Ch.5 Diabetic Retinopathy 糖尿病視網膜病變

術語與分類

Diabetes mellitus（糖尿病）分類

• 依 American Diabetes Association（ADA，美國糖尿病學會）分為 Type 1（胰臟 β cell 遭特發性（idiopathic）或免疫媒介（immune-mediated）破壞 → 通常胰島素絕對缺乏）與 Type 2（insulin resistance（胰島素阻抗）± 胰島素不足）；ADA 承認的其他分類包括續發於內分泌疾病的遺傳介導型（genetically mediated form secondary to endocrinopathy），以及藥物或化學物質誘發的糖尿病。p.100

Diabetic retinopathy（DR，糖尿病視網膜病變）分期

• Nonproliferative diabetic retinopathy（NPDR，非增殖性糖尿病視網膜病變）：有視網膜內血管變化，但不會發展出視網膜外纖維血管組織；分 mild / moderate / severe。舊稱「background DR」已不再使用。p.100–101
• Proliferative diabetic retinopathy（PDR，增殖性糖尿病視網膜病變）：因糖尿病引起的缺血產生 retinal neovascularization（視網膜新生血管），為 DR 最進展的階段，可能在依序經過 NPDR 各期後發生；臨床分 early PDR 與 PDR with high-risk characteristics。p.101
• Diabetic macular edema（DME，糖尿病黃斑部水腫）：血管通透性異常造成中央視網膜腫脹，可發生於任何嚴重度的 DR。p.101
• Center-involved DME（CI-DME，中央型 DME）：optical coherence tomography（OCT，光學同調斷層掃描）中央 1-mm 直徑 subfield 增厚；non-center-involved DME：增厚只在中央 subfield 以外⁠^Q1462。p.101
• Clinically significant macular edema（CSME，臨床顯著黃斑部水腫）為 ETDRS 舊名詞，現已不常規用來決定是否需要治療。p.101

流行病學

• 全球 25–74 歲族群中，DR 是視力喪失的主要原因之一，在美國等資源豐富國家尤其如此。p.99
• 全球糖尿病人口預估 2045 年達 7 億；全球約 1/3 糖尿病患有 DR，其中 1/3 屬 vision-threatening DR（威脅視力的 DR）。p.101
• Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy（WESDR）：Type 1 與 Type 2 糖尿病病程越長，DR 盛行率越高。p.101

出處 p.101

• WESDR 資料主要來自北歐裔白人，因此不完全適用於其他種族；social determinants of health（健康的社會決定因素）日益被認為促成美國糖尿病發生率上升，以及此病對少數族裔與低收入成人族群的不成比例影響。p.101
• 美國 CDC 2011 年資料：已診斷糖尿病的成人中，自述有視覺障礙的年齡校正比例為 Black 20.7%、White 17.1%、Hispanic 15.6%。p.101
• 較新研究顯示，隨著糖尿病系統控制與治療的進步，DR 進展與視力喪失比率已下降。p.101–102

致病機轉

• 長期高血糖 → 發炎性 oxidative stress（氧化壓力）、advanced glycation end products（AGEs，糖化終產物）、plasma kallikrein、protein kinase C（PKC）路徑上升 → 最終造成內皮受損與 pericyte loss（周皮細胞流失）；糖尿病微血管病變的主要病因仍未完全明瞭⁠^Q134。p.102
• 高血壓、高血脂等全身因素可能加重病變；與 DR 發生及進展相關的血液學異常：platelet adhesion（血小板黏附）增加、erythrocyte aggregation（紅血球聚集）增加、fibrinolysis（纖維蛋白溶解）缺陷⁠^{Q1464 Q1467}。p.102
• 神經病變：在臨床可見血管病灶出現之前，內層視網膜已可變薄。p.102
• Capillary basement membrane（微血管基底膜）增厚 + 選擇性 pericyte 流失 → 微血管阻塞、nonperfusion（無灌流）；內皮屏障失代償 → 血清滲漏、視網膜水腫；疾病晚期，缺血視網膜組織產生 vascular endothelial growth factor（VEGF，血管內皮生長因子），眼內 VEGF 上升 → 新生血管⁠^{Q314 Q103 Q148}。p.102
• OCT angiography（OCTA，光學同調斷層血管攝影）：即使臨床上 mild DR 也常可見血管重塑，淺層與深層微血管叢皆受影響並隨 DR 嚴重度惡化；Fig 5-1 的 OCTA 影像中，foveal avascular zone（FAZ，中心凹無血管區）直徑隨 DR 嚴重度增加而變大⁠^Q1468。p.102–103

