 與 sustained-release acetazolamide 是全身 CAI 中耐受性最好者。Methazolamide 經肝代謝；acetazolamide 不經代謝、由腎排泄 → 腎功能不全須謹慎並減量。p.233
• 用能把 IOP 降到可接受範圍的最低劑量：methazolamide 常在低至 25–50 mg、每日 2 或 3 次即有效；acetazolamide SR 劑型副作用可能比標準劑型少；成人 acetazolamide 一般劑量：標準劑型 250 mg 每日 4 次，或 sustained-release 500 mg 每日兩次。p.233

出處 p.224

Adverse effects and contraindications（副作用與禁忌）

• 局部 CAI 常見：taste disturbance（味覺異常）、視力模糊、點藥灼熱、punctate keratopathy。Dorzolamide 因分子在生理 pH 溶解度低而配成低 pH 溶液 → 灼熱特別常見且強烈；brinzolamide 為 suspension（懸浮液）→ 淚膜白色沉積。p.233
• 角膜內皮功能受損的眼睛用任一局部 CAI 都可能有 corneal decompensation（角膜失償）風險，因內皮幫浦功能依賴 carbonic anhydrase⁠^Q1261。p.233
• 全身 CAI 副作用通常與劑量相關、主要源於 metabolic acidosis：許多病人有手指腳趾 paresthesia（感覺異常）、倦怠、anorexia（食慾不振），體重減輕常見；嚴重 mental depression、腹部不適、腹瀉、性慾減退、陽痿、味覺異常（尤其碳酸飲料）也可能發生。Sickle cell anemia（鐮刀型貧血）病人有 sickle cell crisis 風險。Calcium oxalate 與 calcium phosphate 腎結石風險增加；methazolamide 酸中毒較輕，可能比 acetazolamide 較少造成結石。p.234
• 尿液鹼化 → ammonia（氨）排泄減少 → 全身 CAI 禁用於 hepatic cirrhosis（肝硬化），可因血氨上升誘發 hepatic encephalopathy（肝性腦病變）⁠^Q1206。p.224, p.234
• Sulfonamide（磺胺）過敏：過去曾擔心對 sulfonamide antibiotics 過敏者用 CAI；但抗生素與非抗生素磺胺化學上有重要差異，對磺胺抗生素過敏者只有約 10% 接觸 CAI 等 sulfonamide nonantibiotics 時出現過敏，這被認為代表過敏體質而非真正交叉反應（對 sulfonamide nonantibiotics 過敏者，對 penicillin 類抗生素的反應率更高）。本章外：BCSC 6 Table 21-4（兒童）把 sulfonamide hypersensitivity 列為局部與口服 CAI 的禁忌（BCSC 6 p.304）⁠^Q1261。p.234；BCSC 6 p.304
• Aplastic anemia（再生不良性貧血）等 blood dyscrasias（血液惡病質）、Stevens-Johnson syndrome（史蒂芬斯-強生症候群）、hepatic necrosis（肝壞死）：極罕見但可能致命的特異體質反應；常規 complete blood count（CBC）曾被提議，但無法預測血液惡病質，一般不建議。p.234
• Hypokalemia（低血鉀）是可能嚴重的併發症，尤其口服 CAI 合併其他排鉀藥（如 thiazide diuretic）時 → 這類病人應定期監測血鉀⁠^Q1261。p.224, p.234
• 本章外：G6PD deficiency（葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症，X-linked）增加紅血球對氧化壓力與損傷的易感性（BCSC 1 p.147）；sulfasalazine 的副作用表列有「G6PD deficiency 者溶血性貧血」（BCSC 1 p.188）；本章：CAI 屬 sulfonamide nonantibiotics（p.234）⁠^Q1237。p.234；BCSC 1 p.147, p.188
• 本章外：局部 dorzolamide／brinzolamide 全身副作用風險極小，是兒童青光眼極佳的第一線藥物（BCSC 10 p.215）；Sturge-Weber syndrome 第一個十年後發生的青光眼可能源於 EVP 升高（BCSC 10 p.200）；EVP 升高者，局部降眼壓藥尤其減少房水生成者在部分病人可能有效（BCSC 10 p.141）⁠^{Q1149 Q1168}。BCSC 10 p.200, p.215, p.141

