Ch.9 Aqueous Humor, Iris, and Ciliary Body 房水、虹膜與睫狀體

一、本章重點與虹膜、睫狀體生理

本章重點（Highlights）

• Aqueous humor（房水）由 nonpigmented ciliary epithelium（NPE，睫狀體無色素上皮）以 blood plasma（血漿）為原料分泌而成⁠^Q197。p.281
• 房水與血漿不同：蛋白質含量低、ascorbate（抗壞血酸）濃度高；ascorbate 的抗氧化特性可藉由阻擋 ultraviolet（UV，紫外線）光來保護眼內構造。p.281
• Blood–aqueous barrier（血液－房水屏障）由 NPE、iris vasculature（虹膜血管）與 Schlemm canal 內壁內皮（inner wall endothelium）的 tight junction（緊密連接）構成⁠^Q161。p.281
• 屏障破壞時血液與眼內液混合，產生 plasmoid aqueous（類血漿房水），例如 anterior uveitis（前葡萄膜炎）。p.281

Iris（虹膜）與 Ciliary body（睫狀體）的功能

• 虹膜與睫狀體是 uvea（葡萄膜，又稱 uveal tract）的前部，向後與 choroid（脈絡膜）相連。p.281
• 虹膜：高度色素化的組織，是前房與後房之間可移動的 diaphragm（光圈），調節到達視網膜的光量；能對光及特定藥物刺激快速、精準地改變瞳孔直徑。p.281
• 睫狀體：產生房水、調節其成分，並參與 uveoscleral outflow（葡萄膜鞏膜排出），因而直接影響 cornea（角膜）、lens（水晶體）與 trabecular meshwork（小樑網）的離子環境與代謝。p.281
• 睫狀體是青光眼治療的主要藥理標的；許多降 intraocular pressure（IOP，眼壓）藥物經由受體及其訊息傳遞路徑作用，虹膜與睫狀體富含多種受體（詳見第 16 章）。p.281
• 睫狀體藉分泌到房水中的分子，是前、後房對抗 oxidative stress（氧化壓力）的重要貢獻者之一；其 redox（氧化還原）酵素濃度是前段中最高的。p.281
• 睫狀體也含 cytochrome P450 家族蛋白（數量遠少於肝臟），參與解毒：經 hydroxylation（羥化）把疏水性化合物轉為親水性。p.281–282

二、Blood–aqueous barrier（血液－房水屏障）

• 房水是充滿前房與後房的透明液體，是無血管的 lens 與 cornea 的主要養分來源，也是移除代謝廢物的介質⁠^Q1354。p.282
• 眼內液與血液之間由上皮細胞與內皮細胞的 tight junction 形成屏障，依位置稱 blood–aqueous barrier 或 blood–retina barrier（血液－視網膜屏障），嚴格控制進出眼睛的物質成分與數量。p.282
• Blood–ocular barrier 受擾亂 → 血液成分與眼內液混合 → plasmoid aqueous、retinal exudate（視網膜滲出物）或 retinal edema（視網膜水腫）。p.282
• Blood–aqueous barrier 的組成（以下三者的 tight junction）：① nonpigmented ciliary epithelium、② iris vasculature、③ inner wall endothelium of the Schlemm canal⁠^{Q161 Q136}。p.282
• 此屏障限制血漿蛋白進入房水 → 房水基本上不含蛋白質，refractive index（折射率）1.336，維持光學透明。p.282
• 屏障加上 active transport system（主動運輸系統），使房水中 ascorbate 與部分 amino acid（胺基酸）濃度高於血漿。p.282

三、房水的生成與分泌（Formation and Secretion）

Ciliary epithelium（睫狀上皮）的雙層結構

• 睫狀上皮是覆蓋睫狀體表面的雙層極化上皮：NPE 面向房水，pigmented epithelium（PE，色素上皮）面向睫狀體 stroma（基質）；兩層以 apical membrane（頂端膜）相連，basal membrane（基底膜）分別面向房水與基質⁠^Q1246。p.282
• NPE 在近頂端細胞膜處有 tight junction，構成 blood–aqueous barrier 的一部分，阻止由睫狀體基質到後房的 paracellular transport（細胞旁運輸）；相對地，PE 被視為 leaky epithelium（滲漏上皮），溶質可由 PE 細胞間隙通過。p.282
• （Section 10）睫狀突的兩層上皮為外層 pigmented epithelium 與內層 nonpigmented epithelium；NPE 細胞被認為是房水生成的部位⁠^{Q1246 Q1732}。BCSC 10 p.23