篩檢與追蹤時程

首次檢查與常規追蹤（Table 5-1 精簡）

出處 p.103–104

• 理由：Type 1 診斷後前 5 年，advanced retinopathy（進展期視網膜病變）罕見；Type 2 確診時高血糖可能已存在多年，診斷時已有 DR 的比例較高⁠^{Q1465 Q1468}。p.103
• Pregnancy（懷孕）與 DR 進展相關，懷孕的糖尿病患可能需要比一般族群更頻繁的視網膜檢查；孕婦的視力喪失可能來自 DME 或 PDR 併發症。產後 DR 可能退化，但在孕前不久或孕期出現的 high-risk PDR 一般仍需光凝固治療。追蹤頻率視 DR 嚴重度、血糖史、血壓控制而定，也須在仍能及時治療時發現惡化，以預防視力喪失。p.103–104
• 遠距篩檢 + artificial intelligence（AI，人工智慧）：IDx-DR、EyeArt 目前已獲美國 FDA cleared 用於 DR 篩檢。p.104

依嚴重度的建議追蹤（Table 5-2 精簡，單位：月）

出處 p.105

• 表中各級 CI-DME 的建議追蹤間隔皆為 1 個月，並考慮 anti-VEGF 注射；severe NPDR 考慮 panretinal scatter laser（PRP，全視網膜雷射），尤其 Type 2；non-high-risk 與 high-risk PDR 考慮 PRP 或 anti-VEGF。p.105

全身性控制與試驗

• 在 DR 的全身處置中，理想的血糖控制是遠比其他重要的因素（DCCT 與 UKPDS 證實）。p.104
• Diabetes Control and Complications Trial（DCCT）：強化控制亦減少進展到 severe NPDR/PDR、DME 發生率，以及 PRP 與 focal photocoagulation 需求；HbA1c 即使小幅但持續的變化，對 DR 進展也有相當大的（substantial）影響。p.105
• Metabolic memory（代謝記憶）：DCCT 結束後兩組 HbA1c 趨同，但強化控制延緩 DR 發生、減少進展與眼科手術需求的效果持續至少 20 年⁠^Q1465。p.105
• 依 DCCT 與 UKPDS，目前建議多數糖尿病患 HbA1c < 7.0%。ACCORD / ACCORDION（Type 2）：HbA1c 進一步降到 < 6.0% 可延緩 DR 進展，但與較高死亡率相關，故一般不建議。p.105
• Hypertension（高血壓）：多年控制不良與 DR/DME 進展風險增加相關；UKPDS 顯示控制血壓可減緩 Type 2 的 DR 進展與視力喪失。p.105, p.108
• Hyperlipidemia（高血脂）：血脂異常升高與 DME 相關 hard exudate（硬性滲出物）造成的視力喪失風險增加有關；hard exudate 可隨時間與治療消退 → 黃斑有大量脂質沉積者應驗 fasting lipid panel 並開始治療高血脂。p.108
• Fenofibrate（ACCORD、FIELD）：Type 2 病人經 fenofibrate 治療後 DR 進展減緩，很可能與其降血脂作用無關⁠^Q75。p.111
• 嚴重頸動脈阻塞性疾病可能導致 advanced PDR，作為 ocular ischemic syndrome（眼缺血症候群）的一部分；晚期 diabetic nephropathy（糖尿病腎病變）與 anemia（貧血）可能加重 DR。p.108