六、Parasympathomimetic agents（miotics，擬副交感神經藥／縮瞳劑）

概論與適應症

• 用於青光眼已超過 100 年；傳統上分 direct-acting cholinergic agonists（直接作用膽鹼致效劑，如 pilocarpine）與 indirect-acting anticholinesterase agents（間接作用抗膽鹼酯酶，如 echothiophate iodide）。p.234
• Pilocarpine 仍用於特定情境，但少長期處方：pigmentary glaucoma（色素性青光眼）可壓制跑步等震動活動可能引發的 IOP spike；aphakic eyes（無水晶體眼）的高眼壓；LPI 後隅角仍持續可關閉者（plateau iris syndrome（高原虹膜症候群））。因副作用與每日 3 或 4 次點藥 → 遵從性差、少用；patent PI 後仍有 iridotrabecular contact（虹膜小樑接觸）者，較低濃度與頻率可能可接受⁠^Q1148。p.234
• Pilocarpine 的機轉為增加 conventional outflow（Table 12-2）；仍用於特定情境，但不常長期處方⁠^Q1148。p.224, p.234
• Echothiophate iodide：因眼部與全身副作用而不受青睞；雖很少用，但在無水晶體眼青光眼可非常有效且耐受良好。p.235

Mechanism of action（作用機轉）

• 使插入 scleral spur（鞏膜突）、TM 與 Schlemm canal 內壁的縱行睫狀肌纖維收縮 → 拉開 TM、擴大 Schlemm canal → 改善 outflow facility。Direct-acting 藥物對運動終板的作用如 acetylcholine；pilocarpine 可降 IOP 15%–25%。Indirect-acting 抑制 acetylcholinesterase，延長並增強內生 acetylcholine 作用。p.235
• 本章外：miotics 減少 uveoscleral outflow（cycloplegia、adrenergic agents、PGF2α analogues 則增加）⁠^Q1154。BCSC 10 p.29

出處 p.224–225

Adverse effects（副作用）

• 所有 cholinergic agents 都會因睫狀肌收縮造成 induced myopia（誘發性近視），可伴 brow ache；miosis 在暗光下干擾視力，有明顯 lens opacity（水晶體混濁）者則在各種光線下都受影響⁠^{Q1153 Q1269}。p.235
• 本章外：50 歲以下病人可能因藥物引起睫狀體收縮使水晶體變凸並前移，出現失能性近視與誘發調節；白天視網膜暗適應通常足以代償縮瞳對視力的影響，但在暗光下可能視力嚴重受限，縮瞳也常加重軸向水晶體混濁的影響⁠^Q1153。BCSC 2 p.397
• Miotics 與 retinal detachment（視網膜剝離）相關 → 建議開始治療前檢查周邊視網膜。Miotics（尤其 indirect）可能 cataractogenic（致白內障）；indirect 另可能誘發 iris pigment epithelial cysts、epiphora（直接刺激淚腺＋淚點狹窄）、drug-induced ocular pseudopemphigoid（藥物性眼類天疱瘡）。p.235
• 其他可能的眼部副作用：手術中出血增加、術後發炎增加與嚴重 fibrinous iridocyclitis。Miotics 可破壞 blood–aqueous barrier（血–房水屏障），uveitic glaucoma（葡萄膜炎性青光眼）應盡量避免⁠^{Q1148 Q1272}。p.235
• 偶致 paradoxical angle closure（矛盾性隅角閉鎖），尤其 phacomorphic（水晶體性）窄隅角：睫狀肌收縮 → 水晶體–虹膜介面前移、水晶體前後徑增加 → 大水晶體眼可能引發或加重 pupillary block（瞳孔阻滯）。p.235
• 全身副作用（主要為 indirect）：腹瀉、腹絞痛、唾液增加、bronchospasm、enuresis（遺尿）。停用 indirect-acting 藥物後 6 週內不可用 depolarizing muscle relaxant（去極化肌肉鬆弛劑）如 succinylcholine。p.235
• 本章外：miotic agents 不建議用於 anterior uveitis，因可能加重發炎並形成中央後粘連；PG 可能使部分葡萄膜炎及疱疹性角膜炎眼的發炎加重，但此關係不明確，部分病人可受益於其降壓而不增加發炎（BCSC 10 p.138）。BCSC 9：uveitic ocular hypertension／glaucoma 一般以 aqueous suppressants（房水抑制劑）為第一線；PG 也可使用，一般不加重眼內發炎（尤其合併免疫調節治療與類固醇時），但 herpetic uveitis 須小心（可能病毒再活化）；pilocarpine 會破壞血–房水屏障、不動的小瞳孔較易形成後粘連，葡萄膜炎應避免（BCSC 9 p.345）。（2025 年 SOURCE 資料庫研究：排除既有葡萄膜炎者後，起始 PG 者 3 個月新發葡萄膜炎發生率 0.32%，低於起始 β-blocker、α agonist、CAI 者。）⁠^Q1272BCSC 10 p.138；BCSC 9 p.345
• 本章外：iridocorneal endothelial（ICE，虹膜角膜內皮）syndrome 的 IOP 可用 aqueous suppressants 與 PG 降低，miotics 常無效⁠^Q1196。BCSC 10 p.178

