Ch.15 Infectious Diseases 感染性疾病

一、本章重點與一般免疫學

Highlights（本章重點）

• Vancomycin-resistant（萬古黴素抗藥）的 enterococci（腸球菌）與 staphylococci（葡萄球菌）菌株是住院病人危及生命感染的重要原因。p.255
• 高敏感度的 DNA probe–based polymerase chain reaction（PCR，聚合酶連鎖反應）檢驗，幫助了 gonorrhea（淋病）、syphilis（梅毒）、Lyme disease（萊姆病）以及 chlamydial（披衣菌）、mycobacterial（分枝桿菌）、fungal（黴菌）與許多病毒感染的診斷。p.255
• Cytomegalovirus（CMV，巨細胞病毒）retinitis 的治療選擇：intravitreal（玻璃體內）ganciclovir 或 foscarnet 加 oral valganciclovir，或 IV ganciclovir、IV foscarnet，視情況而定。p.255
• 眼科醫師應注意 conjunctivitis（結膜炎）可能是 COVID-19 的初始表現。p.255
• 美國 CDC 建議 13–64 歲每個人在常規醫療中至少接受一次 HIV 檢測；早期 HIV 感染的治療已有進步。p.255

正常菌叢與免疫反應

• 皮膚、腸胃道、陰道與上呼吸道有大量正常菌叢，主要靠 adherence（黏附）附著於上皮表面；它們可排除致病菌移生並 prime（啟動）免疫系統，間接有益宿主。抗微生物藥物清除正常菌叢會使宿主對原本被排除的致病菌易感性增加。p.255
• 機械性屏障被破壞、無菌區暴露，或免疫系統關鍵成分失效時，正常菌叢也可造成嚴重感染。p.255
• 致病菌即使在屏障與免疫皆完整時仍可感染，靠 virulence（毒力）特性：attachment（附著）、polysaccharide encapsulation（多醣莢膜）、blocking of lysosomal fusion（阻斷溶酶體融合）、antigenic surface variation（表面抗原變異）、IgA protease、endotoxins（內毒素）、exotoxins（外毒素）、biofilm formation（生物膜）。p.256

• Humoral immune system（體液免疫）：由 B 淋巴球衍生的細胞組成，負責 antibody-mediated opsonization（抗體調理）、complement-mediated bacterial killing（補體殺菌）、antitoxin（抗毒素）與細胞內感染的調節。p.256
• Cellular immune system（細胞免疫）：由 T 淋巴球決定，負責與體液免疫互動並刺激之、direct cytotoxicity（直接細胞毒性）、釋放化學傳訊物質、控制慢性感染。p.256

二、Staphylococcus 與 Streptococcus

Staphylococcus aureus（金黃色葡萄球菌）

• 社區分離株中 15% 移生於前鼻孔及其他皮膚部位；三級醫院分離株超過 25% 對所有 β-lactam 抗生素具抗藥性。三級轉診醫院 methicillin-resistant S aureus（MRSA）盛行率上升似與高風險病人族群有關；MRSA 在基層醫療也日益成為嚴重感染的常見原因。p.256
• 急性嚴重葡萄球菌感染需立即 IV 抗生素；在藥敏結果出來前，通常用 penicillinase-resistant penicillin 或 first-generation cephalosporin。p.256
• 自 1997 年起已發現對 vancomycin 感受性降低的菌株（glycopeptide-intermediate S aureus），全球頻率增加；vancomycin-resistant 菌株是住院病人危及生命感染的重要原因。部分病例以合併療法及新藥成功治療：daptomycin、linezolid、ceftaroline、quinupristin/dalfopristin。p.256–257
• Taiwan（台灣）的 MRSA 分離株近來對 vancomycin 感受性穩定，但對 teicoplanin、daptomycin、linezolid 的抗藥性增加。p.257

Staphylococcus epidermidis（表皮葡萄球菌）

• 幾乎普遍存在於皮膚，最多 90% 的皮膚培養可見；局部防禦受損時可致病。因易黏附人工裝置，是 prosthetic heart valve infection（人工心瓣感染）最常見原因，也是 IV catheter 與 CSF shunt 的常見感染菌。p.257
• 多數 S epidermidis 分離株對 methicillin 與 cephalosporins 抗藥 → 首選 vancomycin，有時合併 rifampin 或 gentamicin；已有 coagulase-negative S epidermidis 對 vancomycin 抗藥的報告。除抗生素外，處置通常包括移除受感染的人工裝置或血管導管。p.257

Streptococcus（鏈球菌）

• Group A β-hemolytic streptococci（S pyogenes，化膿性鏈球菌）經 droplet（飛沫）傳播，造成 pharyngitis、impetigo、pneumonia、erysipelas（丹毒）、傷口與燒傷感染、puerperal（產褥）感染、scarlet fever（猩紅熱）；rapid antigen detection 可及早治療咽炎，並可降低散播風險。p.257
• S pyogenes 對 penicillin G 仍高度敏感；過敏時改用 erythromycin，或（無交叉過敏時）cephalosporin；已有 macrolide 與 clindamycin 抗藥菌株報告。p.258
• Streptococcus pneumoniae（肺炎鏈球菌）：lancet-shaped diplococci（矛尖狀雙球菌），血液培養基上 α-hemolysis；一般人口 10%–30% 喉部可找到 ≥1 種血清型；50 歲後肺炎球菌肺炎的發生率與死亡率急遽上升，致死率接近 25%。p.258
• S pneumoniae 亦致 sinusitis、meningitis、otitis media、peritonitis；通常對 penicillin、其他 β-lactams、erythromycin、新一代 fluoroquinolones 高度敏感，但 penicillin 抗藥報告漸增。腦膜炎、菌血症等危及生命感染應常規做藥敏；高度抗藥菌株可能需 vancomycin 或 meropenem。預防：成人 23-valent、兒童 13-valent 疫苗（課本寫法）。p.258

Infectious endocarditis（感染性心內膜炎）與預防

• 社區型感染性心內膜炎：α-hemolytic streptococci 占 10%–35%，S aureus 占 30%–50%；院內型：S aureus 占 60%–80%，其中多數為 MRSA。p.258
• 一般眼科手術通常不需心內膜炎預防；但病人屬心內膜炎不良後果高風險、且手術涉及 nasolacrimal drainage system（鼻淚管系統）、sinuses（鼻竇）或 orbital trauma（眼眶外傷）修補時可考慮。高風險者：人工心瓣或以人工材料修補心瓣、曾患心內膜炎、某些先天性心臟病、心臟移植後有瓣膜逆流。p.258

a：或其他第一、二代口服 cephalosporin 等效劑量；b：對 penicillins／ampicillin 有 anaphylaxis、angioedema 或 urticaria 病史者不應使用 cephalosporins。p.259

