Ch.14 Cancer 癌症

一、本章重點與流行病學

Highlights（本章重點）

• 在美國，cancer（癌症）是第二大死因；隨著治療方式進步，存活率已改善。p.245
• Surgical management（手術）、chemotherapy（化學治療）、radiation（放射治療）與 biologic therapies（生物治療）可合併使用，作為治癒性（curative）或緩和性（palliative）治療。p.245
• Immune checkpoint inhibitors（ICIs，免疫檢查點抑制劑）在癌症治療中扮演重要角色；眼科醫師須了解並監測這類藥物嚴重的眼部副作用。p.245

流行病學數字

• 全球：癌症為主要死因之一；2018 年新診斷 1810 萬例、死亡 950 萬例。p.245
• 美國：癌症是第二大死因，2020 年約占全美死亡的 18%；2020 年新診斷 180 萬例、死亡 60 萬例；估計約 39.5% 的美國男女一生中會發生癌症。p.245
• 美國兒童（嬰兒期之後）：癌症死因僅次於 injury（傷害）。p.245
• 歐洲區域 2018 年估計新增 390 萬例、死亡 190 萬例，約占該區所有死亡的 20%。p.245
• 早期診斷與治療進步已降低多數癌症的死亡率；2019 年美國約有 1690 萬名癌症存活者；美國兒童所有癌症合計的 5 年存活率由 1973 年約 51% 進步到現今 > 80%。p.245

常見癌症

• 「Cancer」指一群相關疾病，病因、預防與治療的討論須針對特定腫瘤類型。p.245
• Nonmelanotic skin cancers（非黑色素瘤皮膚癌）（含 squamous cell carcinoma（鱗狀細胞癌）與 basal cell carcinoma（基底細胞癌））是最常見的腫瘤，但罕見造成死亡。p.245
• 皮膚癌以外，美國成人最常見的癌症依發生率遞減：breast（乳癌）、lung（肺癌）、prostate（攝護腺癌）、colorectal（大腸直腸癌）、skin melanoma（皮膚黑色素瘤）。p.245
• 2020 年：男性新診斷癌症中 prostate、lung、colorectal 合計占 43%；女性新診斷癌症中 breast、lung、colorectal 合計占 50%。p.245

二、病因：基因、環境、放射線、病毒與家族性癌症

Genetic and environmental factors（基因與環境因素）

• 癌症由控制細胞分裂之基因的 mutation（突變，或稱 pathogenic variant）造成：oncogenes（致癌基因）刺激細胞分裂；tumor suppressor genes（腫瘤抑制基因）減緩細胞分裂；兩者正常時協同運作，突變則使細胞失控增生。p.246
• 細胞週期以生化方式調控，兩大類重要酵素：cyclin-dependent kinases（CDKs）與 cyclin-dependent phosphatases；例：腫瘤抑制蛋白 p53 會上調 CDK 功能的抑制因子 p21。p.246
• 基因突變可為遺傳，或由環境暴露造成 DNA 損傷；病因常為多因素，可涉及化學、放射線或病毒相關條件，並發生於包含宿主基因組成與免疫狀態的複雜環境中。p.246
• 流行病學資料提示：人類癌症最多 80% 可能來自外源性或環境化學物質暴露；若能正確辨認這些化學物質，減少暴露或保護宿主可能可預防相當大比例的人類癌症。p.246

Radiation（放射線）

• 一般人同時暴露於天然與人造 ionizing radiation（游離輻射）；人造來源包括醫療診斷設備，以及經技術改變的天然來源（如 phosphate fertilizers（磷肥）、含少量放射性的建材）。p.246
• 致癌作用來自放射線與原子、分子隨機作用造成的分子損傷；多數損傷對細胞影響不大，但 DNA 修復效率並非 100%，突變與染色體異常隨劑量增加而累積。p.246
• 影響標的組織反應的參數：總劑量、dose rate（劑量率）、放射源性質、某些體內放射源（如 radioiodine（放射性碘））的特性、個別宿主因素。p.246