七、Rho kinase inhibitors（Rho 激酶抑制劑）

Mechanism of action（作用機轉）

• Rho 家族 G protein 受多種細胞激素活化，調控細胞型態、stiffness（硬度）等性質、adhesion、apoptosis 等過程及平滑肌細胞收縮；其效應器為 ROCK1、ROCK2。活化的 Rho kinase 磷酸化 myosin light chain（MLC）phosphatase 等下游蛋白 → 淨結果 MLC 磷酸化與活化增加 → 與 actin 作用 → 細胞硬度增加、平滑肌細胞收縮⁠^Q198。p.235–236
• ROCK inhibitors 主要藉放鬆 TM 與 Schlemm canal 外流細胞的細胞骨架 → 增加 conventional（TM）outflow facility⁠^Q198。p.236
• 本章外：ROCK 在調節平滑肌組織張力上扮演關鍵角色；ROCK inhibitors 也被提出用於 corneal endothelial decompensation（角膜內皮失償）（局部 ROCK inhibitor 在動物模型促進細胞增生，初步臨床研究提示人類可能有類似反應）⁠^Q198。BCSC 2 p.416

Available agents（藥物）

• Ripasudil（ROCK1＋ROCK2）是第一個臨床可用於降眼壓的 Rho kinase inhibitor，於日本核准。p.236
• Netarsudil：美國唯一核准（FDA 2017 年）；ROCK1＋ROCK2 抑制，另是 norepinephrine transporter（NET）inhibitor → 被認為可降低 EVP，也可能減少房水分泌（後者人體尚未證實）。p.236
• 臨床試驗中降壓效果與 timolol 相近或略低；平均基線日間 IOP 約 22 mm Hg 的 2 個試驗中，每日一次 netarsudil 0.02% 降約 20%；與 latanoprost 合用可再降 1.3–2.5 mm Hg。平均降壓看似溫和，但有些病人反應很好。p.236
• 每日一次；本類常見的充血在點藥後最初數小時最明顯 → 晚上點較好。p.236
• Table 12-2：netarsudil 0.02% once daily；增加 conventional outflow、也降低 episcleral venous pressure；降幅約 20%–25%；全身副作用無。p.225

Adverse effects（副作用）

• 最常見的不良事件：conjunctival hyperemia（結膜充血），發生於超過 50%–60% 病人，被認為是結膜血管平滑肌細胞放鬆所致⁠^{Q1282 Q198}。p.236
• Netarsudil 臨床試驗：subconjunctival hemorrhage（結膜下出血）約 15%–20%；眼癢、punctate keratitis、流淚增加、blepharitis、視力下降各約 5%–10%⁠^Q1282。p.236
• Cornea verticillata（漩渦狀角膜病變）：使用 1 年後約 15%–25%，外觀類似長期 amiodarone 使用後；似乎不影響視功能，停藥後平均約 1 年消退；被認為是角膜上皮細胞內 phospholipid（磷脂）溶酶體堆積所致⁠^Q1282。p.236–237
• Reticular corneal edema（網狀角膜水腫）是 netarsudil 相關副作用，頻率尚不清楚。p.237