三、Clostridioides difficile、Haemophilus influenzae、Pseudomonas aeruginosa

Clostridioides difficile（困難梭狀桿菌）

• 舊稱 Clostridium difficile；地方性 anaerobic gram-positive bacillus（厭氧革蘭氏陽性桿菌），屬腸胃道正常菌叢；重要性在於抗生素使用後的 pseudomembranous enterocolitis（偽膜性腸炎）。p.258
• 抗生素開始後 1–14 天出現發燒與腹瀉；腹瀉偶爾帶血，通常含 C difficile 產生的 cytopathic toxin。最常牽涉的抗生素：clindamycin、ampicillin、chloramphenicol、tetracycline、erythromycin、cephalosporins；美國、歐洲、日本已出現新的 hypervirulent（高毒力）菌株。p.258–259
• Enzyme immunoassay 與 PCR 可快速偵測。初始治療：停用致病抗生素並給 oral vancomycin；oral vancomycin 失敗可用 fidaxomicin。Bezlotoxumab（對抗 toxin B 的人類單株抗體）與 placebo 相比復發率低 38%。Fecal microbiota transplantation（糞便菌叢移植）已成為復發性 C difficile 感染的標準療法。p.259

Haemophilus influenzae（流感嗜血桿菌）

• 小型多形性 gram-negative coccobacillus；上呼吸道帶菌：健康成人 20%–50%、兒童 80%。是造成多數細菌性腦膜炎的 3 種菌之一；腦膜炎病人約 14% 出現顯著神經損傷。p.260
• 其他感染：orbital cellulitis（眼眶蜂窩性組織炎）、epiglottitis、arthritis、otitis media、bronchitis、pericarditis、sinusitis、pneumonia。PCR 可快速診斷最具毒力的 type b（Hib）。p.260
• β-lactamase 菌株在某些地區接近 50%；目前建議 third-generation cephalosporins；替代：meropenem 或 ampicillin 加 chloramphenicol。幾乎所有分離株對 macrolides 抗藥。嚴重感染通常在藥敏結果前用 IV ceftriaxone 或 cefotaxime。p.260
• Hib conjugate vaccine 用於嬰兒，可保護嬰兒與較大兒童免於 Hib 腦膜炎、眼眶蜂窩性組織炎等；但已接種者仍可能感染 type b 以外的 H influenzae 菌株。p.260

Pseudomonas aeruginosa（綠膿桿菌）

• 存在潮濕環境的 gram-negative bacillus；與 Serratia marcescens 並列最一致具抗藥性的 2 種致病菌。毒力與 extracellular toxins、endotoxin、抵抗吞噬的多醣保護有關；常見感染部位：呼吸道、皮膚、眼睛、泌尿道、骨骼與傷口。抗藥菌造成的全身感染死亡率高，通常伴隨免疫低下，常在醫院內。p.260
• 超過半數分離株對 aminoglycosides 抗藥；ceftazidime 是治療 Pseudomonas 最有效的 cephalosporin；piperacillin-tazobactam、imipenem、meropenem 對多數分離株仍高度有效，但對 carbapenems 與 fluoroquinolones 抗藥性逐漸增加；初始選藥依當地藥敏盛行率並以藥敏結果導引。p.260
• 多血清型 P aeruginosa 疫苗正研究用於嚴重燒傷、cystic fibrosis（囊性纖維化）或免疫抑制病人。p.260

四、Lyme disease 與 Mycoplasma pneumoniae

Borrelia burgdorferi 與 Lyme disease（萊姆病）

• Borrelia burgdorferi 是含大型 plasmid 的 spirochete（螺旋體），經感染的蜱 Ixodes scapularis 或 Ixodes pacificus 叮咬（依美國地區而異）傳給人與家畜。Lyme disease 於 1975 年首次被認識，是美國最常見的 vector-borne（病媒傳播）感染。p.261
• 美國幾乎各州皆有病例，群聚於東北大西洋沿岸、中西部北方與太平洋西南區（對應 Ixodes 分布）；範圍遍及歐洲與亞洲。另 2 種蜱媒人畜共通病 babesiosis 與 human granulocytic ehrlichiosis 可與 Lyme disease 共同傳播。p.261

• 神經併發症（meningitis、encephalitis、cranial neuritis 含 Bell palsy、radiculopathy、neuropathy）見於 10%–15% 病人。p.261
• Late disseminated 表現通常局限於神經、皮膚與關節：encephalomyelitis、去髓鞘與精神症候群；asymmetric pauciarticular arthritis（不對稱少關節炎）；皮膚 acrodermatitis chronica atrophicans 或類似 systemic sclerosis 的局部病灶。p.261
• Early 或 late disseminated 期的其他全身表現：uveitis、conjunctivitis、keratitis、optic neuritis、lymphadenopathy、orbital myositis、hematuria、orchitis。部分研究中 chronic fatigue syndrome 病人 B burgdorferi 抗體陽性率增加。p.261

診斷與治療

• 最常用血清檢驗：immunofluorescence antibody assay 或較敏感的 ELISA；ELISA 在早期敏感度 50%，late disseminated 期幾乎所有有症狀者 IgG 與 IgM 皆陽性。這些檢驗只應用來支持臨床診斷，不應作為診斷或治療決策的主要依據；IgG、IgM ELISA 陽性通常以 Western immunoblot 確認。p.261
• 血清檢驗在晚期較有用（敏感度與特異度較高）。偽陽性可見於 syphilis、Rocky Mountain spotted fever、yaws、pinta、Borrelia recurrentis 感染與多種風濕疾病；PCR 可偵測血清與 CSF 中的 B burgdorferi DNA。p.262
• Lyme disease 病人梅毒 FTA-ABS 可能陽性，但 VDRL 應為 nonreactive。p.262
• 治療依分期與嚴重度：localized → 通常 oral doxycycline、amoxicillin、cefuroxime 或 azithromycin；early disseminated → oral doxycycline 或 amoxicillin；late disseminated（有心臟或神經表現）→ 通常 ceftriaxone 或 doxycycline；初始無效可能需替代或合併療法。p.262

Mycoplasma pneumoniae（肺炎黴漿菌）

• 可致 pharyngitis、otitis media、tracheobronchitis、pneumonia、endocarditis、nephritis、encephalitis、meningitis、optic neuritis、facial nerve palsy；也被牽涉於部分 chronic fatigue 與 fibromyalgia；近期證據顯示可能促成 asthma 等慢性肺病。成人與兒童皆可發生需住院的嚴重感染，且可能侵犯多個器官系統。p.262
• 雖有 PCR 可直接偵測，臨床通常先用敏感的血清檢驗。因缺乏 cell wall（細胞壁），作用於細胞壁合成的抗生素對其無效；初始治療通常用 macrolide、tetracycline 或 fluoroquinolone。p.262

五、Neisseria 與 Chlamydia trachomatis

Neisseria meningitidis（腦膜炎雙球菌）

• 非流行期最多 15% 健康人可培養出 meningococci；毒力來自 polysaccharide capsule 與細胞壁強力 endotoxin，可致心血管衰竭、休克、disseminated intravascular coagulation（DIC）。Complement deficient（補體缺乏）或 asplenic（無脾）者有嚴重感染風險。p.262
• 診斷可用 Gram stain、血液與 CSF 培養、ELISA、PCR；自動化 fluorescent multiplex PCR 可同時偵測 N meningitidis、H influenzae、S pneumoniae，敏感度極高、各菌特異度 100%。p.262
• 感染：meningitis、輕至重度上呼吸道感染，較少見 endophthalmitis、endocarditis、pericarditis、arthritis、purpura fulminans。Serogroup B 是兒童與年輕成人細菌性腦膜炎最常見原因；典型表現為腦膜炎合併 petechial 或 purpuric 皮疹，但兩者也可單獨發生。p.262
• Meningococcal meningitis（腦膜炎球菌腦膜炎）傳統首選高劑量 penicillin；過敏改 chloramphenicol 或 third-generation cephalosporin。家人與親密接觸者的 chemoprophylaxis：rifampin 或 minocycline。Polysaccharide vaccines 對較大兒童與成人最有效。p.263

