Ch.5 Hyperlipidemia and Cardiovascular Risk 高脂血症與心血管風險

一、本章重點與導論

Highlights（本章重點）

• Therapeutic lifestyle changes（治療性生活型態調整）仍是處理 hyperlipidemia（高血脂）的必要方式（essential modality）⁠^{Q32 Q10}。p.83
• 有多種工具可評估個別病人的心血管風險，例如：HeartScore、American Heart Association（AHA，美國心臟學會）的 pooled cohort equations、QRISK、MESA。p.83
• 多項臨床試驗顯示，有效降低 low-density-lipoprotein cholesterol（LDL-C，低密度脂蛋白膽固醇）可大幅（substantially）降低 coronary heart disease（CHD，冠心病）與 stroke（中風）的風險⁠^{Q32 Q5}。p.83
• Statin therapy（statin 治療）建議用於多數（most）具 cardiometabolic risk（心血管代謝風險）的 dyslipoproteinemic（脂蛋白異常）成人病人⁠^Q32。p.83
• 心血管事件高風險、單用 statin 未達 LDL 降低目標者，應考慮加上 ezetimibe 或 PCSK9 inhibitor。p.83

導論與 ATP III 目標值

• CHD 是美國與多數已開發國家的首要死因，死亡數多於所有癌症合計；許多大型研究證實降低升高的 LDL-C 可降低 CHD 風險。p.83
• 第 6 章：Atherosclerotic CHD（動脈粥狀硬化性冠心病）在美國與全世界都遠遠是頭號死因（number-one killer）⁠^Q33。BCSC 1 p.93
• National Cholesterol Education Program（NCEP，美國國家膽固醇教育計畫）提出 3 版成人治療指引：Adult Treatment Panel（ATP）I、II、III。p.83
• ATP III 建議值：total cholesterol（總膽固醇）< 200 mg/dL、LDL-C < 100 mg/dL、high-density-lipoprotein cholesterol（HDL-C，高密度脂蛋白膽固醇）≥ 60 mg/dL（HDL 越多越好）、triglyceride（三酸甘油脂）< 150 mg/dL⁠^{Q1653 Q57}。p.83
• 2013 年美國一系列報告質疑設定特定 LDL-C 目標值的價值；2018 AHA/American College of Cardiology（ACC，美國心臟病學院）指引優先估計兒童、青少年與年輕成人的終生 atherosclerotic cardiovascular disease（ASCVD，動脈粥狀硬化性心血管疾病）風險，並在此年齡範圍推動生活型態的風險降低。p.83
• 這些報告建議個別評估每位病人的心血管風險，再對最可能獲益者積極使用 statin 治療。p.83–84

出處 p.83

二、脂蛋白、膽固醇與心血管疾病

• 膽固醇與三酸甘油脂由 lipoproteins（脂蛋白）運送；各類脂蛋白的差別在於膽固醇、三酸甘油脂、phospholipids（磷脂質）與 apolipoproteins（載脂蛋白）的相對濃度。p.84
• Chylomicrons（乳糜微粒）：在飲食脂質吸收後攜帶三酸甘油脂；very low-density lipoproteins（VLDL，極低密度脂蛋白）由肝臟製造，攜帶大部分循環中的三酸甘油脂。p.84
• LDL（「壞膽固醇」）：VLDL 與 intermediate-density lipoprotein（IDL，中密度脂蛋白）代謝的產物，是膽固醇的主要攜帶者⁠^Q5。p.84
• HDL（「好膽固醇」）：最小、密度最高的脂蛋白顆粒。p.84
• Atherosclerosis（動脈粥狀硬化）：脂蛋白、macrophages（巨噬細胞）與動脈壁細胞成分之間發炎性交互作用的結果；臨床上通常測量的是膽固醇值，但與動脈壁交互作用、形成 plaque（斑塊）的是脂蛋白。p.84
• 斑塊長大造成管腔狹窄，或斑塊破裂後形成血栓 → CVD，包括 myocardial infarction（MI，心肌梗塞）、stroke、aortic disease（主動脈疾病）與 peripheral arterial disease（PAD，周邊動脈疾病）。p.84