出處（DCCT、UKPDS 見 Table 5-3；ACCORD 見內文）p.105–106

NPDR

臨床表現與分級

• 微血管變化侷限於視網膜內、不超出 internal limiting membrane（ILM，內界膜）；特徵表現：intraretinal hemorrhage（視網膜內出血）、microaneurysm（MA，微血管瘤）、cotton-wool spot（棉絮狀斑）、intraretinal microvascular abnormality（IRMA，視網膜內微血管異常）、視網膜靜脈 dilation/beading（擴張/串珠）。p.108
• 一般依 ETDRS 標準照比較分 mild/moderate/severe；基線 ETDRS level 越嚴重，與進展為 PDR 的比率越高相關。p.108
• 4-2-1 rule（主要根據 ETDRS Report 9）：4 象限皆有嚴重視網膜內出血（通常估計 > 20 處）及 MA／≥ 2 象限明確 venous beading／≥ 1 象限 moderate IRMA，任一即 severe NPDR⁠^{Q1464 Q1467}。p.108–109
• ETDRS 中 severe NPDR → high-risk PDR：1 年 15%、3 年 60%；very severe（上述 ≥2 項）1 年 45%。p.109

出處 p.101, p.105, p.109, p.111, p.114

影像

• ETDRS 標準照涵蓋約 90° 後極部；ultra-wide-field（UWF，超廣角）單張 200° 可看到 > 80% 視網膜。p.109
• 周邊 DR 病灶常位於 ETDRS 標準視野外；約 10% 眼睛的這些周邊病灶提示 DR 更嚴重；初步研究亦提示周邊為主的病灶會增加進展風險（DRCR Retina Network Protocol AA 進行中評估）。p.109
• 較進展的 NPDR 常見 capillary nonperfusion；最內層微血管無灌流時，FAZ 在 fluorescein angiography（FA，螢光血管攝影）/OCTA 上可越來越不規則並擴大；UWF FA 即使 mild NPDR 也常見周邊 nonperfusion。p.109
• NPDR 造成視功能喪失時，通常涉及兩種機轉之一：視網膜內血管通透性增加（macular edema）與不同程度的 capillary closure（macular ischemia）。p.109–110

NPDR 的治療

• 無 DME 的 NPDR：除血糖、血脂、血壓的系統控制外，無明確治療要求。p.111
• Severe NPDR 以上，特別是 Type 2 或不太可能配合追蹤/系統控制者 → 應考慮早期 PRP。p.111
• 各級 NPDR 中，anti-VEGF 可降低威脅視力併發症的比率並改善 DR 嚴重度。p.111
• Protocol W（moderate–severe NPDR）：aflibercept vs sham，2 年發生 PDR 或 CI-DME 合併視力喪失的累積機率降低近 3 倍；但與「發生 PDR 或 DME 後才開始 aflibercept」相比，預防性治療 2 年未帶來視力益處。p.111, p.113
• PANORAMA（moderately severe–severe NPDR）：aflibercept 約 50–60% 眼 ETDRS 嚴重度改善 ≥ 2 級；在基線視力良好的族群中，兩試驗皆未見 2 年視力獲益。p.111
• Aflibercept、ranibizumab 已獲美國 FDA 核准用於 DR（含無 DME 的 NPDR），但因缺乏明確長期視力益處，目前是否應常規早期治療 NPDR 仍不明確。p.111
• 治療 DME 的 intravitreal steroid（玻璃體內類固醇）已證實可降低 DR 嚴重度。p.111