Neisseria gonorrhoeae（淋病雙球菌）

• 淋球菌感染：女性 50% 無症狀，男性 95% 有症狀；無症狀者可傳染數月，傳染率 20%–50%；非性接觸傳播罕見。預防關鍵是找出並治療無症狀帶菌者及其性伴侶。p.263
• 感染範圍：cervicitis、urethritis、pelvic inflammatory disease、pharyngitis、conjunctivitis、ophthalmia neonatorum（新生兒眼炎）、disseminated gonococcal disease（發燒、多關節痛、皮疹）。合併 Chlamydia trachomatis：淋菌性子宮頸炎女性 25%–50%、淋菌性尿道炎男性 20%–33%。p.263
• 美國許多地區 penicillin 與 tetracycline 抗藥菌株已常見 → ceftriaxone（IM）為 Neisseria 感染第一線，迄今對其感受性降低極罕見；cefotaxime 也可用於確診的腦膜炎球菌疾病。CDC 建議不再以 fluoroquinolones 為淋病第一線，使 cephalosporins 成為美國治療淋病唯一可用的抗微生物藥物類別。p.263

Chlamydia trachomatis（砂眼披衣菌）

• 常見性傳染病，美國每年 200,000 新病例；披衣菌感染者中超過 15% 孕婦與 10% 男性無症狀。可經密切接觸傳播，或分娩時由孕婦傳給新生兒 → 新生兒 pneumonia 或 conjunctivitis。p.263
• 人類感染：trachoma（砂眼）、inclusion conjunctivitis（包涵體結膜炎）、nongonococcal urethritis、epididymitis、mucopurulent cervicitis、proctitis、salpingitis、infant pneumonia syndrome、lymphogranuloma venereum；生殖道感染可致 PID、輸卵管性不孕、子宮外孕。p.263
• 診斷：culture、exudate 直接免疫螢光、enzyme immunoassay、DNA probe–based PCR；首選 nucleic acid amplification test（NAAT，核酸增幅檢驗）。p.263
• 治療：doxycycline，或替代 azithromycin、levofloxacin；單劑 azithromycin 在部分研究對尿道炎與子宮頸炎有效，但通常建議治療至少 7 天以確保根除；性伴侶應接受檢查與諮詢。p.263–264
• Neonatal chlamydial conjunctivitis（新生兒披衣菌結膜炎）：oral erythromycin 50 mg/kg（分 4 次／天）共 14 天。p.264

六、Treponema pallidum 與梅毒

分期與病理

• Treponema pallidum 經性接觸或 transplacental（經胎盤）傳播；病程分 4 期：primary、secondary、latent、tertiary（late）。p.264
• Primary（第一期）：經完整黏膜或擦傷皮膚接種，6 週內形成小而潰瘍、無痛的丘疹 chancre（硬下疳）；螺旋體易進入淋巴與血流；chancre 自行癒合，數週至數月靜止期後出現散播徵象。p.264
• Secondary（第二期）：軀幹皮疹，可擴散至全身；可能有發燒、倦怠、淋巴結腫大、掉髮；meningitis、uveitis、optic neuritis、hepatitis 也可能發生但較少見；病灶可在數週內消退或於第一年復發；不治療則進入潛伏期。p.264
• Latent（潛伏期）：血清陽性但無臨床徵象，分 2 期：early latent 在感染 1 年內，因可能伴隨 spirochetemia 復發，仍可能具傳染性；late latent 與對復發的免疫及對感染性病灶再發的抵抗相關。p.264
• Tertiary（第三期）：可在初次未治療感染多年後出現；未治療潛伏梅毒最多 1/3 進展至此期，其餘 2/3 呈亞臨床或自行消退。特徵為破壞性 granulomatous 病灶伴典型 endarteritis，可侵犯皮膚、骨、關節、口鼻腔、實質器官、心血管、眼、腦膜與 CNS；gummata 是三期可見的一種肉芽腫。p.264
• 所有活動期的病理共同特徵：obliterative endarteritis（閉塞性動脈內膜炎）伴 lymphocytes、monocytes、plasma cells 血管周圍浸潤。p.264

Ocular syphilis（眼梅毒）

• Ocular syphilis 與 neurosyphilis 可發生於梅毒任何一期；眼梅毒最常表現為 posterior uveitis 或 panuveitis，但可侵犯眼睛任何構造（結膜、鞏膜、角膜、水晶體、葡萄膜、視網膜、視神經），以及 cranial nerves 與 pupillomotor pathways（瞳孔運動路徑）⁠^{Q1686 Q1094}。p.264
• Argyll Robertson pupils 見於 CNS 受侵犯的三期梅毒：瞳孔小（直徑 <2 mm）、常不規則、對光無反應，但近反射與隨後再擴張正常而迅速；雙側 light–near dissociation 合併縮瞳者應考慮梅毒血清檢查⁠^{Q1686 Q1038}。BCSC 5 p.324

診斷

• 多數梅毒以血清學診斷；NTT 成功治療後可預期轉陰，可用來評估治療效果⁠^{Q1723 Q1114 Q992 Q1135}。p.265
• 傳統以 NTT 初篩、TT 確認；現在 TT 因速度快、可自動化、能偵測早期或晚期／潛伏期而日益用於初篩 → reverse sequence syphilis screening algorithm：TT 陽性後再做 NTT 確認並導引治療⁠^Q1723。p.265
• Nontreponemal 效價（RPR、VDRL）與疾病活性相關，螺旋體不活動或適當治療後下降，是監測全身與眼部治療的有用指標；treponemal 檢驗（FTA-ABS、syphilis IgG）於二期轉陽並終身陽性，不適合評估治療反應⁠^{Q1723 Q1114 Q992 Q1135 Q1094}。BCSC 9 p.235–236
• ELISA、Western blot、DNA PCR 可能使 congenital syphilis 與 neurosyphilis 的診斷更快更準。p.265
• 因 IgG 經胎盤被動轉移，梅毒母親所生嬰兒 VDRL 與 FTA-ABS IgG 會陽性，先天梅毒血清診斷用 FTA-ABS IgM test⁠^{Q1135 Q1038}。BCSC 9 p.236