出處 p.84

三、風險評估

血脂篩檢

• 美國與歐洲估計約一半成人的膽固醇值使其處於顯著風險。p.84
• Fasting lipoprotein profile（空腹脂蛋白檢查）：測 total cholesterol、LDL-C、HDL-C、三酸甘油脂，有助判斷個人風險狀態。p.84
• 美國 CDC 與 AHA 建議：CVD 低風險、年齡 > 20 歲的成人每 4–6 年篩檢血脂異常，多重心血管危險因子者更頻繁；> 40 歲成人的檢測頻率依 10 年心血管事件風險評估決定。p.84
• 實驗研究直接支持 LDL 在 atherogenesis（動脈粥狀硬化形成）中的核心角色，降低 LDL-C 與 CVD 風險下降相關；因此 LDL-C 測量的主要角色是找出無已知 ASCVD、可從 statin 治療獲益的病人，並評估治療反應⁠^Q5。p.84
• HDL-C 看似（appears）可對抗動脈粥狀硬化：具抗發炎特性，並能把膽固醇從血管壁運到肝臟處理；現行指引一般建議 HDL 濃度高、LDL 濃度低以降低 CVD 風險⁠^Q57。p.84

其他危險因子與 INTERHEART

• 其他 CHD 危險因子，如 hypertension（高血壓）、smoking（吸菸）、diabetes（糖尿病）、short sleep duration（睡眠時間短）、obesity（肥胖）、physical activity 不足，應在所有成人評估並適當處理（Table 5-1）。p.84
• INTERHEART（2004）：52 國、> 15,000 名急性 MI 病人 vs 約 15,000 名對照。增加急性 MI 風險：目前吸菸、高血壓、糖尿病、abdominal obesity（腹部肥胖）、psychosocial factors（心理社會因素）、apolipoprotein B/apolipoprotein A-I ratio 升高；具保護作用：中度或劇烈運動、每天吃蔬果、每天少量飲酒。p.84–85
• 第 6 章：Smoking 仍是全球 vascular disease（血管疾病，含 CHD、腦血管疾病、周邊血管疾病）的頭號可預防危險因子⁠^{Q33 Q5}。BCSC 1 p.93
• 第 6 章：發炎指標，特別是 high-sensitivity C-reactive protein（hsCRP，高敏感度 C 反應蛋白），也可能（may）提示存在 CHD 的強烈危險因子⁠^{Q33 Q5}。BCSC 1 p.94

10 年風險評估工具

• 估計 10 年心血管事件風險：pooled cohort equations（AHA 網站；美國）、QRISK（英國）、HeartScore（歐洲）、MESA（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis；美國）。p.85
• 因相對心臟風險隨國家、族裔與種族不同，鼓勵選用最適合該病人的工具；可協助找出需積極治療及最可能獲益的病人。p.85

Table 5-1 危險因子修正的治療目標

出處 p.85

• Table 5-1 的治療目標包括：血壓 < 130/80 mm Hg、戒菸並避免環境菸害、降低 LDL-C、糖尿病 HbA1c < 7% 或個別化；血脂管理的介入包括低飽和脂肪飲食與增加 omega-3 fatty acids；HDL 則是越多越好⁠^{Q57 Q5}。p.85；p.83

四、處置原則與生活型態調整

依風險決定治療強度

• 此原則主要根據臨床試驗與流行病學研究，這些研究提示 LDL-C 濃度與 CHD 風險之間有直接關係。p.86
• ATP III 建議對 hyperlipidemia 及／或 hyperlipoproteinemia 病人測量空腹脂蛋白；臨床醫師也應評估其他危險因子（Table 5-1）與臨床動脈粥狀硬化疾病：臨床 CHD、腦血管或周邊動脈疾病、abdominal aortic aneurysm（腹主動脈瘤）。p.86
• Risk calculator 可依上述因子估計 10 年 CHD 風險（由低至高）；LDL 治療目標依風險程度決定。p.86
• 2018 ACC/AHA 指引：有 statin 治療適應症時，給予最大可耐受強度（maximum tolerated intensity）的 statin。p.86
• 2016 European Society of Cardiology（ESC，歐洲心臟學會）：以 systematic coronary risk evaluation（SCORE）評估風險；高風險者 LDL-C 降到 100 mg/dL、極高風險者降到 70 mg/dL。p.86
• 這些學會不再主張治療到預設的一般性目標，而是認為任何 LDL-C 降低都有益，部分心血管風險較高者應更積極治療。p.86