Viruses（病毒）與 Table 14-1

出處 p.247

• 數種人類癌症與病毒感染，以及腫瘤細胞內存在並保留特定病毒核酸序列與病毒蛋白，有明確相關。p.246
• Table 14-1 配對：EBV ↔ Burkitt lymphoma、nasopharyngeal carcinoma；HPV ↔ cervical cancer、squamous cell carcinoma；HTLV-1 ↔ adult T-cell leukemia；CMV ↔ 膀胱癌、子宮頸癌、Kaposi sarcoma、prostate cancer⁠^Q60。p.247
• 同冊 herpesvirus 分型中，HHV-8（human herpesvirus 8，人類皰疹病毒第八型）標註為與 Kaposi sarcoma 相關⁠^Q60。BCSC 1 p.269
• 除 parvovirus（小病毒）科外，所有 DNA 病毒群都曾與癌症相關：與癌症相關的 DNA 病毒皆為 double-stranded DNA（雙股），parvovirus 只含 single-stranded DNA（單股）。p.247
• Papovavirus 群中的 papillomavirus 在人類與 squamous cell carcinoma、cervical cancer、laryngeal papilloma 相關；HPV 疫苗已上市，可能預防女性大多數子宮頸癌。p.247
• 9 個 RNA 病毒群中，只有 retrovirus（反轉錄病毒）群與致癌性相關。p.247

Familial cancers（家族性癌症）

• 癌症可在某些家族中非隨機聚集，類型可相同或不同；例：cancer-cluster families 中數名兒童可能有 soft-tissue sarcoma（軟組織肉瘤），親屬可能有多種其他癌症，尤其年輕女性的乳癌。p.247
• Multiple endocrine neoplasia（MEN，多發性內分泌腫瘤）types 1 與 2 也是遺傳性癌症症候群；辨認家族性癌症症候群可早期偵測，可能救命。p.247

三、眼部侵犯與分期

Ophthalmic considerations：全身惡性腫瘤與眼睛

• 眼球與附屬器常受全身惡性腫瘤侵犯，也常被眼外惡性腫瘤延伸侵犯（含皮膚、骨骼、鼻竇的局部惡性腫瘤）。p.247
• Breast cancer（乳癌）與 lung cancer（肺癌）常轉移到眼睛，是成人最常見的眼內腫瘤⁠^{Q24 Q52}。p.247
• BCSC 4 Table 19-1（轉移至 uveal tract 的原發實體腫瘤，依頻率遞減）：男性 lung、unknown、gastrointestinal tract、kidney、prostate、skin、other、breast；女性 breast、lung、unknown、other、gastrointestinal tract、skin、kidney。520 眼 uveal metastases 調查中最常見原發為 breast（47%）、lung（21%）、gastrointestinal tract（4%）；女性以乳癌、男性以肺癌最常見⁠^{Q24 Q52}。BCSC 4 p.382–383
• Acute myelogenous leukemia（AML，急性骨髓性白血病）與 acute lymphocytic leukemia（ALL，急性淋巴球白血病）常有 uveal（葡萄膜）與 posterior choroidal（後脈絡膜）浸潤，作為全身疾病的一部分⁠^{Q24 Q52}。p.247–248
• 兒童出現上述表現時，常是 central nervous system（CNS，中樞神經系統）侵犯的徵象，並提示預後不良⁠^Q52。p.248
• Malignant lymphoma（惡性淋巴瘤）通常不侵犯 uveal tract；histiocytic lymphoma（組織球性淋巴瘤）常侵犯 vitreous（玻璃體）並以 uveitis（葡萄膜炎）表現，retina（視網膜）與 choroid（脈絡膜）也可能受侵犯⁠^{Q24 Q52}。p.248
• BCSC 4：白血病臨床上最常侵犯的眼內構造是 retina，但組織學研究顯示 uveal tract 比 retina 更常受侵犯；白血病浸潤也可侵犯眼眶軟組織造成 proptosis（眼球突出），這類罕見腫瘤好發於眼眶外側與內側壁，由 myelogenous leukemia 的顆粒球前驅細胞組成，有時稱 granulocytic sarcoma（顆粒球肉瘤）或 chloroma（綠色瘤）⁠^Q52。BCSC 4 p.396–397
• 眼與附屬器腫瘤另見 BCSC 4（Ophthalmic Pathology and Intraocular Tumors）、6（Pediatric）、7（Oculofacial Plastic and Orbital Surgery）、8（External Disease and Cornea）。p.248