治療

• 治療依分期與是否有 CNS 侵犯；T pallidum 對 penicillin 極敏感，penicillin 為所有分期的首選；孕婦 penicillin 是唯一選擇。p.265
• Penicillin 過敏且無 neurosyphilis 或 HIV 合併感染者：替代為 doxycycline 或 tetracycline；penicillin 過敏的 ocular syphilis：據報 ceftriaxone 與 chloramphenicol 為有效替代。近期暴露於具傳染性梅毒性伴侶者：penicillin G 或單劑口服 azithromycin⁠^{Q1038 Q30}。p.265
• Ocular syphilis 與 neurosyphilis：IV aqueous crystalline penicillin G，或 IM procaine penicillin G 加口服 probenecid，共 10–14 天；依 CDC，眼梅毒病例應通報地方或州衛生單位⁠^{Q30 Q1038}。p.265
• 不論免疫狀態，syphilitic uveitis 應以 neurosyphilis 方案治療：IV aqueous penicillin G 10–14 天；penicillin 過敏者可能需 desensitization（減敏）⁠^{Q30 Q1038 Q1094}。BCSC 9 p.236
• 應做 lumbar puncture（腰椎穿刺）與 CSF 檢查的情況：潛伏梅毒病程 >1 年、疑 neurosyphilis、治療失敗、HIV 合併感染、高 RPR 效價（>1:32）、其他晚期表現（心臟侵犯、gummata）⁠^{Q1094 Q1135 Q1114}。p.265
• Syphilitic uveitis 病人可能需 lumbar puncture 做 CSF 檢查，尤其有神經症狀時；CSF-VDRL 陽性和／或 pleocytosis 可診斷 neurosyphilis，因部分活動性 CNS 侵犯者 CSF-VDRL 可為 nonreactive⁠^{Q1033 Q1094 Q1135}。BCSC 9 p.236
• 治療最初 24 小時應監測 Jarisch-Herxheimer reaction（大量螺旋體抗原釋出引起的過敏反應），可伴眼內發炎同時惡化，可能需局部和／或全身類固醇；同時給予抗生素時，局部、眼周和／或全身類固醇可能是 syphilitic uveitis 眼內發炎的有用輔助治療⁠^{Q1033 Q1135}。BCSC 9 p.237
• 許多報告描述 HIV 感染者梅毒病程加速，且此類病人可能對標準治療反應不完全；合併 HIV 常需更長更強的療程、持續追蹤復發，以及完整神經學檢查與積極 CSF 檢查；ceftriaxone 治療 HIV 合併感染者 neurosyphilis 與 IV penicillin 相比表現良好（compares favorably）。任何臨床分期的梅毒病人都應檢測 HIV⁠^Q1114。p.265–266

七、Mycobacteria 與 Tuberculosis

Mycobacteria 概論

• Mycobacterium tuberculosis 是 acid-fast（抗酸性）obligate aerobe（專性需氧菌），造成 tuberculosis（TB，結核病）⁠^Q1095。p.266
• 2021 年 TB 死亡 1.6 百萬人，其中 187,000 人有 HIV 感染；全球 TB 是僅次於 HIV 的第二大感染症死因；多數病例與死亡在開發中國家，新病例以亞洲與非洲最多。p.266
• Hansen disease（leprosy，麻風）病原：Mycobacterium leprae 與 Mycobacterium lepromatosis。Nontuberculous mycobacteria（NTM，非結核分枝桿菌；atypical mycobacteria）可致類 TB 肺病、lymphadenitis、皮膚病與菌血症；多重抗藥 NTM（Mycobacterium abscessus complex）因對標準抗結核療法抗藥而較難治療。p.266

TB 感染與診斷

• 感染通常經吸入具傳染性的飛沫，罕見經皮膚或腸胃道；主要侵犯肺，但可全身散播、侵犯任何器官系統⁠^Q1136。p.266
• 典型症狀 fever、night sweats、weight loss 在 pulmonary 與 extrapulmonary 感染都可能出現；約 80% 感染者發生肺結核⁠^Q1136。BCSC 9 p.238
• Tubercular uveitis 典型為慢性 granulomatous 疾病，可侵犯前段、後段或兩者，但也可能出現 nongranulomatous uveitis；眼部表現可來自活動性眼內感染或對眼外病原的免疫反應⁠^{Q1095 Q1136}。BCSC 9 p.238
• Purified protein derivative（PPD）tuberculin skin test 測量對 tuberculoprotein 的 delayed hypersensitivity（遲發型過敏）：皮內注射 0.1 mL PPD，48–72 小時後判讀，注射部位 induration（硬結）≥10 mm 定義為陽性⁠^Q993。p.266
• 接種 BCG vaccine 者可能 PPD 偽陽性 → 改用血液檢驗；高風險但 PPD 陰性者也用血液檢驗；TB 血液檢驗包括 interferon-gamma release assay（IGRA，丙型干擾素釋放試驗）。PPD 陽性後可用 chest radiography、chest CT 與痰液檢查輔助診斷⁠^Q993。p.266
• PPD 皮膚試驗或 IGRA 陽性可表示曾暴露 TB，但不能證明目前有活動性全身或眼部感染；確定診斷需在體液或組織中直接證實 mycobacteria，許多眼結核是推定診斷⁠^{Q1136 Q1095}。BCSC 9 p.241–242
• 化驗判讀：即使很敏感、特異的檢驗，若病人罹病可能性低也可能誤導——對一大群人檢測非常罕見的疾病時，陽性結果不一定代表真正有病，Bayes theorem 描述此概念。葡萄膜炎病人可能的 TB 檢驗指標：提示 TB 的眼部表現（choroidal granuloma、serpiginous-like choroiditis、necrotizing scleritis）、因暴露危險因子或全身症狀而前測機率高、開始全身免疫抑制藥物前篩檢⁠^Q993。BCSC 9 p.86, 89, 242
• 因有 latent infection 再活化風險，所有病人在開始全身 immunomodulatory therapy 前（尤其 TNF inhibitors）都應篩檢 TB 暴露；latent TB 可用 isoniazid 治療 6–12 個月，可合併或不合併 rifapentine 或 rifampin⁠^Q993。BCSC 9 p.243

治療與藥物毒性

• 活動性 TB：強化期每日 isoniazid（INH）、rifampin（RIF）、pyrazinamide（PZA）、ethambutol（EMB）共 8 週（藥敏結果出來後可停 EMB），接著持續期每日或每週 3 次 INH + RIF 共 18 週。p.266
• 所有藥物皆有毒性，尤其肝與神經，需仔細監測。INH 與 EMB 可在少數病人造成 optic neuropathy（視神經病變）；RIF 可致 pink-tinged tears（粉紅色淚液）與 blepharoconjunctivitis。p.266
• 疑 ethambutol 視神經病變：應考慮正式視力、中央視野、眼底檢查、peripapillary RNFL 的 OCT，可能加做電生理（visual evoked potential、multifocal ERG）。p.266–267
• Multidrug-resistant TB（MDRTB）＝對 INH 與 RIF 抗藥；院內與社區爆發增加，尤其 HIV 合併感染者；HIV 感染者的 MDRTB 與廣泛散播、治療反應差、高死亡率相關，醫護人員也有感染紀錄。治療：從 fluoroquinolone（如 levofloxacin、moxifloxacin）、bedaquiline、linezolid、clofazimine、cycloserine/terizidone 中選至少 5 種，使用至少 18–24 個月直到痰培養轉陰。p.267