PDR

定義、分期與高危險特徵

• 視網膜缺血惡化 → 釋放血管增生因子 → 視網膜新生血管；VEGF 為從 PDR 病人玻璃體分離出的重要促血管新生因子，可能刺激視網膜、視神經盤或前段新生血管。p.111
• 定義 PDR 的視網膜外 fibrovascular proliferation（纖維血管增生）分 3 階段：① 細小新生血管（纖維組織極少）穿越並超出 ILM，常以 posterior hyaloid（後玻璃體膜）為支架；② 血管變大、範圍擴大，纖維成分增加；③ 血管退化，殘留的纖維血管組織可能繫留於 posterior hyaloid 內⁠^Q1471。p.114
• Neovascularization of the disc（NVD，視神經盤新生血管）：位於視神經盤上或 1 disc diameter 內；其餘為 neovascularization elsewhere（NVE，其他部位新生血管）。p.114
• PDR 任何階段皆可治療；出現 high-risk characteristics（高危險特徵）時治療通常視為必要，已證實可大幅降低 severe vision loss。NVD 範圍 ≥ ETDRS 標準照 10A（≥ 1/4 DA）時，不論有無玻璃體或視網膜前出血皆屬 high-risk⁠^{Q1465 Q1468 Q1471}。p.114
• 未達 high-risk 者可暫緩治療；周邊 NV 位於 ETDRS 標準 7 張 30° 視野外且無眼內出血者也可暫緩；但因配合度差或系統控制差而進展風險特別高者應及早治療。p.114–115

治療目標與共通風險

• 目標：控制缺血、降低眼內 VEGF → NV 消退、減少 vitreous hemorrhage（VH，玻璃體出血）；手段為 anti-VEGF 或雷射光凝固（PRP）。p.115
• 兩者都可能使纖維血管組織收縮 → 治療後可能出現牽引增加、反覆 VH、traction retinal detachment（TRD，牽引性視網膜剝離）、combined TRD/rhegmatogenous retinal detachment（RRD，裂孔性視網膜剝離）。p.115

藥物治療

• Anti-VEGF 可高度有效地使新診斷與慢性頑固性 PDR 的 NV 退化；可能併發症：TRD、retinal tear（視網膜裂孔）、combined TRD/RRD，與誘發纖維血管組織快速收縮（"crunch" phenomenon）有關。p.115
• Protocol S（active PDR）：prompt PRP vs ranibizumab + deferred PRP；2 年與 5 年視力相當，前 2 年平均視力 ranibizumab 較佳；5 年內 ranibizumab 組周邊視野喪失、vitrectomy、新發 DME 合併視力障礙較少；主要心血管不良事件無明顯差異；ranibizumab 組多數眼 5 年時仍在注射。p.115
• CLARITY：PDR 病人以 aflibercept 治療 1 年，視力結果優於 PRP。p.115
• Anti-VEGF 可使前段 NV 退化、成功治療 NVG，但長期控制以 PRP 較佳。p.116
• 術前輔助 anti-VEGF：應在手術前 1 週內施打，以降低影響視力的 TRD 風險⁠^Q1466。p.116
• 是否使用 anti-VEGF 應個別決定；一旦選擇，前 1–2 年需配合近乎每月回診；不遵守追蹤可能導致 NV 復發失控與不可逆視力喪失 → 醫療狀況不穩或其他可能妨礙配合的因素者以 PRP 較適當（效果可能持續數十年）。臨床上部分醫師合併兩者。p.117
• Steroid 不用於 PDR 的主要治療，但因 DME 等非 PDR 適應症接受玻璃體內 steroid 的眼睛，VH、需 PRP、新生 NV 的合併發生率較低。p.117

DRCR anti-VEGF 治療演算法（Fig 5-8 重點）

• DRCR.net 研究先給一系列每月注射，初始注射後 1 個月評估：NV/DME 未達穩定或消退 → 再打、1 個月回診；已穩定或消退 → 暫停注射、1 個月回診，此時若惡化或復發 → 再打，未惡化也未復發 → 回診間隔加倍，最長 4 個月。p.116
• PDR stable：連續 2 次注射回診 NV 無改善也無惡化；resolved：完全無 NV（含纖維增生）。p.116
• DME stable：連續 2 次注射回診 VA 無 ≥ 5 letters 的改善或惡化，且 OCT central subfield thickness（CST，中央區厚度）無 ≥ 10% 的改善或惡化；resolved：CST 正常且 VA ≥ 20/20。p.116