Staging（分期）

• 診斷癌症後，多數病人會接受影像、處置與檢驗以決定疾病負擔與分期；分期評估腫瘤擴散程度，對治療決策至關重要。p.248
• 多數惡性腫瘤以 TNM system 分期：T 依腫瘤大小與局部侵犯範圍；N 描述淋巴結侵犯程度；M 依有無遠處轉移。p.248

四、治療：手術與放射治療原理

Surgical management（手術）

• 手術切除的目的：治癒、緩和照護、debulk（減積）大型腫瘤、增加 immunotherapy（免疫治療）效果、緩解症狀；化療與放射治療可與手術合併使用。p.248

Radiation therapy（放射治療）

• 以游離輻射殺死癌細胞、縮小腫瘤，可用於治癒或緩和；治癒性治療常與化療合併。p.248
• 機轉：能量轉移與化學反應 → 釋放 free radicals（自由基），水分子分解成 hydrogen、hydroxyl、perhydroxyl 離子形式 → 破壞原子與分子鍵結 → 打斷雙股 DNA → 細胞死亡；惡性與正常組織都會死亡，但正常宿主細胞會有生化恢復與生物修復，維持重要系統的完整。p.248
• Therapeutic ratio（治療比）：放射腫瘤學基本概念，權衡摧毀標的癌細胞的效益與傷害周圍組織的風險。p.248–249
• 給予方式：最常見為 external beam radiotherapy（EBRT，體外放射治療）；或 internal radiation therapy（brachytherapy，近接治療），將放射源置於體內；也可全身給予（例：口服 iodine 131 治療甲狀腺癌）。p.249
• EBRT：高能 x-ray 由 linear accelerators（直線加速器，產生光子或電子）或 cobalt machines（利用 cobalt 60 等同位素放射衰變）產生並對準腫瘤；計畫時須定位腫瘤並決定可殺死惡性細胞、同時減少周圍正常組織傷害的劑量；其他 EBRT 方法包括 particle therapy（粒子治療）與 stereotactic radiosurgery（立體定位放射手術）。p.249
• Brachytherapy：放射物質植入腫瘤內或旁邊，減少周圍正常組織傷害；例：radioactive seed implantation（放射性粒子植入）用於攝護腺癌與部分 uveal melanoma（葡萄膜黑色素瘤）。p.249
• 某些情況可用 monoclonal antibodies（單株抗體）作為載體，把放射線直接送到標的組織。p.249

五、放射線對眼睛的影響

影響因素與 radiosensitivity（放射敏感度）

• 眼部放射效應取決於總劑量、fractionation（分次）、照射野大小，也與 diabetes（糖尿病）、hypertension（高血壓）等全身疾病有關；併用化療有 additive effect（加成作用）。p.249
• Lens（水晶體）是眼內最 radiosensitive 的構造，其次依序為 cornea（角膜）→ retina（視網膜）→ optic nerve（視神經）⁠^{Q16 Q23 Q24 Q35 Q83 Q88 Q92}。p.249
• 大型 retinoblastoma（視網膜母細胞瘤）等癌症的照射野完全包含眼眶；maxillary antrum（上頷竇）、nasopharynx（鼻咽）、ethmoid sinus（篩竇）、nasal cavity（鼻腔）等鄰近構造腫瘤則部分包含。p.249–250
• 放射劑量通常為 20–100 Gy，總劑量通常分次給予。p.250
• Brachytherapy 以低能量同位素（如 radioactive iodine）在腫瘤數毫米內給予高劑量，但不深入穿透腫瘤；例：radioactive episcleral implants（鞏膜外放射性植入物）可給腫瘤頂端 100 Gy，眼睛其他部分劑量低很多。Sclera（鞏膜）可耐受高達 400–800 Gy⁠^Q83。p.250