八、黴菌與寄生蟲感染（Candida、Toxoplasma）

Fungal infections（黴菌感染）

• Candida albicans 是酵母菌，40%–60% 健康成人口腔與腸胃道可見；局部防禦破壞或免疫低下時可過度生長、侵入實質並可能全身散播。相關感染：thrush（鵝口瘡）、陰道、皮膚、食道、泌尿道；特定 T 淋巴球缺陷者可有慢性黏膜皮膚病灶。p.267–268
• 散播性疾病可侵犯任何器官，最常見為腎、腦、心臟與眼睛；較常見於免疫低下者與留置血管導管者。p.268
• 其他重要侵襲性黴菌感染：cryptococcosis、histoplasmosis、blastomycosis、aspergillosis、coccidioidomycosis；fungal PCR 可較快診斷，敏感度高於黴菌培養。p.268
• 嚴重全身感染傳統用 IV amphotericin B，有時合併 flucytosine 或 imidazole；lipid complex 與 liposome 劑型是為減少其腎毒性與骨髓抑制而開發；fluconazole、itraconazole、voriconazole 毒性較低、耐受性較佳（本頁稱為 imidazoles）。p.268

Toxoplasma gondii（弓漿蟲）

• Protozoan（原蟲）寄生蟲，感染最多 1/3 世界人口。孕婦急性感染可能無症狀，但可傳給胎兒 → 認知障礙、失明、癲癇；美國每年多達 4000 例先天弓漿蟲症；每年近 750 名美國人死於弓漿蟲症，約半數被認為來自食用未煮熟或生的受汙染肉類。p.268
• 亦可經攝入 oocysts（卵囊）感染：接觸貓糞、含寄生蟲的水或土壤，或吃未洗的受汙染蔬果。預防：肉類煮到安全溫度、蔬果削皮或徹底清洗、清潔接觸生肉的器具；孕婦避免換貓砂及處理生或未熟肉類；貓養在室內。p.268
• 原發感染通常亞臨床，部分病人有頸部淋巴結腫大或眼部疾病；眼部表現為 uveitis 與 chorioretinitis with macular scarring。臨床與病理反映免疫反應；免疫低下者潛伏感染再活化可致危及生命的 encephalitis。p.268
• 診斷：直接偵測寄生蟲或血清學；real-time PCR 非常敏感，並可判定基因型。p.268
• 過去最常用 pyrimethamine + sulfadiazine + folinic acid，現大多被 trimethoprim-sulfamethoxazole（TMP-SMX）取代（較易取得、較便宜）；其他有效藥物：azithromycin、atovaquone、clindamycin。p.268–269

九、Herpesviruses（皰疹病毒）

分類

• 病毒是嚴格的細胞內寄生物；herpesviruses 為大型、有套膜的 double-stranded DNA 病毒，是最常見的人類感染原之一。眼科相關：HSV-1、HSV-2、VZV、CMV、EBV。p.269

出處 p.269

• 本章列出 HHV-8 與 Kaposi sarcoma（卡波西肉瘤）相關⁠^Q60。p.269
• BCSC 1 Table 14-1（Virus-associated cancers）：CMV → 膀胱與子宮頸癌、Kaposi sarcoma、攝護腺癌；EBV → Burkitt lymphoma、nasopharyngeal carcinoma；HPV → cervical cancer、squamous cell carcinoma；human T-lymphotropic virus type 1（HTLV-1）→ adult T-cell leukemia（成人 T 細胞白血病）；HBV、HCV → hepatocellular carcinoma。課本前後說法不一致：Kaposi sarcoma 在 Table 14-1 列於 CMV 下，本章 p.269 則歸於 HHV-8⁠^Q60。BCSC 1 p.247p.269

Herpes simplex virus（HSV，單純疱疹病毒）

• HSV-1 與 HSV-2 感染的嚴重度與表現不同；許多有 HSV 抗體者無症狀。可潛伏於感覺與自主神經節；自 trigeminal ganglia（三叉神經節）再活化可伴無症狀排毒或黏膜潰瘍。血清、DNA PCR、病毒培養可協助診斷困難病例，尤其 CNS 感染。p.269
• HSV-1：咽、皮膚、口腔、陰道、眼、腦的黏膜皮膚感染；眼部感染最常表現為角膜 dendritic（樹枝狀）或 stromal（基質）疾病，但也可表現為 acute retinal necrosis（急性視網膜壞死）。Herpes encephalitis 死亡率 10%–20%⁠^Q46。p.269
• HSV-2：重要性傳染病，與生殖器感染、aseptic meningitis、先天感染相關。Neonatal herpes 約影響美國每 3500 名新生兒中 1 名，定義為出生後前 28 天內由母親垂直傳染；侵犯多系統，未治療死亡率約 25%。p.269
• 急性全身感染首選 acyclovir（FDA 核准治療生殖器疱疹與 HSV encephalitis）；局部疾病可口服；acyclovir 軟膏可縮短皮膚黏膜病灶癒合時間；口服可預防嚴重復發性生殖器疱疹。長期口服 acyclovir 400 mg 每天 2 次可減少 HSV epithelial keratitis 與 stromal keratitis 復發；IV acyclovir 治療 herpes encephalitis。p.269–270
• Famciclovir、valacyclovir：生體可用率較佳、血中濃度較高、給藥頻率較低；HSV 對 vidarabine 也敏感；acyclovir 抗藥 HSV 可用 cidofovir 或 foscarnet。p.270

Varicella-zoster virus（VZV）

• 原發感染後 VZV 潛伏於 dorsal root ganglia（背根神經節），宿主的細胞免疫交互作用會抑制其再活化；原發感染通常在兒童期，表現為 varicella（水痘）。p.270
• 成年再活化為 herpes zoster（HZ，帶狀疱疹；shingles）：可能先有感覺神經分布的疼痛，接著單側水疱疹，範圍 1–3 個皮節；同區 7 天內出現新病灶。侵犯三叉神經眼支即 herpes zoster ophthalmicus（HZO），可致 keratitis、uveitis 與眼壓上升。病灶消退後可能接著發生 postherpetic neuralgia（帶狀疱疹後神經痛）；HZ 的其他神經後遺症：segmental myelitis、Guillain-Barre syndrome、Ramsay Hunt syndrome⁠^Q46。p.270
• HZ 發生率在 60 歲以上者高 2 或 3 倍；50 歲以上病人約 50% 在 HZ 後發生 postherpetic neuralgia，疼痛可持續數月甚至數年；免疫抑制者有復發病灶與散播增加⁠^Q87。p.270
• VZV 再活化（HZ）發生率隨年齡增加，80 多歲者為每 1000 人年 11 例；美國每年 1.2 百萬成人新診斷 HZ，其中 20% 有眼部侵犯。Shingrix（非活性重組 VZV 疫苗，2 劑）建議用於 ≥50 歲成人；Zostavax（活性減毒）在美國已不再供應；眼科醫師應鼓勵 >50 歲病人接種 Shingrix，即使先前打過 Zostavax⁠^Q87。BCSC 1 p.238
• 免疫正常成人皮膚 HZ 的 7 天療程：famciclovir 500 mg 每天 2 次、valacyclovir 1000 mg 每天 3 次、acyclovir 800 mg 每天 5 次。免疫低下或內臟侵犯的急性感染（varicella）可用 acyclovir、famciclovir 或 valacyclovir；評估中用於抗藥 VZV 或合併 HIV 的新藥：sorivudine、brivudine、fialuridine、fiacitabine、netivudine、lobucavir、foscarnet、cidofovir。p.270
• Postherpetic neuralgia 止痛：部分病人可用 tricyclic antidepressants、pregabalin、gabapentin、topical capsaicin；難治者 transcutaneous electronic nerve stimulation、nerve blocks 或 intrathecal glucocorticoid 可能有幫助。p.270