分泌部位、速率與機制

• 房水由 NPE 以血漿為原料分泌到 posterior chamber（後房）；NPE 表現 aquaporin（水通道蛋白），促進水的運輸⁠^{Q197 Q1169 Q1246 Q1732}。p.282–283
• 分泌速率 2–3 μL/min，但隨 circadian rhythm（晝夜節律）及其他因素波動，使 IOP 在 24 小時內變動⁠^{Q1169 Q1201 Q1248}。p.283
• Clinical pearl：IOP 受晝夜節律等多種因素影響，這是青光眼病人在一天不同時間量眼壓以評估波動的依據；某些情況下最高或最低眼壓可能出現在一般門診時間以外。p.283
• （Section 10）清醒時（diurnal）平均生成速率 2–3 μL/min，睡眠時（nocturnal）約減少 50%；前段容積約 200–300 μL，房水約每 100 分鐘全部更換一次⁠^{Q1169 Q1201 Q1248 Q1732}。BCSC 10 p.21
• （Section 10）最常用來測量房水流率的方法是 fluorophotometry（螢光光度測定法）；房水體積約以每分鐘 1% 的速率更新；生成率也隨年齡下降。Carotid occlusive disease（頸動脈阻塞疾病）可能使房水生成減少；外傷、眼內發炎、某些全身藥物（如全身麻醉劑、部分全身降壓藥）及青光眼房水抑制劑也可能使生成減少⁠^{Q1246 Q1201}。BCSC 10 p.28
• （Section 10）健康眼的 outflow facility（排出易度）變異大，平均 0.22–0.30 μL/min/mm Hg⁠^Q1201。BCSC 10 p.28
• 房水由 ciliary processes（睫狀突）進入後房的機制：active（主動）＝耗能分泌特定離子與受質；passive（被動）＝diffusion（擴散）與 ultrafiltration（超過濾）⁠^Q1248。p.283
• 主動分泌涉及 NPE 中的 Na+,K+-ATPase 與 carbonic anhydrase（CA，碳酸酐酶）：Na+,K+-ATPase 主動分泌 sodium（鈉），加上伴隨的陰離子 → NPE basolateral（房水）側高滲透壓 → 促進水的擴散。p.283
• 人類的 CA 同時存在於 PE 與 NPE；CA inhibitor（碳酸酐酶抑制劑）降低 sodium 與 bicarbonate（碳酸氫根）進入房水的速率 → 房水流量減少。p.283
• Cotransport（共同運輸）：一種物質順濃度梯度移動、驅動另一物質逆梯度移動；symporter（同向運輸體）同方向運輸、antiporter（反向運輸體）反方向運輸。p.283
• 由睫狀體基質到後房的單向淨分泌分 3 步：① PE 細胞在基質面攝取溶質與水；② 溶質與水由 PE 轉移到 NPE；③ NPE 把溶質與水送入後房。也被認為有由後房回到基質的單向再吸收機制，可能由另一組運輸體把 sodium、potassium（鉀）、chloride（氯）排回基質。p.283
• Diffusion：溶質或離子順濃度或離子梯度跨膜移動。Ultrafiltration：房水生成中非酵素性的成分，取決於 IOP、血壓與睫狀體的 blood osmotic pressure（血液滲透壓）；ultrafiltration 隨 IOP 升高而減少。p.283–284