Panretinal photocoagulation（PRP，全視網膜雷射）

• 適應症仍主要依據 Diabetic Retinopathy Study（DRS）；尚未接受 anti-VEGF 的 high-risk PDR 幾乎都建議 PRP。p.117
• 機轉：破壞缺血視網膜 → VEGF 等生長因子減少；提高眼內氧分壓（耗氧減少 + 脈絡膜氧氣經雷射疤擴散增加）。p.117
• Protocol F：多次分段 PRP 相較單次 PRP，無長期視力益處。p.117
• DRS/ETDRS full PRP：≥ 1200 發、500 μm，argon green 或 blue-green，間距 1/2 burn width；非對照研究提示 pattern scan laser 逐發比較的效果不等同。p.118
• 副作用：choroidal detachment（脈絡膜剝離）；周邊視野、夜視、色覺、對比敏感度下降；罕見瞳孔放大；部分病人可能暫時性 VA 掉 1–2 行或眩光增加；其他暫時性副作用：accommodation（調節）喪失、角膜知覺下降、photopsia（閃光感）；PRP 也可能誘發或加重 macular edema⁠^{Q1466 Q1467 Q534}。p.118
• 技巧：避開 horizontal meridians（水平經線）（long ciliary vessels/nerves 路徑）以保護調節、瞳孔功能與角膜神經；必要時，較重的治療打在病人較不易察覺視力喪失的區域（下方視網膜）或併發症機率低的區域；須特別小心避免打到 fovea，尤其使用影像倒置的鏡片時⁠^Q534。p.118
• DRS 中 argon PRP 併發症一般輕微，但包括 11% 眼 VA 掉 ≥1 行、5% 視野喪失。p.107

Pars plana vitrectomy（PPV，玻璃體切除術）適應症（PDR）

• Nonclearing VH；最大量 PRP 後仍反覆大量 VH；dense premacular subhyaloid hemorrhage（黃斑前玻璃體膜下出血）；TRD 侵犯或威脅黃斑；combined TRD/RRD；erythroclastic（紅血球誘發）/ghost cell glaucoma（鬼影細胞青光眼）；前段 NV 合併介質混濁無法 PRP。p.119

其他威脅視力併發症

Iris/angle neovascularization（NVI/NVA，虹膜/隅角新生血管）

• 瞳孔緣小簇孤立 NV 在糖尿病患相對常見；這類眼睛可暫不治療，以較短間隔的 slit-lamp + gonioscopy（隅角鏡）密切觀察。p.119
• 應考慮治療：瞳孔緣至 iris collarette（虹膜捲縮輪）連續性 NV（± 隅角）的眼睛，以及 wide-field FA 顯示廣泛 nonperfusion 或周邊 NV 時。p.119
• 治療通常為 PRP；anti-VEGF 可作為確定性 PRP 前的過渡；儘管已接受 PRP 或 anti-VEGF 仍形成 peripheral anterior synechiae（PAS，周邊前粘連）者可能需青光眼手術。p.119

Vitreous hemorrhage（VH，玻璃體出血）

• Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study（DRVS，1985；severe PDR）：早期（VH 後 1–6 個月）vs 晚期（1 年）vitrectomy；Type 1 合併嚴重 VH 早做明顯有益，Type 2 或混合型則否⁠^Q1468。p.120
• PDR 且未曾 PRP 者應考慮較早介入；已有完整且位置適當 PRP、因 PDR 產生 VH 者可觀察較久再介入⁠^Q1466。p.120
• Dense nonclearing VH 需頻繁 ultrasonography（超音波）監測 RD；雙眼嚴重 VH → 應盡快先做一眼 vitrectomy 以恢復視力。小口徑器械等進步使 nonclearing VH 可較早介入。p.120
• Protocol AB：VH from PDR，vitrectomy vs aflibercept → 6 個月與 2 年視力相近；vitrectomy 組（尤其基線視力較差者）前 4–12 週視力恢復較快；兩組約 1/3 於 2 年內接受另一種 PDR 治療。p.113, p.120