Lifestyle modification（生活型態調整）

• 應開始 therapeutic lifestyle changes，包括 dietary modifications（飲食調整）、weight management（體重管理）與增加身體活動⁠^{Q10 Q32}。p.86
• 飲食：富含蔬果、纖維與 omega-3 fatty acids，少吃紅肉與高 glycemic index（升糖指數）食物，並以 monounsaturated（單元不飽和）與 polyunsaturated（多元不飽和）脂肪取代 saturated（飽和）與 trans（反式）脂肪——已一再證實可降低心血管風險與死亡率⁠^{Q10 Q5}。p.86
• 若單靠生活型態調整未達到 LDL 目標，應加入藥物治療，必要時再加強；目前美國與歐洲指引強力支持以 statin 作為主要（primary）介入藥物⁠^Q10。p.86

LDL 達標後的其他目標

• LDL 達標後，可再處理其他血脂與非血脂危險因子；三酸甘油脂升高可能對增加身體活動或體重管理有反應。p.86
• LDL 達標後三酸甘油脂仍 ≥ 200 mg/dL：次要治療目標為 non–HDL-C（total cholesterol 減 HDL）比 LDL 目標高 30 mg/dL。p.86
• ASCVD 10 年風險 > 7.5% 且三酸甘油脂 ≥ 175 mg/dL 時，也可考慮 statin 治療。p.86
• Social determinants of health（健康的社會決定因素）：每 4–6 年評估 health literacy（健康識能），並考量取得健康食物的障礙；其他心理社會壓力可能影響血壓控制、減重與血糖控制。p.87

五、Statins 的角色

地位與證據

• 對幾乎所有（virtually all）僅靠 therapeutic lifestyle changes 無法達到 LDL-C 目標的病人，3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A（HMG-CoA）reductase inhibitors（statins）是藥物治療的首選⁠^Q10。p.87
• Statins 是唯一一類在 primary 與 secondary prevention（初級與次級預防）中都證實可改善整體死亡率的口服藥物。p.87
• MIRACL（Myocardial Ischemia Reduction with Acute Cholesterol Lowering，2000）、Heart Protection Study（2002）、PROVE IT（2004）等研究，各自顯示以 statin 降低 LDL-C 的病人主要心血管事件風險下降⁠^Q32。p.87
• 第 6 章：除非有禁忌，ACC/AHA 建議所有 CHD 病人使用 statin；non–ST-segment elevation acute coronary syndrome（ACS，急性冠心症）一節中，NSTEMI（non–ST-segment elevation MI）的藥物治療包括不論血脂高低（regardless of serum lipid levels）的 statin（無禁忌時）⁠^{Q32 Q33}。BCSC 1 p.101；BCSC 1 p.105
• JUPITER（Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin，2010）：statin 除改善高血脂外，已知可降低 C-reactive protein（CRP，C 反應蛋白）；結果提示 statin 可能降低無高血脂但 CRP > 2.0 mg/L 的外表健康者之中風、coronary artery disease（CAD，冠狀動脈疾病）與死亡風險⁠^{Q33 Q5}。p.87
• Statin 的益處來自：降低 LDL-C、stabilization of atherosclerotic plaques（穩定動脈粥狀硬化斑塊）、減少致動脈粥狀硬化的發炎⁠^Q33。p.87

Table 5-2 每日劑量的 statin 治療強度

出處 p.87

2013 ACC/AHA（2018 更新）：可能從 statin 獲益的 4 組病人

1. 有 ASCVD 者。p.88
2. LDL-C ≥ 190 mg/dL 者。p.88
3. 40–75 歲、有糖尿病（但無 ASCVD）且 LDL-C 70–189 mg/dL 者。p.88
4. 40–75 歲、無糖尿病也無 ASCVD、LDL-C 70–189 mg/dL 且估計 10 年 ASCVD 風險 > 7.5% 者。p.88

• 上述病人：ACC/AHA 建議 moderate 至 maximal intensity 的 statin（Table 5-2）；無法耐受高強度或估計心血管風險較低者，可用中強度。p.88
• 現行 ESC 與其他國際指引類似，同樣建議評估每位病人的風險，LDL-C 目標依心血管風險程度調整。p.88
• 大型研究未確立確切的 LDL-C 目標，但許多研究作者建議：高風險者 LDL-C < 100 mg/dL、極高風險者 < 70 mg/dL。p.88
• 猶豫是否開始 statin 時，可合理考慮取得 coronary artery calcium score（冠狀動脈鈣化分數）來輔助決策。p.88