八、Combined medications（複方製劑）

• 可能的好處：較方便、較少防腐劑暴露。許多國家有 timolol 與 CAI（dorzolamide 或 brinzolamide）、α2 agonist（brimonidine）、PG（latanoprost、travoprost、bimatoprost）的固定複方；另有 brimonidine＋brinzolamide、latanoprost＋netarsudil 固定複方。p.237
• 效果一般與各成分分開點相近。含 timolol、一天兩次的複方，β-blocker 總量可能超過需要（一天一次已幾乎可達全效）。眼部副作用與兩藥分別使用相同。p.237
• 一般而言，除非急性升高或危險的高 IOP，應逐一加入各成分，確認每一成分都有額外降壓效果。p.237

出處 p.225–226

注意：表中 bimatoprost／latanoprost／travoprost＋timolol 複方印為每日一次（夜間）；p.230 內文述 β-blocker 一般而言早上第一件事點藥最理想（有效壓住清晨眼壓上升、減少睡眠時全身低血壓風險），p.229 述 β-blocker 睡眠時降壓無效。p.226, p.229–230

九、Hyperosmotic agents（高滲透壓劑）

• 用於控制急性、嚴重升高的 IOP；常用口服 glycerol（甘油）與靜脈 mannitol（甘露醇）。p.237
• 機轉：提高血液滲透壓 → 血液與 vitreous humor（玻璃體）間形成滲透壓梯度 → 把水從玻璃體腔抽出而降 IOP；劑量越高、給得越快，降幅越大。p.238
• 效果短暫（梯度迅速再平衡），很少用超過數小時；隨時間效果下降；若藥物進入眼內反轉梯度，可能出現 rebound（反彈）眼壓上升。p.238
• 副作用：頭痛、意識混亂、背痛、acute congestive heart failure（急性鬱血性心衰竭）、myocardial infarction（心肌梗塞）；細胞外液與心臟前負荷快速增加可能誘發或加重鬱血性心衰竭（靜脈比口服更易）；曾有 subdural（硬腦膜下）與 subarachnoid（蜘蛛膜下）出血報告。Glycerol 代謝為葡萄糖與酮體 → 糖尿病人可誘發高血糖甚至 ketoacidosis（酮酸中毒）。p.238
• 禁用於 renal failure（腎衰竭）；給藥時要密切監測容積狀態。p.239

出處 p.226

十、General approach：長期藥物治療

• 依個人需要調整（含考量目標 IOP）；IOP 雖重要但只是監測因子之一，療效只能靠反覆仔細評估 optic nerve、RNFL 與視野來判定。p.239
• 選藥考量：效果、副作用、費用、病人偏好與遵從可能性。通常以單一局部藥物起始，除非基線 IOP 極高，此時可能需要 2 種以上。醫病共同決策可能提升遵從性。p.239
• 多數情況 laser trabeculoplasty、PG analogues、β-blockers 都是 OAG 與 OHT 合理的第一線。PG 是最常用的第一線藥物：效果較佳、一天一次、安全性好；β-blocker 局部副作用很少，但全身副作用的可能性比 PG 大，且缺乏夜間降壓效果。PG 與 β-blocker 禁忌或無效時，netarsudil、brimonidine 或局部 CAI 皆合理。p.239
• 單藥不足 → 可停用改另一藥，或加第二藥；laser trabeculoplasty 若適當，可在逐步加強治療的任何時點考慮，包括作為初始治療。p.239
• 使用 PG 需加第二藥：加 β-blocker、α2 agonist、局部 CAI 或 ROCK inhibitor 皆合理，平均日間額外降壓效果相近，但 CAI 夜間效果可能較好；依副作用、點藥頻率、可能禁忌與病人偏好選擇。有時需加到第 4、5 種藥，但要注意效益遞減。p.239
• 病人有時不會把全身症狀聯想到眼藥，很少主動說，醫師要主動詢問；並與 primary care physician（基層醫師）溝通——例如調整高血壓用的口服 β-blocker 可能影響 IOP。p.239