Table 14-2 Radiation damage（放射傷害劑量）

出處 p.249

• Table 14-2：lens 白內障 2 Gy；retina 視網膜病變 50 Gy；cornea 乾眼與 optic nerve 神經病變各 60 Gy；fetus 先天畸形 0.5 Gy⁠^{Q16 Q35 Q88}。p.249
• 第一孕期胎兒受照射的眼部表現：microphthalmos（小眼症）、congenital cataracts（先天性白內障）、retinal dysplasia（視網膜發育不良）⁠^Q35。p.250

Lens：radiation cataract（放射性白內障）

• 水晶體單次劑量低至 2 Gy 即可誘發白內障；低劑量造成的白內障可能無症狀、也可能不進展；較高劑量（7–8 Gy）造成者可能持續進展，導致相當程度的視力喪失⁠^{Q16 Q45 Q88 Q92}。p.250
• 放射性白內障平均潛伏期 2–3 年⁠^{Q16 Q45}。p.250
• BCSC 11：水晶體對游離輻射極為敏感，但暴露後最多可能經過 20 年白內障才臨床可見；潛伏期與劑量及病人年齡有關，年輕病人較易形成白內障（活躍生長的水晶體細胞較多）⁠^Q45。BCSC 11 p.69
• BCSC 11：放射性白內障起始於 posterior capsule（後囊）內的點狀混濁，以及朝水晶體赤道放射的羽毛狀 anterior subcapsular（前囊下）混濁，可能進展為完全混濁；x-ray 範圍游離輻射在部分人單次低至 2 Gy 即可致白內障（一般胸部 x 光的胸部受照量為 0.01 Gy；一次腦部 CT 水晶體可達 0.025–0.050 Gy）⁠^Q45。BCSC 11 p.70

Lacrimal gland 與 cornea（淚腺與角膜）

• 放射線傷害 lacrimal glands（淚腺）→ 淚液分泌減少 → 可導致 dry eye（乾眼）與 corneal erosions（角膜糜爛）⁠^{Q35 Q45}。p.250
• 高劑量（40–60 Gy）可導致嚴重 keratitis（角膜炎）、corneal opacities（角膜混濁）、limbal stem cell deficiency（角膜緣幹細胞缺乏）⁠^Q16。p.250

Radiation retinopathy（放射性視網膜病變）

• 臨床表現類似 diabetic retinopathy（DR，糖尿病視網膜病變）⁠^Q23。p.250
• 放射治療至發生視網膜病變的間隔通常 2–3 年；糖尿病或接受化療者可能較早發生⁠^Q16。p.250
• Cotton-wool spots（棉絮狀斑）通常是最早的臨床表現；數月後消退，留下 capillary nonperfusion（微血管無灌流）區 → telangiectatic vessels（擴張血管）由視網膜長入這些區域，也可能出現 microaneurysms（微血管瘤）⁠^{Q35 Q45}。p.250
• 缺血變化可造成 neovascularization of the iris（NVI，虹膜新生血管），進而可能導致 neovascular glaucoma（NVG，新生血管性青光眼）。p.250
• 受損順序：capillary endothelial cells（微血管內皮細胞）最先，緊接著 pericytes（周皮細胞），再來是較大血管的內皮細胞；新生的視網膜內擴張血管壁厚、富含膠原；choriocapillaris（脈絡膜微血管層）可能有斑點狀阻塞。p.250
• 治療：panretinal photocoagulation（PRP，全視網膜雷射）或玻璃體內 anti-vascular endothelial growth factor（anti-VEGF，抗血管內皮生長因子）注射對放射性視網膜病變有效。p.250