Cytomegalovirus（CMV，巨細胞病毒）

• 無所不在：已開發國家 50% 成人有抗體，通常在 5 歲前取得；感染後最多數年可從所有體液分離出病毒，即使有中和抗體。血清與 PCR 協助診斷；pp65 antigen assay 敏感特異，可導引移植受者（transplant recipients）的抗病毒治療並偵測高風險者亞臨床疾病。p.271
• 先天 CMV：20% 聽力喪失或認知障礙，0.1% 其他嚴重先天狀況（黃疸、肝脾腫大、貧血、小頭症、chorioretinitis）。成人感染：heterophile-negative mononucleosis、pneumonia、hepatitis、Guillain-Barre syndrome。免疫低下者 CMV interstitial pneumonia 死亡率 90%；AIDS 病人常見散播至腸胃道、CNS 與眼睛；白血球內潛伏感染可致輸血相關疾病；已有 intravitreal corticosteroid 注射後發生 CMV retinitis 的報告⁠^Q46。p.271
• CMV retinitis 治療：最常用 intravitreal ganciclovir 或 foscarnet，合併 IV foscarnet 或 ganciclovir，或 oral valganciclovir（視情況），通常給 2–3 週。p.271

Epstein-Barr virus（EBV）

• 超過 90% 成人有 EBV 抗體；兒童感染通常無症狀，年輕成人可致 infectious mononucleosis（傳染性單核球增多症）；服用 cyclosporine 的移植者與 AIDS 病人可發生 lymphoproliferative disorders。p.271
• 流行病學上與 Burkitt lymphoma、Hodgkin lymphoma、non-Hodgkin lymphoma、nasopharyngeal carcinoma（鼻咽癌）相關；也有 EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis、兒童急性腎衰竭的報告；近期研究顯示 EBV 可能是 multiple sclerosis 的主要原因。高敏感 PCR 可偵測原發 EBV 感染⁠^Q60。p.271
• 急性期以支持療法為主；EBV DNA polymerase 對 acyclovir 與 ganciclovir 敏感（組織培養中可減少病毒複製）。目前無 EBV 疫苗；估計 EBV 疫苗可預防全球 2% 的癌症。p.271

十、COVID-19、肝炎與 HPV

COVID-19（SARS-CoV-2）

• 2019 年 12 月 WHO 接獲 Wuhan 不明原因非典型肺炎通報；2020 年 1 月鑑定為新型冠狀病毒，2020 年 2 月命名為 SARS-CoV-2。RNA 病毒，屬 Betacoronavirus 屬、源自動物（zoonotic），人傳人主要經呼吸道飛沫；WHO 於 2020 年 3 月 11 日宣布 pandemic。常見症狀：發燒、咳嗽、呼吸短促，可能隨新變異株改變。p.272
• 已知眼部表現：follicular conjunctivitis（濾泡性結膜炎）伴 hyperemia、chemosis、畏光、流淚與分泌物。結膜拭子 reverse transcriptase PCR 可呈陽性 → 病毒可能經眼表、淚液或 fomites（汙染物）傳播；眼科醫師應注意結膜炎可能是 COVID-19 初始表現，檢查可能具傳染性的病人時使用護目、口罩等個人防護裝備。p.272
• 2020 年 5 月 remdesivir（Veklury）成為 FDA 首個核准治療 COVID-19 的藥物（廣效抗病毒、nucleotide analogue prodrug、IV）。2 種口服藥獲緊急使用授權：nirmatrelvir + ritonavir（Paxlovid）與 molnupiravir（Lagevrio），須在症狀出現 5 天內服用，可降低住院與死亡風險分別最多 88% 與 30%。p.272

Hepatitis（肝炎）

• Influenza 與 hepatitis A、B 的討論見 Chapter 13。p.273
• 美國通報的急性病毒性肝炎約 20%–40% 為 non-A, non-B，其中多數由 hepatitis C virus（HCV）造成。慢性 HCV 盛行：美國 3.5 百萬人、全球 71 百萬人。p.273
• HCV 傳播危險因子：注射藥物、血液透析、職業暴露受感染血液、1992 年前輸血或器官移植、1987 年前使用凝血因子濃縮劑、監禁；1945–1965 年出生者發生率最高；與 HCV 感染者性交並非主要傳播途徑。p.273
• 所有肝炎病毒中，HCV 因直接肝細胞毒性在免疫正常宿主造成的損害最大；可致肝硬化、猛爆性肝炎與肝細胞癌。在美國，hepatitis C 是肝癌最常見原因、肝移植最常見適應症。p.273
• 敏感的 enzyme immunoassay 可偵測並定量 HCV core antigen；1-step PCR 可偵測 HCV RNA 並分型。急性 HCV 以 interferon alfa-2a 治療可降低轉為慢性的比率；急性 HCV 最多 50% 可自行緩解。NS3/4A protease、NS5A、NS5B 可能是有潛力的標的；ledipasvir + sofosbuvir 合併達 94%–99% sustained virologic response。p.273
• 其他肝炎病毒：HDV 致 chronic delta hepatitis（嚴重慢性肝病），interferon alfa-2a 與 lamivudine 有益；HEV 致散發與流行性急性肝炎，盛行於許多開發中國家，原有慢性肝病者感染病程拖長、罹病率與死亡率高；HGV 常與 HBV 或 HCV 合併感染，但通常不增加其致病性；transfusion-transmitted virus（TTV）被牽涉為 30%–50% lymphoma 與 Hodgkin disease 的可能原因。p.273

Human papillomavirus（HPV，人類乳突病毒）

• HPV 高度盛行，與 condylomata（生殖器疣）、cervical intraepithelial neoplasia、cervical cancer（>99% 子宮頸癌 HPV 陽性）、conjunctival intraepithelial neoplasia（結膜上皮內贅瘤）及部分頭頸部鱗狀細胞癌密切相關；在部分肺腺癌可能有病因角色⁠^Q60。p.274
• 超過 50% 的人一生中經性或子宮內傳播感染 HPV；可用 PCR 偵測；Papanicolaou test 合併 HPV test 或單獨 HPV test 對 25 歲以上女性最有用。p.274

十一、Ebola virus 與 Zika virus

Ebola virus（伊波拉病毒）

• Ebola virus disease（EVD）1976 年在剛果民主共和國 Ebola River 附近出血熱病例中首次發現。2013–2016 年西非爆發：>28,000 通報病例、>11,000 死亡，主要在 Guinea、Liberia、Sierra Leone。推定宿主為 fruit bats（果蝠）；Ebolavirus 屬已知 5 種，4 種可致人類疾病，皆屬 Filoviridae（single-stranded RNA 病毒）。p.274
• 經接觸受感染蝙蝠、非人類靈長類或人的血液、體液或組織感染，可穿透破損皮膚或黏膜。暴露後 2–21 天出現早期症狀：發燒、寒顫、肌肉痛、頭痛、虛弱；hemorrhagic conjunctivitis（出血性結膜炎）是已知的感染表現；後期皮疹、噁心、嘔吐、腹瀉、瘀青、出血，最終多重器官衰竭與死亡⁠^Q46。p.274
• 血液或體液感染可用 PCR、ELISA 或 Ebolavirus immunoglobulin 檢驗確認。EVD 康復者的 Post–Ebola virus syndrome：關節、肌肉、胸痛，神經問題與眼部併發症。p.274