不良反應與交互作用

• Statin 大致安全有效，但服用者須監測嚴重不良反應，特別是治療的前幾個月。p.88
• Statin 的不良反應罕見，但可包括：elevated hepatic transaminases（肝轉胺酶上升）、diarrhea（腹瀉）、liver failure（肝衰竭）、polyneuropathy（多發性神經病變）、myopathy（肌肉病變）（p.88 列出的項目）。（課本外的新證據，非 p.88 內容：Sattar 等，Lancet 2010 對 13 項隨機試驗的 meta-analysis 顯示 statin 與新發糖尿病風險輕度增加相關，OR 1.09）⁠^Q12p.88
• Statin 可能產生 drug–drug interactions（藥物交互作用），主要是提高 statin 濃度，進而增加 myopathy 與 rhabdomyolysis（橫紋肌溶解）風險⁠^{Q12 Q1407}。p.88
• Simvastatin 不應以每日 80 mg 起始或增量到此劑量，因肌肉損傷風險高；simvastatin 與 amiodarone、部分 fibrates（gemfibrozil）、部分 calcium channel blockers（鈣離子通道阻斷劑）併用時 myopathy 風險也增加。p.88
• Cerivastatin 在超過 52 例與其相關的 rhabdomyolysis 及死亡報告後自願下市。p.88
• 孕婦不應服用 statin，因可能有 teratogenic effects（致畸胎作用）。p.88

六、其他降 LDL 藥物

• 高風險病人使用最大量 statin 仍無法把 LDL 降到理想值時，可加上其他藥物，例如 cholesterol absorption inhibitor（膽固醇吸收抑制劑）ezetimibe，或 PCSK9 inhibitor（evolocumab、alirocumab）。p.88
• PCSK9 inhibitors：針對 proprotein convertase subtilisin kexin 9（PCSK9）的注射型 monoclonal antibodies（單株抗體）；即使加在最大量 statin 上，仍可降低 LDL 並降低心血管事件風險。p.88
• PCSK9 抗體已證實可使 LDL-C 降低 60%–70%，但費用與注射給藥限制了目前的門診使用。p.88
• Bempedoic acid：新的 nonstatin 降 LDL 藥物，作用於肝臟的膽固醇合成路徑、不作用於肌肉，因此可能是 statin 不耐受病人的選擇；已證實可降 LDL，但對 ASCVD 結果與死亡率的影響仍需研究。p.88
• 其他降 LDL-C 藥物：nicotinic acid（菸鹼酸）、bile acid sequestrants（膽酸結合劑）、fibric acids（纖維酸類）、cholesterol absorption inhibitors；許多可降 LDL-C，但普遍缺乏證實其對 ASCVD 或死亡率效果的大型隨機對照試驗。p.88–89
• Fibrates 與 niacin 不建議作為 statin 的輔助藥物來降低 LDL 膽固醇；這些藥物在全世界常被使用，但最新 ACC/AHA 與 ESC 指引不支持在 statin 有效且耐受良好時以它們取代 statin。p.89

七、Metabolic syndrome（代謝症候群）

• 又稱 insulin resistance syndrome（胰島素阻抗症候群），是一群源於代謝的血脂與非血脂危險因子。p.89
• 2009 年 International Diabetes Federation（國際糖尿病聯盟）等組織的共識定義包括：central（abdominal）obesity（以腰圍測量）、三酸甘油脂升高、高血壓、HDL-C 降低、空腹血糖升高⁠^Q66。p.89
• 第 3 章的診斷數值（符合 ≥ 3 項）：fasting plasma glucose（FPG，空腹血糖）≥ 100 mg/dL；腹部肥胖（腰圍男性 > 102 cm、女性 > 89 cm）；三酸甘油脂 ≥ 150 mg/dL；HDL 膽固醇男性 < 40 mg/dL、女性 < 50 mg/dL；收縮壓 ≥ 130 mm Hg 或舒張壓 ≥ 85 mm Hg⁠^Q66。BCSC 1 p.47
• 與 insulin resistance 密切相關：過多體脂（特別是腹部脂肪）與缺乏活動會促進對胰島素的反應受損；此反應受損也可能來自遺傳傾向。p.89
• 各危險因子高度一致地同時出現；合併起來，在任何 LDL 濃度下都會增加 CHD 風險。p.89
• 與代謝症候群相關的 insulin resistance 與 adipocyte cytokines（脂肪細胞激素）似乎在造成促成 ASCVD 的發炎變化中扮演關鍵角色。p.89
• 處置：前述針對 LDL 與三酸甘油脂升高的措施，加上治療高血壓，以及在 CHD 病人使用 aspirin 減少 prothrombotic state（血栓前狀態）。p.89