Fig 9-2：分泌的分子機轉

• 睫狀體基質的 oncotic pressure（膠體滲透壓）把水由鄰近血管拉向基質、也把水拉離後房 → 需要耗能的主動運輸才能把水分泌過睫狀上皮。p.286
• Na+,K+-ATPase 把 Na+ 打入後房 → 滲透壓上升 → 水經 aquaporin（圖中為 AQP1）進入後房；上皮層內 CA 提供 H+，與 Na+ 交換，以供應上皮內 sodium 並驅動水流。p.286
• 有報告指出 adrenergic stimulation（腎上腺素性刺激）可驅動 Na+,K+-ATPase；圖中 NPE 側標示 β-adrenergic receptor（β 腎上腺素受體）。p.286
• （Section 10）Topical β-blocker（乙型阻斷劑）經抑制睫狀上皮 cyclic AMP（cAMP）的生成而降低房水分泌⁠^Q1732。BCSC 10 p.229

Fig 9-1：眼內液移動與 aquaporin

• 眼內液主要來源是睫狀體；排出路徑包括 trabecular（小樑網）、uveoscleral（葡萄膜鞏膜），以及跨視網膜（此路徑有助於視網膜貼附）。p.284
• 視神經的 AQP4 是 neuromyelitis optica（視神經脊髓炎）抗體的標的。p.284

Goldmann equation（Goldmann 方程式）

• IOP 靠持續的房水生成與排出維持，同時可移除周圍組織的代謝廢物。p.284
• IOP = (F − U) / C + EVP：F＝房水生成速率；U＝經 uveoscleral（pressure-insensitive，壓力不敏感）路徑的排出速率；C＝經 trabecular（pressure-sensitive，壓力敏感）路徑的 outflow facility；EVP＝episcleral venous pressure（上鞏膜靜脈壓）。p.284
• （Section 10）Trabecular（conventional）排出路徑：小樑網 → Schlemm canal → 管外壁的 collector channel（集合管）→ 直接進 aqueous vein（房水靜脈），或經 intrascleral plexus（鞏膜內血管叢）再進 aqueous vein⁠^Q1248。BCSC 10 p.24
• （Section 10）房水由後房經瞳孔流入前房的過程中，成分會因與玻璃體 hyaloid face、水晶體表面、虹膜血管及角膜內皮的交換而改變⁠^Q1732。BCSC 10 p.24

四、Blood–aqueous barrier 破壞的臨床意義

• 可破壞屏障的情況：ocular trauma（眼外傷：mechanical 機械性、chemical 化學性、physical 物理性）、infection（感染）或 inflammation（發炎）、ischemia（缺血），以及藥物（如 prostaglandin analogue（前列腺素類似物）、cholinesterase inhibitor（膽鹼酯酶抑制劑））。p.284–285
• 屏障受損 → inflammatory mediator（發炎介質）、immunoglobulin（免疫球蛋白）、fibrin（纖維蛋白）、protease（蛋白酶）濃度上升，各 growth factor（生長因子）平衡被打亂；房水蛋白可能增加達正常的 10–100 倍，尤其是高分子量 polypeptide（多肽）。p.285
• 臨床後遺症：fibrinous exudate（纖維素性滲出，± macrophage 反應與 cyclitic membrane（睫狀體膜）形成）、synechiae（粘連，周邊與後粘連），以及異常 neovascular response（新生血管反應），後者又進一步加重屏障破壞。p.285
• 慢性屏障破壞與 lens epithelium（水晶體上皮）、corneal endothelium（角膜內皮）、trabecular meshwork、iris 的異常 hyperplastic response（增生反應）有關，也與 complicated cataract（併發性白內障）形成有關；各眼內構造也可能出現退化與增生變化⁠^Q136。p.285
• 對抗手段可能需要：steroidal 與 nonsteroidal 抗發炎藥、cycloplegic（睫狀肌麻痺劑）、protease activator 或 inhibitor、growth factor 與 anti–growth factor 藥物，甚至手術。p.285