Zika virus（ZIKV，茲卡病毒）

• 1947 年首次自 Uganda Zika Forest 的 rhesus macaque 分離；single-stranded RNA 病毒，屬 Flaviviridae 科 Flavivirus 屬，與 dengue、yellow fever、chikungunya、West Nile 病毒相關（課本寫法）。病媒為雌性 Aedes aegypti 蚊；人與人間可經性交、輸血，以及懷孕、分娩或母乳的母子垂直傳播。p.275
• 人類感染證據 1952 年於 Uganda 發現；2007 年 Yap（Micronesia）爆發；2015 年 Brazil 爆發，此後巴西感染者超過 1.5 百萬人。p.275
• 成人症狀輕微且自限，許多感染者無症狀；症狀：非特異發燒、關節與肌肉痛、conjunctivitis、皮疹。p.275
• 巴西東北部在 Zika 爆發 6 個月後 microcephaly（小頭症；頭圍 <32 cm）新生兒急遽增加；因 PCR 與血清檢驗在部分地區不易取得，ZIKV 與小頭症的關聯屬推定。p.275
• Congenital Zika syndrome（CZS，先天茲卡症候群），CDC 定義 5 項特徵：microcephaly、structural brain abnormalities、ocular findings、congenital contractures（如 clubfoot）、出生後不久限制動作的 hypertonia。p.275
• CZS 嬰兒最常見眼部表現：黃斑部 chorioretinal atrophy 與 pigment mottling，類似 toxoplasmosis；也有 optic nerve abnormalities、bilateral iris coloboma、lens subluxation 的描述。ZIKV 疫苗在臨床試驗中。p.276

十二、Human immunodeficiency virus（HIV）

歷史與流行病學

• 1981 年 6 月 MMWR 報告洛杉磯 5 名男同性戀者經切片證實 Pneumocystis jirovecii（舊稱 P carinii）肺炎；1982 年 CDC 首次使用 AIDS 一詞並發布病例定義；1983 年鑑定新的 retrovirus HIV 為 AIDS 病因。p.276
• HIV 為血液傳播病毒：性交、共用注射器具、輸血，以及懷孕、分娩或哺乳時母子傳播。意外針扎傳染風險似乎相對低（<0.5%）。2019 年美國估計 1.2 百萬名 13 歲以上者感染、全球 38 百萬；美國另估計 160,000 人未被診斷；2019 年全球約 1.7 百萬新感染、690,000 人死於 AIDS 相關疾病；疫情開始以來約 33 百萬人死於 AIDS 相關疾病。p.276

病因與致病機轉

• HIV 屬 retrovirus（反轉錄病毒）：遺傳資訊編碼於 RNA，以獨特的 reverse transcriptase（反轉錄酶）把基因體複製為 DNA。分 HIV-1、HIV-2；HIV-1 分 M、N、O 等群，group M 目前有 9 種 serotypes；美國最常見為 HIV-1 group M serotype B；HIV-2 分離自西非個案，與 simian immunodeficiency virus 密切相關⁠^Q82。p.276
• HIV 優先感染 T lymphocytes，尤其 helper T（CD4+）lymphocytes（輔助型 T 淋巴球）；in vitro 感染成熟 T 淋巴球，但其他細胞也可成為標的。CD4 是此亞群的表型標記，以單株抗體 OKT4 與 Leu-3 辨識⁠^{Q1 Q82}。p.276
• AIDS 免疫缺陷的 hallmark（標誌）是 CD4+ helper-inducer T 淋巴球耗竭；HIV 選擇性感染這些淋巴球與 macrophages（巨噬細胞），隨病毒複製 helper T 淋巴球被殺死 → 嚴重免疫缺陷與伺機性感染⁠^Q1。p.276–277
• CD4+ 選擇性耗竭 → 特徵性 inverted CD4+/CD8+ ratio（T4/T8 比值倒置）：降至 <1.0（正常約 2.0）；從初次感染到出現這些免疫異常可能相隔數年⁠^Q1。p.277
• AIDS 病人也有 B-lymphocyte 功能異常：無法對新的 T-dependent B 細胞刺激產生抗體，但 B 淋巴球呈高反應——polyclonal activation、hypergammaglobulinemia、循環免疫複合體；in vitro 研究顯示 HIV 感染 B 淋巴球可誘發 polyclonal activation⁠^Q1。p.277
• HIV 已被證實感染 AIDS 病人腦內的 macrophages；腦部 HIV 感染被認為造成 HIV encephalopathy syndrome。p.277

臨床分期

• HIV 感染分 3 期：acute seroconversion、asymptomatic infection、AIDS⁠^Q82。p.277

診斷與篩檢

• CDC 建議 13–64 歲每人至少檢測 1 次、高風險者至少每年篩檢；American College of Physicians 鼓勵所有人檢測；USPSTF 建議篩檢風險增加的青少年與成人，以及所有孕婦。危險因子：無保護性交、多重性伴侶、性病史、輸血、針扎、共用注射器具、黏膜接觸受感染血液。p.277
• 原則：以高敏感度初篩，反應性結果再用另一種敏感且高特異的檢驗確認。Antigen/antibody（Ag/Ab）combination test 反應性時，以 IgG-sensitive HIV-1/2 antibody differentiation supplemental assay 確認（取代 Western blot，較快、較省工、高特異）。CD4+ 計數用於分類與監測伺機性感染；周邊血 viral load 用於導引治療，進展至 AIDS 與死亡的速度與 viral load 相關。p.277
• 新診斷 HIV 的評估：眼科檢查 CMV retinopathy（cotton-wool spots），並檢測 TB、CMV、syphilis、hepatitis A–C、Toxoplasma、chlamydia、gonococcus。p.278

治療

• 建議所有早期 HIV 感染者儘快開始 antiretroviral therapy（ART）；感染後早期開始 ART 可能與 CD4+ 恢復至正常或接近正常的機會較高有關。目標：viral load 持續 <50 copies/mL、恢復免疫功能、預防傳播、預防抗藥、提升生活品質。p.278
• 初治療方案＝「base」＋「backbone」：base 為 integrase strand transfer inhibitor、non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor 或 protease inhibitor；backbone 通常為 2 種 nucleoside reverse transcriptase inhibitors。p.278
• ART 大幅降低 viral load、提高 CD4+、延緩進展、減少伺機性感染與住院、延長存活；部分統計顯示伺機性感染最多下降 82%。p.278
• 少數人因 CCR5（HIV 附著 T 淋巴球所需的表面受體）基因缺陷而似乎天生對 HIV 免疫；長期存活者約 50% 為 CCR5 缺陷 heterozygous。p.278
• Preexposure prophylaxis（PrEP）：tenofovir-emtricitabine 可考慮用於高風險者；postexposure prophylaxis：可能暴露後 72 小時內開始 ART；HIV 疫苗仍在研發中。p.278