Traction retinal detachment（TRD，牽引性視網膜剝離）

• 有纖維血管增生的眼睛常發生部分 posterior vitreous detachment（PVD，後玻璃體剝離）→ 牽拉新生血管、造成玻璃體或視網膜前出血；可能接著發生 VH、retinal schisis（視網膜劈裂）、RD、macular heterotopia（黃斑異位）等牽引併發症；纖維血管增生與玻璃體收縮可能造成裂孔 → combined TRD/RRD。p.120
• 未侵犯黃斑的 TRD 即使未治療也可能多年穩定；黃斑受侵犯或受威脅 → 一般建議及早 vitrectomy。p.120

Diabetic papillopathy（糖尿病視神經盤病變）

• 單/雙側視神經盤水腫，有時伴 DME；危險因子：small cup–disc ratio（小杯盤比）、血糖快速下降；可發生於任何 DR 分期或血糖控制程度；無確證療法，預後通常良好。p.120

DME

機轉與診斷

• 高血糖破壞 blood–retina barrier（血液視網膜屏障）→ 液體自視網膜血管滲入周圍神經視網膜；hard exudate 為血漿脂蛋白沉澱，DME 消退後仍可能殘留。p.121
• 影響 fovea 的 CI-DME 是常見視力喪失原因；non-CI DME 除非進展至中央，否則不太可能影響視力。DME 在較進展的 DR 中越常見，但可發生於任何嚴重度的 DR，mild NPDR 也可能因視網膜高度增厚而明顯視力喪失⁠^{Q1465 Q1469}。p.121–122
• FA 可顯示局部微血管滲漏，但在無黃斑增厚時也可能見到滲漏；偵測黃斑增厚以 OCT 與 slit-lamp biomicroscopy（裂隙燈生物顯微鏡）最適當。p.122
• OCT 中央 subfield 異常厚度閾值依機型而異，平均男性較女性厚。p.122

CSME（ETDRS 定義的特徵；為 focal laser 治療適應症）

• 黃斑中心 500 μm 內視網膜增厚。p.122
• 中心 500 μm 內 hard exudate，且鄰近視網膜增厚。p.122
• 大於 1 disc area 的增厚區，位於黃斑中心 1 disc diameter 內。p.122
• CSME 為 OCT 以前的臨床診斷；anti-VEGF 取代 macular laser 成為第一線後，其重要性下降。p.122
• Focal（MA 等局部滲漏）vs diffuse（廣泛滲漏、常呈 cystoid macular edema（CME，囊樣黃斑部水腫））：研究顯示治療反應無差異。p.123

出處 p.101, p.121–122, p.124, p.126, p.128

治療決策

• CI-DME 且影響視力 → 通常需治療；無症狀或視力正常者可能自行緩解，決策較複雜；一般而言，視力好的 CI-DME 只要密切追蹤、視力惡化時開始治療，可安全暫緩治療。p.123
• 考量因素：滲出/增厚距 fovea 遠近、對側眼狀況與病程、預計白內障手術、是否合併 high-risk PDR、治療風險、可能加重或引起水腫的全身疾病或藥物（如 thiazolidinediones）、血糖/血壓/血脂控制。p.123–124
• 理想上 DME 治療應在 scatter photocoagulation 與白內障手術之前開始，以降低這些處置引起 DME 的風險。p.124
• Anti-VEGF 適用大多數 CI-DME 且 VA 20/32 或更差者⁠^Q1462。p.126
• DME 的治療選項：intravitreal anti-VEGF（大多數 CI-DME 的第一線）、intravitreal corticosteroid（替代/輔助）、macular focal/grid laser photocoagulation（輔助，或特定情況第一線）；有玻璃體牽引/ERM 時可 vitrectomy⁠^{Q1464 Q1462}。p.99, p.124, p.127