五、房水成分總論與睫狀上皮的分泌功能

• 房水不是血漿的 ultrafiltrate（超過濾液）（這是過去的推測），因為它由睫狀體上皮層的耗能過程產生，可精確控制浸潤視覺必要構造的液體成分。p.285
• 房水的離子組成由 NPE 分泌時參與的選擇性主動運輸系統決定，例如 Na+,K+-2Cl− symport、Cl−-HCO3− 與 Na+,H+ antiport、cation channel、aquaporin、Na+,K+-ATPase、K+ channel、Cl− channel、H+-ATPase⁠^Q103。p.285
• 離子與分子的主動分泌 → 房水中 ascorbate 與部分 amino acid 濃度高於血漿。p.285
• 睫狀上皮的分泌不限於離子與電解質，也包括各種大小的分子；許多分子的共同特徵是在睫狀上皮局部合成，並由 NPE 經 regulatory pathway（調節路徑）分泌到房水⁠^{Q103 Q192}。p.285–287

Table 9-1：血漿、房水、玻璃體成分比較（mmol/kg H2O）

依表：房水 Cl− 高於血漿（134 vs 109）、HCO3− 低於血漿（20 vs 28）、ascorbate 遠高於血漿（1.06 vs 0.04）、glucose 低於血漿（3 vs 6）⁠^{Q1248 Q1169}。p.285

已證實有 mRNA 表現的蛋白

• Plasma proteins（血漿蛋白）：complement component C4、α2-macroglobulin、selenoprotein P、apolipoprotein D、plasma glutathione peroxidase、angiotensinogen⁠^Q103。p.287
• Proteinases（蛋白酶）：cathepsin D、cathepsin O⁠^Q192。p.287
• Cellular retinaldehyde–binding protein（CRALBP）及其他 vision cycle（視覺循環）成分。p.287
• Neurotrophic factor（神經營養因子，如 PE-derived factor）；neuropeptide-processing enzyme（如 carboxypeptidase E、peptidylglycine α-amidating monooxygenase）；neuroendocrine peptide（如 secretogranin II、neurotensin、galanin）；bioactive peptide 與 hormone（如 atrial natriuretic peptide、brain natriuretic peptide）。p.287
• 這些發現支持睫狀上皮具 neuroendocrine（神經內分泌）特性，且與房水組成及其調節直接相關。p.287

房水成分的動態平衡

• 房水成分處於 dynamic equilibrium（動態平衡），由生成與排出速率，以及與前段組織的持續交換共同決定。p.287
• 房水含：inorganic ion（無機離子）與 organic anion（有機陰離子）、carbohydrate（碳水化合物）、glutathione（麩胱甘肽）與 urea（尿素）、protein、growth-modulatory factor（生長調節因子）、oxygen 與 carbon dioxide。p.287

六、無機離子、有機陰離子、碳水化合物與 Glutathione

Inorganic ions（無機離子）

• Sodium、potassium、magnesium（鎂）濃度與血漿相近；calcium（鈣）只有血漿的一半⁠^Q192。p.287
• 兩大陰離子：chloride 與 bicarbonate。p.287
• Phosphate（磷酸根）也存在（房水／血漿比約 0.5 或更低），但濃度太低，沒有顯著緩衝能力。p.287
• Iron（鐵）、copper（銅）、zinc（鋅）在房水中與血漿基本同量：約 1 mg/mL。p.287

Organic anions（有機陰離子）

• Lactate（乳酸）是房水中最多的有機陰離子，濃度總是高於血漿；高 lactate 來自無血管的水晶體所依賴的 glycolytic metabolism（糖解代謝）⁠^Q197。p.287
• Ascorbate（vitamin C，維生素 C）在房水中比血漿高 10–50 倍；具抗氧化特性，高濃度可藉阻擋 UV 光保護眼內構造⁠^{Q192 Q1354}。p.287

Carbohydrates（碳水化合物）

• 房水 glucose（葡萄糖）濃度約為血漿的 50%–70%⁠^{Q192 Q197}。p.288
• Glucose 進入後房的速率遠快於依其分子大小與脂溶性的預期 → 提示經睫狀上皮的運輸是 facilitated diffusion（促進擴散）⁠^Q197。p.288
• Clinical pearl：糖尿病人房水 glucose 增加 → 水晶體內 glucose 也較高，有短期屈光與長期白內障的影響。p.288
• Inositol（肌醇）：對前段 phospholipid（磷脂）合成重要，房水濃度約為血漿的 10 倍。p.288