Radiation optic neuropathy（放射性視神經病變）

• 可表現為 optic nerve head（視神經盤）pallor（蒼白）合併 splinter hemorrhages（碎片狀出血）⁠^{Q23 Q45}。p.250
• 視神經較近端受損時類似 retrobulbar optic neuropathy（球後視神經病變）：病人可能主訴單側頭痛與眼痛，視神經盤可能看不到水腫或出血⁠^Q23。p.250

六、化學治療

化療目的分類

• 化療目標：損傷或摧毀癌細胞而不殺死正常細胞；治療方式依癌症類型與範圍的治療目標而定。p.251
• Curative chemotherapy（治癒性化療）：清除癌細胞，目標為 permanent remission（永久緩解）。p.251
• Adjuvant chemotherapy（輔助性化療）：手術切除後給予，摧毀偵測不到的顯微癌細胞，降低復發率⁠^Q1657。p.251
• Neoadjuvant chemotherapy（前導性化療）：縮小太大而無法完整切除的腫瘤，可能使手術較不具侵入性⁠^Q1657。p.251
• Palliative chemotherapy（緩和性化療）：已無法清除所有癌細胞時使用，可緩解症狀、減緩腫瘤生長、避免腫瘤併發症⁠^Q1657。p.251
• Natural products（天然或經合成修飾的藥物）在化療中角色重要；其包含多種藥物類別，其中最常見的為 alkylating agents、antimetabolites、plant alkaloids、antitumor antibiotics。p.251

Table 14-3 Chemotherapy drugs（化療藥物）

出處（表中藥名僅為舉例，非完整清單）p.251

• Table 14-3 重點配對：methotrexate → antimetabolites（folate 拮抗劑）；vincristine → mitotic inhibitors/plant alkaloids；alkylating agents 舉例 busulfan、carboplatin、chlorambucil、cyclophosphamide、melphalan、thiotepa；tamoxifen → hormones⁠^Q61。p.251
• Estramustine 同時列在 hormones 與 mitotic inhibitors 兩類。p.251

七、血管新生抑制劑與生物治療

Angiogenesis inhibitors（血管新生抑制劑）

• 新生血管對腫瘤形成至關重要；angiogenesis inhibitors 已證實可阻止新血管形成，使腫瘤縮小、死亡。p.252
• 美國 FDA 核准用於多種癌症：breast cancer、non–small cell lung cancer（非小細胞肺癌）、renal cell carcinoma（腎細胞癌）、cervical cancer、colorectal cancer、glioblastoma（膠質母細胞瘤）、medullary thyroid cancer（甲狀腺髓質癌）。p.252
• Bevacizumab：針對 VEGF-A 的 humanized monoclonal antibody（人源化單株抗體），對 colorectal 及其他實體腫瘤有臨床療效，以 off-label 方式治療 neovascular age-related macular degeneration（新生血管型老年性黃斑部病變）也有臨床療效；也可有效治療兒童 optic nerve gliomas（視神經膠質瘤）⁠^Q61。p.252