Anti-VEGF（第一線）

• Protocol I：第一個證明 CI-DME 以 anti-VEGF 治療的視力結果優於雷射的 phase 3 試驗。Ranibizumab + prompt 或 deferred（≥ 24 週）focal/grid laser 在 1、2 年視力進步優於 laser 單獨或 triamcinolone + laser；1 年平均進步 8 或 9 letters vs laser 單獨只有 3 letters；ranibizumab 組 5 年內維持第 1 年的進步，注射次數逐年減少；起始即合併 laser 不比延後 ≥ 24 週好，甚至可能較差。Triamcinolone + laser 2 年時劣於 ranibizumab ± laser、也劣於 laser 單獨；第 3 年起只追蹤原分派 ranibizumab 的兩組，3–5 年資料提示 ranibizumab + prompt laser 不比 ranibizumab + deferred laser 好⁠^Q1463。p.124–126
• RISE/RIDE：ranibizumab vs sham，快速且持續改善視力、降低再度視力喪失風險並改善水腫，併發症低。p.124
• VIVID/VISTA：aflibercept 先每月 1 次共 5 次，之後 148 週每月或每 2 個月治療，視力進步明顯優於雷射。p.124
• Protocol T：aflibercept vs bevacizumab vs ranibizumab。Aflibercept 1、2 年均優於 bevacizumab；1 年優於 ranibizumab、2 年統計相近；差異來自基線 ≤ 20/50 的眼睛；20/32–20/40 者 1、2 年三藥結果相當。基線 20/32–20/40 者 2 年進步 ≥ 10 letters：50% / 41% / 46%（A/B/R）；基線較差者 76% / 66% / 71%。三組明顯視力喪失（substantial vision loss）比率皆低。p.124–125
• Protocol T extension：符合資格者約 2/3 完成 5 年回診（2 年試驗 + 3 年標準臨床照護）；5 年平均視力仍比基線好 7.4 letters，但 2→5 年下降近 5 letters；平均 CST 2→5 年穩定。p.113
• Protocol AC：aflibercept 單一治療 vs 先 bevacizumab、改善不佳再轉 aflibercept → 2 年視力相近（DME 造成中度視力障礙者）。p.113, p.125
• 安全性：一般耐受良好；endophthalmitis（眼內炎）等嚴重眼內事件罕見，約 1/1000 針；全身投予 anti-VEGF 已知與全身血栓栓塞事件相關，但眼內注射者未證實較常見。p.125
• Protocol V：VA ≥ 20/25 的 CI-DME，aflibercept vs laser vs observation（後兩組追蹤期間視力惡化才打 aflibercept）；2 年視力喪失 ≥ 5 letters 比例無顯著差異、三組平均 VA 皆 20/20；observation 組 2/3、laser 組 3/4 全程不需 aflibercept。p.126

Corticosteroids（皮質類固醇，第二線）

• 定位：一般為第二線，用於不適合 anti-VEGF 或部分對先前 anti-VEGF 反應不完全的眼睛；因研究顯示視力結果較其他療法差，且持續使用者副作用比例高⁠^Q1464。p.124, p.126
• Protocol B：2 年 focal/grid laser 比 1 mg 或 4 mg preservative-free intravitreal triamcinolone acetonide（IVTA）更有效，且副作用較少。p.112, p.126
• Protocol I：IVTA + laser 2 年劣於 ranibizumab ± laser，也劣於 laser 單獨。p.126
• Protocol U：已打 ≥ 6 次 anti-VEGF 仍持續 CI-DME 且視力障礙者，dexamethasone implant + ranibizumab vs sham + ranibizumab；6 個月視網膜增厚改善較多，但視力無額外進步。p.113, p.126
• Steroid 治療眼的 cataract（白內障）與 glaucoma（青光眼）比例高於 anti-VEGF 治療眼。p.126
• Dexamethasone 與 fluocinolone acetonide 緩釋植入物的研究報告 DME 眼 VA 進步 ≥ 3 行。已做過白內障手術者，steroid 可能是 anti-VEGF 的合理替代：Protocol I 中基線為 pseudophakic（人工水晶體眼）的 steroid 治療眼，視力結果與 anti-VEGF 相近、優於 laser 組。p.126