Glutathione（麩胱甘肽）

• 帶反應性 sulfhydryl group（硫氫基）的重要 tripeptide（三肽）；靈長類房水濃度 1–10 μmol/L。p.288
• 血液中 glutathione 濃度高，但幾乎全部在紅血球內；血漿濃度低，只有 5 μmol/L 或更低。p.288
• 功能：把氧化後的 ascorbate 還原回有功能的形式、移除過多的 hydrogen peroxide（過氧化氫），以穩定房水 redox 狀態；並作為胞質酵素結合反應的受質，參與親電子化合物的細胞解毒。p.288
• 這些酵素（glutathione S-transferases）在保護眼組織免於 oxidative damage（氧化傷害）與 oxidative stress 上很重要，在睫狀上皮中高度濃集。p.288

出處 p.287–288

七、蛋白質、蛋白酶與神經內分泌特性

Proteins（蛋白質）

• NPE 的 tight junction 與其他構造建立的 blood–aqueous barrier 阻止血漿蛋白由睫狀體基質擴散到後房；但血漿蛋白仍會進入房水，可能經由虹膜根部與虹膜前表面。p.288
• 正常房水蛋白約 0.02 g/100 mL，典型血漿為 7 g/100 mL。p.288
• 房水中最多的血漿蛋白是 albumin（白蛋白）與 transferrin（運鐵蛋白），兩者合計可能占總蛋白 50%。p.288
• 有有力證據顯示部分蛋白可能在睫狀體內合成、直接分泌到房水；人類與牛睫狀體 cDNA library 研究挑戰了「房水中的血漿蛋白由眼外運入房水」的長期看法⁠^Q103。p.288–289
• 由睫狀體分離出的 cDNA：C4（古典補體路徑成分，參與免疫媒介發炎反應）；α2-macroglobulin（載體蛋白，參與蛋白酶抑制、清除與標定，以及外來肽的處理）；apolipoprotein D（結合並運送疏水物質，包括 cholesterol、cholesteryl ester 與 arachidonic acid（AA，花生四烯酸））；selenoprotein P（具抗氧化特性）⁠^{Q103 Q136}。p.289

Proteinases and inhibitors（蛋白酶與抑制劑）、Enzymes（酵素）

• 房水中已鑑定出多種蛋白酶及其抑制劑；蛋白酶抑制劑中研究最多的大概是 α2-macroglobulin 與 α1-antitrypsin。p.289
• 蛋白酶與抑制劑平衡失調可能改變房水組成，可能導致疾病（如 glaucoma，青光眼）。p.289
• 房水含 activator（活化劑）、proenzyme（酶原）與 fibrinolytic enzyme（纖維蛋白溶解酵素），可能參與調節 outflow resistance（排出阻力）；人與猴房水中有 plasminogen 與 plasminogen activator，但只報告到微量 plasmin。p.289

Neurotrophic and neuroendocrine proteins（神經營養與神經內分泌蛋白）

• 睫狀上皮源自 neuroectoderm（神經外胚層），功能上類似身體其他部位的神經內分泌腺；睫狀體含 neuroendocrine peptide 與 processing enzyme。p.289
• （BCSC 2 第 4 章）睫狀體與虹膜的上皮層源自 neuroectoderm，不屬於葡萄膜；葡萄膜的血管與 ciliary muscle（睫狀肌）源自 mesoderm（中胚層）；mesoderm 增生形成睫狀肌⁠^Q136。BCSC 2 p.166
• 經人類睫狀體 cDNA subtraction 研究鑑定的生物活性神經內分泌標記：neurotensin、angiotensin、endothelins、natriuretic peptides；這些標記已知有全身血管血流動力學作用，推測可能在 IOP 調節或房水分泌上有類似角色。p.289
• 睫狀上皮的神經內分泌特性可能決定：房水組成、房水分泌與 IOP 的 diurnal（circadian）節律、睫狀體血流，以及眼內構造的 immune privilege（免疫赦免）狀態。p.289