十一、Glaucoma medications and ocular surface disease（青光眼藥物與眼表疾病）

• 除藥物本身，preservatives（防腐劑）也可能對眼表有毒性。Benzalkonium chloride（BAK，苯扎氯銨）是青光眼藥最常用的防腐劑，部分病人可能有強烈不良反應；即使不是真正對 BAK 過敏，頻繁且長期暴露常使 ocular surface disease（OSD，眼表疾病）惡化。p.240
• 減少防腐劑毒性策略：減少點藥頻率；複方可能有幫助；少數青光眼藥有無防腐劑或非 BAK 防腐的劑型（Table 12-3）；部分地區的 compounding pharmacy（調劑藥局）可配無防腐劑複方，但其安全性與效果資料較不足，須與對眼表的可能好處權衡。p.240
• 眼表復健：若青光眼損傷程度允許，停用所有局部藥並讓病人頻繁使用無防腐劑人工淚液可能有益；這段期間暫用口服 CAI 或注射型藥物如 bimatoprost implant（Durysta）可能有助於降壓⁠^Q860。p.240
• 本章外：較嚴重的 toxic keratitis（毒性角膜炎）可呈 diffuse punctate epitheliopathy，偶呈漩渦狀，稱 vortex（hurricane）keratopathy（BCSC 8 p.97）；局部眼藥造成的上皮角膜病變為劑量相關的細胞毒性，防腐劑 BAK 是這類製劑最常見的毒性成分之一，最常被牽涉的局部藥包括青光眼藥（α-adrenergic agonists、β-blockers、CAIs）與含 BAK 等防腐劑的眼藥（BCSC 8 p.98）；治療眼部毒性須停用致病的局部藥物，明顯刺激者可用無防腐劑潤滑點液或藥膏緩解（BCSC 8 p.99）⁠^Q860。BCSC 8 p.97–99

Table 12-3 Preservative-free and alternatively preserved ocular hypotensive agents（無防腐劑與替代防腐劑降眼壓藥）

出處 p.240

十二、Therapy for acute IOP elevation（急性眼壓升高的藥物治療）

• 目標：防止視神經進一步受損、清除 corneal edema（角膜水腫，若存在）、減少眼內發炎。嚴重升高時，可能需 hyperosmotic agents 與全身 CAI 先降壓，為根本治療做準備。p.240
• IOP 嚴重升高時 pupillary constrictor muscle（瞳孔括約肌）缺血，可干擾 pilocarpine 等擬副交感藥的縮瞳作用；因此 acute primary angle closure（急性原發性隅角閉鎖）降低 IOP 也讓瞳孔能在 LPI 前縮小。p.240

十三、Administration of ocular medications（點藥方式）

• 將近 25% 青光眼病人表示由他人代為點藥 → 要問誰點並確認其能正確執行；arthritis（關節炎）、tremor（顫抖）常見且可能妨礙點藥；請病人（或陪伴者）示範可找出問題並個別指導。p.241
• 理想作法：點 1 滴在眼球上或下穹窿，之後閉眼 1–3 分鐘以增加角膜穿透；期間可壓迫鼻淚管以限制全身吸收並減少某些藥的不適味道⁠^Q58。p.241
• 同時點 2 種以上藥：每滴之間至少等 5 分鐘，應可減少第二滴沖掉第一滴。p.241
• 本章外：點藥後在內眥壓迫鼻淚管（nasolacrimal occlusion）或閉眼 5 分鐘，可增加滯留時間、減少經鼻黏膜吸收，從而增加角膜吸收並減少全身吸收與可能毒性⁠^Q58。BCSC 2 p.372

十四、Pregnancy and breastfeeding（懷孕與哺乳期用藥）

一般原則

• 懷孕期 IOP 常下降（健康人與青光眼病人皆然），但青光眼孕婦常仍需整個孕期用藥。局部降眼壓藥會全身吸收 → 通過胎盤進入胎兒循環，或分泌到母乳；確切安全資料很少。p.241
• 病人與產科醫師共同決定是否續用與用哪些藥，理想上在受孕前規劃與執行；理論上的致畸與其他不良結果風險需評估治療可能好處並審慎評估用藥方案。p.241
• 所有局部降眼壓藥：應建議孕婦與哺乳者點藥時壓迫鼻淚管；孕期盡可能少用藥、用最低有效劑量；利大於弊時可考慮 laser trabeculoplasty 或其他手術，但antifibrotic agents（抗纖維化藥物）應避免（依不良反應資料有人類胎兒風險證據）。p.241
• Pregnancy Category（懷孕分級）已被 FDA 廢除；Category C：動物研究顯示對胎兒不良、無適當人體研究；Category B：動物研究未顯示胎兒風險、無適當且良好控制的孕婦研究。p.241–242