八、眼科相關考量

動脈粥狀硬化與脂質沉積

• Hyperlipidemia 是 ischemic heart disease（缺血性心臟病）、cerebrovascular disease（腦血管疾病）與 PAD 的顯著危險因子。p.89
• 眼科醫師可能是第一位發現動脈粥狀硬化表現的醫師，特別是 transient monocular visual loss（暫時性單眼視力喪失）、retinal vascular emboli or occlusions（視網膜血管栓子或阻塞）、ischemic optic neuropathy（缺血性視神經病變），或先前腦梗塞造成的 cortical visual field deficits（皮質性視野缺損）；進一步檢查可能發現顯著 carotid artery stenosis（頸動脈狹窄）或 CAD。p.89
• Corneal arcus（角膜弓）：角膜 limbus（角膜緣）的不可逆脂質沉積，與年齡及高血脂相關；Blue Mountains Eye Study 中，≥ 49 歲者出現 arcus 與較高的 total cholesterol 及三酸甘油脂相關。p.90
• Xanthomas（黃色瘤）：皮膚、肌腱或筋膜結締組織中的脂質沉積；常與原發及續發性高血脂相關，不同類型的 xanthoma 與升高的脂蛋白種類相關。p.90
• Xanthelasma（眼瞼黃斑瘤）：侷限於眼周與眼瞼的 xanthoma；在年輕人可能與 familial dyslipidemias（家族性血脂異常）相關，在年長者也可發生於血脂正常的情況。p.90

ACCORD EYE 與 fenofibrate

• ACCORD（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes）評估 type 2 diabetes（第 2 型糖尿病）病人嚴格控制血糖、血脂、血壓對心血管事件的影響；其子群 ACCORD EYE 評估這些控制對 diabetic retinopathy（DR，糖尿病視網膜病變）進展的影響。p.90
• 先前研究對嚴格血糖控制與 DR 的關係結果不一；ACCORD EYE 中嚴格血糖控制使 DR 進展的相對風險降低 33%，但未降低中度視力喪失的風險。p.90
• ACCORD EYE（第 2 型糖尿病病人）中，以 simvastatin + fenofibrate 控制血脂異常，使 DR 進展風險降低 40%⁠^Q75。p.90
• ACCORD 中嚴格血壓控制似乎不影響 DR 進展。p.90
• 先前研究（如 Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes〔FIELD〕study）也提示 fenofibrate 對 DR 可能有保護作用⁠^Q75。p.90

Statin、timolol 與眼病

• Glaucoma（青光眼）：statin 使用可能與較低的青光眼進展風險相關，但仍需更多臨床研究⁠^Q75。p.90
• 以局部 timolol 治療眼壓升高或青光眼的病人，血清 LDL 有小但統計上顯著的上升、HDL 下降，但似乎沒有死亡率增加。p.90
• Age-related macular degeneration（AMD，老年性黃斑部病變）：statin 與 AMD 的關係未定。數個族群研究（Atherosclerosis Risk in Communities〔ARIC〕、Melbourne Collaborative Cohort Study、Blue Mountains Eye Study）提示 statin 使用與晚期 AMD 風險降低相關；其他研究（Beaver Dam、Age-Related Eye Disease Study 2〔AREDS2〕）提示 statin 使用不改變 AMD 風險；需要更多資料⁠^Q75。p.90
• Cataract（白內障）：statin 對白內障發生的影響不明。Blue Mountains study 提示有保護作用，AREDS2 則指出服用 statin 者白內障發生風險增加，特別是 > 75 歲女性⁠^{Q75 Q1326 Q1748}。p.90
• 第 11 冊：狗的研究顯示部分 statin 在過量時與白內障相關；人類研究結論矛盾（對 nuclear sclerotic cataract〔核硬化性白內障〕既有危險因子也有保護的報告）；最新的人類觀察性研究 meta-analysis 提示服用 statin 與白內障風險增加相關，但效應幅度低；simvastatin 與 erythromycin（紅黴素）併用會提高循環中 statin 濃度，可能與白內障風險約增加兩倍相關⁠^{Q1326 Q1407 Q1748}。BCSC 11 p.68

出處 p.90