Macular focal/grid laser（黃斑部局部/格狀雷射）

• 角色：anti-VEGF 反應不佳眼的輔助；非中央、易瞄準的 focal leakage 偶可第一線；醫療不穩或無法配合近每月注射（尤其第 1 年）者可作為第一線⁠^Q1464。p.127
• ETDRS：與單純觀察相比，CSME 雷射降低 moderate vision loss、增加視力改善機會，僅伴輕微視野損失；未達 CSME 的 DME 2 年與對照組相比無益。p.127
• 參數：通常 spot 50–100 μm、時間 ≤ 0.1 秒、green/yellow 波長；focal：直接打距中心 500–3000 μm 的所有滲漏 MA；grid（diffuse leakage 或無灌流區）：輕度強度、通常間隔 1 burn width，範圍距中心 > 500 μm 且距視盤顳側緣 500 μm；最快每 16 週重複，直到增厚消退或所有滲漏 MA 已適當治療⁠^Q1462。p.127–128
• 可能副作用：paracentral scotoma（旁中心暗點）、暫時性水腫加重/視力下降、laser scar expansion（雷射疤擴大）、subretinal fibrosis（視網膜下纖維化）、choroidal neovascularization（CNV，脈絡膜新生血管）、誤傷 fovea。p.127
• DME 雷射後視力結果較差的相關因素：macular ischemia（廣泛 perifoveal nonperfusion）、中心凹 hard exudate。p.127
• 部分研究提示 micropulse/subthreshold laser（微脈衝/閾值下雷射）與標準黃斑雷射等效，且減少 retinal pigment epithelium（RPE，視網膜色素上皮）與外層視網膜損傷；DME 眼針對 UWF FA 周邊 nonperfusion 做 scatter laser 無法改善視力或視網膜增厚⁠^Q1556。p.128

Vitrectomy for DME（DME 的玻璃體切除術）

• 有 posterior hyaloid 牽引或 epiretinal membrane（ERM，視網膜前膜）時，製造 PVD ± ILM/ERM peeling 可幫助減少增厚；無 vitreomacular traction（VMT，玻璃體黃斑牽引）時作為第一線在美國少見，國際較普遍⁠^Q1462。p.127–128
• Protocol D（DME 合併 VMT）：多數眼增厚減少，但視力結果不一——38% 進步 ≥ 10 letters、22% 退步 ≥ 10 letters；6 個月 median VA 不變。p.112, p.128

糖尿病白內障手術

• 多項研究提示白內障術後 DR 與 DME 嚴重度可能惡化。p.128
• Protocol Q（有 DR、術前無 CI-DME）：術前有 non-CI DME 或曾治療過 DME → 術後較易發生 CI-DME⁠^Q1470。p.112, p.128
• Protocol P（術前已有 DME 的小型觀察性研究）：僅少數眼術後明顯視力喪失或水腫確定惡化。p.112, p.128
• 臨床：CI-DME 病人白內障術前通常先打 anti-VEGF 或 steroid；手術前盡量優化全身因素控制⁠^{Q1470 Q1352}。p.128
• Severe NPDR 或 PDR：介質許可時應考慮先 scatter photocoagulation 再摘除白內障；若白內障太濃無法充分評估/治療 → 建議術後儘速檢查與治療；一般而言，所有既有 DR 者術後都應再評估⁠^{Q1464 Q1466 Q1467 Q1470}。p.128–129
• 手術技巧：capsulorrhexis（前囊撕開）要適當以防 anterior capsular phimosis（前囊收縮）；糖尿病眼避免 silicone IOL（日後 vitrectomy 時可能因凝結而起霧）；multifocal IOL（多焦點人工水晶體）可能使日後手術複雜化，且黃斑病變者視力結果可能不滿意⁠^Q1352。p.129

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