各類藥物

• PG analogues（PGF2α analogues 過去屬 Category C）：齧齒類高劑量（人類劑量 15–97 倍）具 embryocidal（殺胚胎）作用；travoprost 在相當於人眼最大建議劑量暴露最高達 250 倍的靜脈劑量下對大鼠致畸；PGF2α 在遠高於局部治療的劑量下增加子宮收縮而有流產作用、可能引產。局部點用 PG 不太可能使胎兒在孕期承受顯著風險⁠^{Q1262 Q1180 Q1149 Q1206}。p.241–242
• β-blockers（過去 Category C）：常用於孕期全身性高血壓；曾有全身或局部 β-blocker 暴露的胎兒／新生兒出現 growth retardation（生長遲滯）、arrhythmia（心律不整）、bradycardia、lethargy 報告。會濃縮於母乳，因對嬰兒可能的不良影響，哺乳期相對禁忌⁠^{Q1262 Q1180 Q1149 Q1237}。p.242
• α2-adrenergic agonists（過去 Category B）：brimonidine 是懷孕期偏好的藥物之一，但因與嬰兒 apnea（呼吸暫停）有關，孕婦應在生產前停藥；哺乳期也應避免⁠^{Q1148 Q1180 Q1262 Q1237}。p.242
• CAIs（過去 Category C）：齧齒類致畸；有母親孕期用全身 CAI、嬰兒 forelimb deformities（前肢畸形）的病例報告 → 孕期治療青光眼應避免全身 CAI，可能時局部 CAI 也最好避免，尤其第一孕期⁠^{Q1262 Q1180}。p.242
• Rho kinase inhibitors：動物研究未見明確致畸，但因抑制下游標的可能造成胎兒不良事件，孕期與哺乳期使用仍應謹慎。p.242

出處 p.241–242（表中「—」表示本章該段未述及）

十五、Generic medications 與 patient adherence（學名藥與用藥遵從）

Generic medications（學名藥）

• 學名藥須與原廠化學或生物等效，但有些情況劑型差異可能改變藥效；例如 brimonidine 與 bimatoprost 有有效成分濃度與原廠不同的學名藥。較便宜的學名藥已證實可提升遵從性；多數情況青光眼需終生治療，費用是非常重要的考量。p.242

Patient adherence（用藥遵從）

• 遵從包括：取得藥物、每天按時使用、成功點入；多項研究顯示遵從性常很差，但有充分證據顯示醫師可正向影響。p.243
• 醫師可做：清楚說明疾病本質與治療必要性、與病人共同決策、開立在點藥時程／副作用／費用上病人可接受的處方；清楚溝通的策略包括評估 health literacy（健康識能）；適合各識能程度的衛教材料可從多種來源取得。p.243
• 一般而言藥瓶越少、點藥頻率越低越好；學名藥通常最具長期成本效益。p.243
• 病人最常提到的遵從障礙是forgetfulness（忘記）：可給點藥表、鼓勵用電話或提醒 app、與陪伴者及照顧者規劃可行時程；把點藥與日常活動綁在一起（吃口服藥、刷牙、早餐）。PG 常因充血開在睡前，但就寢時間不規律者早上點可能較易記得。p.243
• Eyedrop aids（點藥輔助器）可能幫助克服擠瓶、瞄準困難；觀察病人（或負責點藥的陪伴者）實際點藥以選擇輔助器與指導。病人身體、認知、居住狀況可能改變，遵從性討論應持續進行。p.243

十六、Table 12-2 總整理與口訣

Table 12-2 Glaucoma medications：各類藥物機轉、降幅、peak 與 washout

出處 p.222–226