八、Growth-modulatory factors（生長調節因子）與 VEGF

房水中的生長因子

• 房水的物理化學特性在調節眼組織的增生、分化、功能存活與 wound healing（傷口癒合）上扮演重要角色，主要受多種生長與分化因子影響。p.289–290
• 已鑑定或定量的因子：TGF-β1、TGF-β2（transforming growth factor β）；aFGF、bFGF（acidic／basic fibroblast growth factor）；IGF-I（insulin-like growth factor I）；IGFBPs（insulin-like growth factor binding proteins）；VEGFs（vascular endothelial growth factors）；transferrin。p.290
• 這些因子的生物活性多樣、具協同性，有時作用相反；正常情況下角膜內皮與小樑網在活體內缺乏顯著 mitosis（有絲分裂），很可能是由這些物質之間複雜的協調與交互作用所控制。p.290
• Blood–aqueous barrier 破壞產生 plasmoid aqueous → 生長因子平衡失調，可能解釋慢性發炎與眼外傷時水晶體上皮與角膜內皮的異常增生反應。p.290

疾病中的生長因子變化

• 無 retinopathy（視網膜病變）的糖尿病患：房水 IGFBPs 升高 5 倍⁠^Q103。p.290
• Diabetic retinopathy（糖尿病視網膜病變）患者：房水 IGF-I 升高⁠^Q197。p.290
• Retinal vascular disease（視網膜血管疾病）與 acute nonarteritic ischemic optic neuropathy（急性非動脈炎性缺血性視神經病變）的眼睛：房水 VEGF 升高，interleukin 2 濃度則降低。p.290

Vascular endothelial growth factors（VEGF，血管內皮生長因子）

• VEGF-A 及其受體研究多與血管內皮相關，但也存在於其他組織，提示其他可能的生理角色，例如 retinal leukostasis（視網膜白血球淤滯）與 neuroprotection（神經保護）。p.290
• VEGF-A 可能經提高 nitric oxide（NO，一氧化氮）增加房水 outflow facility 而參與 IOP 調節：VEGF-A 上調 endothelial NO synthase（eNOS）；阻斷 VEGF-A 可能因 NO 減少而使 IOP 上升。p.290
• 眼內液（含房水）VEGF-A 在視網膜血管疾病病人升高，尤其是續發 iris neovascularization（虹膜新生血管）的眼睛。p.290
• Hypoxia（缺氧）會增加 VEGF 表現的細胞：retinal endothelial cell（視網膜內皮細胞）、retinal pericyte（視網膜周皮細胞）、Muller cell、retinal pigment epithelium（RPE）細胞，以及睫狀體 NPE 細胞⁠^Q103。p.290
• 房水 VEGF-A 會因 anterior segment ischemia（前段缺血，動物模型）與 retinal hypoxia（視網膜缺氧）而上升；玻璃體內注射 anti-VEGF 後房水 VEGF-A 下降⁠^Q103。p.290

九、Oxygen（氧）與 Carbon dioxide（二氧化碳）

• 房水中的氧來自睫狀體與虹膜的血液供應；經角膜的大氣氧通量可忽略。p.291
• Corneal endothelium（角膜內皮）的主動液體運輸（維持角膜透明）極度依賴房水供氧；水晶體與小樑網內皮襯層也由房水取得氧。p.291
• 房水氧分壓低於動脈血。p.291
• Clinical pearl：房水氧濃度可能隨年齡相關的玻璃體退化或手術移除玻璃體而上升；氧濃度升高會造成水晶體與小樑網的氧化傷害，使 vitrectomy（玻璃體切除術）後 cataract 與 open-angle glaucoma（隅角開放性青光眼）風險增加。p.291
• 房水 carbon dioxide 含量 40–60 mm Hg，約占總 bicarbonate 的 3%。p.291
• Carbon dioxide 與 bicarbonate 的相對比例決定房水 pH，多數物種 pH 介於 7.5–7.6。p.291
• Carbon dioxide 持續經角膜擴散到淚膜與大氣而由房水流失。p.291