Biologic therapies（生物治療）

• 有時稱為 immunotherapy、biotherapy 或 biologic response modifier therapy；不直接以癌細胞為標的，而是直接或間接利用免疫系統對抗癌症，或減輕某些癌症治療的副作用；設計目的為修復、刺激或增強免疫反應。p.252
• 免疫細胞分泌 2 類蛋白：antibodies（抗體）與 cytokines（細胞激素）；cytokines 為非抗體蛋白，包括 lymphokines、interferons（干擾素）、interleukins（介白素）、colony-stimulating factors（群落刺激因子）；部分 antibodies 與 cytokines 稱 biologic response modifiers，可用於治療癌症。p.252
• Interleukin 2（IL-2）：癌症治療中研究最多的 interleukin，刺激淋巴球等免疫細胞的生長與活性；FDA 核准用於 metastatic kidney cancer（轉移性腎癌）與 metastatic melanoma（轉移性黑色素瘤）。p.252
• Monoclonal antibodies（mAbs，單株抗體）：由單一種細胞產生、對特定抗原專一；例：bevacizumab、rituximab、trastuzumab（所有單株抗體名稱都以 -mab 結尾）。p.252
• 製造：將人類癌細胞注入小鼠引發抗體反應 → 取出產生抗體的細胞，與實驗室培養細胞融合成 hybridomas（融合瘤） → 可無限期大量生產 mAbs。p.252
• mAbs 在癌症治療有多種潛在用途：可能連結抗癌藥、放射性同位素、其他 biologic response modifiers 或毒素，附著癌細胞後可直接遞送這些物質；帶放射性同位素的 mAbs 也可能有助於診斷 colorectal、ovarian（卵巢）、prostate 癌。p.252–253
• Tebentafusp：2022 年成為新藥類 immune-mobilizing monoclonal T-cell receptors against cancer（ImmTACs）中第一個 FDA 核准藥物，適應症為 metastatic uveal melanoma（轉移性葡萄膜黑色素瘤）；為 bispecific fusion protein（雙特異性融合蛋白，字尾 -fusp），具 target domain 與 effector domain，把 cytotoxic T cell 帶到黑色素瘤細胞旁並釋放細胞毒性物質殺死癌細胞。p.253
• Immune checkpoint inhibitors（ICIs）：阻斷 T 細胞上的 checkpoint proteins，避免「off」訊號，讓 T 細胞殺死癌細胞；原文列出 cytotoxic T-lymphocyte–associated protein 4（CTLA-4）、programmed cell death protein 1（PD-1）、programmed cell death ligand 1（PD-L1）；廣泛用於 melanoma、non–small cell lung cancer、renal cancer 及其他實體腫瘤與血液惡性腫瘤。p.253
• Cancer treatment vaccines（癌症治療疫苗）：活化免疫系統辨識並摧毀癌細胞的 tumor-associated antigens；在診斷疾病之後注射，與以預防癌症為目的的 HPV 或 hepatitis B 疫苗不同；可能幫助身體排斥腫瘤並預防復發。2015 年 FDA 核准 oncolytic virus（溶瘤病毒）治療疫苗 talimogene laherparepvec（T-VEC），治療皮膚與淋巴結的 melanoma 病灶。p.254
• Genetic profiling（基因分析）：目前 lung cancer 與 melanoma 的處置以此為基礎；可能比依原發器官分類更有效；例：可區分 tumor suppressor gene p53（TP53）正常與異常的腫瘤，TP53 正常的腫瘤細胞對化療遠比 TP53 變異者敏感。p.254

八、生物製劑與標靶藥物的眼部副作用

Table 14-4 Ocular side effects of biologics and targeted drugs

出處 p.253

Ophthalmic considerations：ICI 的眼部發炎

• ICIs 可能罕見引起眼部發炎。p.254
• Ipilimumab：與 episcleritis、conjunctivitis、uveitis、orbital inflammation 相關；極罕見可出現嚴重雙側 uveitis 導致 exudative retinal detachment，表現類似 Vogt-Koyanagi-Harada syndrome（VKH，原田氏症），可能威脅視力，應立即與病人的腫瘤科醫師討論是否停藥。p.254
• Pembrolizumab 或 nivolumab：約 1% 病人發生 uveitis。p.254
• 治療：輕度用 topical glucocorticoids（局部類固醇）；嚴重或頑固者用 oral glucocorticoids（口服類固醇）。p.254
• 合併使用多種 ICI 時眼部併發症風險可能增加；也有 autoimmune retinopathy（自體免疫視網膜病變）的報告。p.254