Immune reconstitution inflammatory syndrome（IRIS，免疫重建發炎症候群）

• IRIS：開始 ART 後，重建的免疫系統對殘留抗原或病原產生過度發炎反應。一型為先前已診斷並治療的伺機性感染在 HIV 指標改善下反常地臨床惡化；另一型為潛在未診斷的感染可能發作或被揭露⁠^Q82。p.279
• Immune recovery uveitis（IRU，免疫恢復性葡萄膜炎）是 IRIS 表現之一，發生於近 10% 有免疫恢復且有 CMV retinitis 病史的 HIV 感染者；IRU 病人中 46% 有顯著 cystoid macular edema、49% 形成 epiretinal membrane⁠^Q82。p.279

眼科考量：HIV 與感染控制

• HIV 曾在 tears（淚液）、conjunctival epithelial cells（結膜上皮細胞）、corneal epithelial cells（角膜上皮細胞）、aqueous humor（前房液）與 retina（含 retinal vascular endothelium）中被發現；經眼科檢查或器械傳播 HIV 尚無紀錄，但可採取預防措施⁠^Q82。p.279
• 接觸淚液的檢查或處置後及病人之間應立即洗手；手有傷口、抓痕或皮膚病灶時建議戴手套。p.279
• 直接接觸眼表的器械應擦淨並以下列之一消毒 5–10 分鐘：新鮮 3% hydrogen peroxide、含 5000 ppm free available chlorine 的新鮮溶液（家用漂白水 1/10 稀釋）、70% ethanol、70% isopropanol；之後以自來水徹底沖洗並乾燥。p.279
• 稀釋漂白水可有效消毒 tonometer tips，防止 HSV、adenovirus、SARS-CoV-2 傳播，獲 CDC 與多數眼壓計廠商建議。p.279
• 試戴隱形眼鏡在每次試戴間以市售 hydrogen peroxide 消毒系統，或標準熱消毒（78°C–80°C、10 分鐘）消毒。p.279
• 因角膜上皮可找到 HIV，建議所有角膜捐贈者篩檢 HIV 抗體，HIV 抗體陽性者的角膜一律丟棄。p.280

十三、抗菌藥物（Antibacterial agents）

概論、作用標的與抗藥機轉

• 過去 30 年重心由 aminoglycosides 逐漸轉向 β-lactams 與新類別（carbapenems、monobactams）；vancomycin、TMP-SMX、erythromycin、rifampin 重新流行；quinolones 使嚴重感染可能在門診治療。p.280

出處 p.280

• 抗藥性：獸醫與農業使用有貢獻，但過度使用抗生素（尤其醫院）是最重要的催化因素。細菌抗藥方式：使抗生素失活、以 efflux pumps 減少菌內累積、改變標的位置；例如 β-lactamase 水解 β-lactam 環使 penicillins 與 cephalosporins 失效。可由染色體突變或 plasmid（質體）介導。p.280
• Plasmid resistance 在流行病學上很重要：可傳遞且通常高度穩定、同時對多類抗生素抗藥、常伴隨有助移生與侵犯的特性；幾乎所有細菌都有抗藥質體。細菌破壞或中和抗生素的 3 種方式：阻止藥物到達受體位置、修飾或複製標的酵素使其不敏感、合成破壞或修飾藥物的酵素。p.280–281
• Minimal inhibitory concentration（MIC）：阻止定量菌接種物生長的最低濃度；minimal lethal concentration（MLC）：殺死 99.9% 接種物的最低濃度；殺菌性藥物 MIC 與 MLC 通常相近。In vivo 與 in vitro 感受性的相關性並不總是精確。p.281

β-Lactam antibiotics

• 包括 penicillins、cephalosporins、monobactams，皆具 β-lactam 環、干擾細胞壁合成；carbapenems 與 carbacephems 常被歸入但環結構略不同。部分新藥（如 third-generation cephalosporins）對 gram-positive cocci（尤其 staphylococci）效力降低。p.281
• Penicillins：天然 penicillin G、V 會被 penicillinase 分解；penicillinase-resistant（methicillin、nafcillin、oxacillin、cloxacillin）治療抗藥 Staphylococcus，但對 methicillin-resistant S epidermidis 無效；aminopenicillins（ampicillin、amoxicillin）擴及 H influenzae、Escherichia coli、Proteus mirabilis。p.281
• Carboxypenicillins（carbenicillin、ticarcillin）對 P aeruginosa、Enterobacter、indole-positive Proteus 有效；第四代 acyl ureidopenicillins（azlocillin、mezlocillin、piperacillin）；新 penicillins 因可能出現抗藥，通常合併 aminoglycoside。Penicillins 是抗微生物藥物中過敏的首要原因，從輕微皮疹到 anaphylaxis。p.282
• Cephalosporins：penicillin 過敏者 3%–5% 可能交叉過敏。p.282

出處 p.282

• Monobactams：僅以 β-lactam 環為核心的單環類；aztreonam 安全性佳，對 aerobic gram-negative bacilli 效果好，對 gram-positive 與厭氧菌差；具 aminoglycoside 的抗菌譜而無耳毒性與腎毒性。p.282
• Carbapenems：被認為是現有抗生素中抗菌譜最廣（含 S aureus、Enterobacter、P aeruginosa），但 carbapenem 抗藥是全球公衛問題；對部分菌具 postantibiotic killing effect。Imipenem/cilastatin：cilastatin 抑制腎 dehydropeptidase、本身無抗菌活性，只為防止 imipenem 被分解；適合混合感染單一療法；penicillin 過敏者最多 50% 對 imipenem 也過敏。p.283
• Meropenem、biapenem、panipenem、ertapenem、faropenem、tomopenem、ritipenem 對 dehydropeptidase 較穩定；doripenem 似為 penem 類中治療 carbapenem 抗藥 gram-negative bacilli 與 penicillin 抗藥 streptococci 最有效者。p.283
• Carbacephems：口服 loracarbef，結構似 cephalosporins，對 plasmid 與染色體介導的 β-lactamases 較穩定而抗菌譜較廣。p.283
• β-Lactamase inhibitors：clavulanate、sulbactam、tazobactam 本身抗菌活性低，但強力抑制許多 plasmid-mediated class A β-lactamases；美國 4 種合併藥：Augmentin（口服 amoxicillin + clavulanate）、Timentin（IV ticarcillin + clavulanate）、Unasyn（IV ampicillin + sulbactam）、Zosyn（IV piperacillin + tazobactam）。p.283

Glycopeptides

• Vancomycin 因 methicillin-resistant staphylococci 出現與 C difficile 致 pseudomembranous colitis 而重新流行；對 Clostridioides 與多數 gram-positive 菌（含 methicillin-resistant staphylococci、Corynebacterium 與其他 diphtheroids）活性極佳。Vancomycin-resistant enterococcal 感染近來增加。p.283
• Teicoplanin 相較 vancomycin 的優點：半衰期較長、腎毒性較低、不需監測藥物濃度；可能較適合手術預防（組織穿透佳、毒性低、半衰期長，可單劑）；活性似 vancomycin 但效力更強，尤其對 Streptococcus 與 Enterococcus；對許多 vancomycin 抗藥菌有效；新藥 oritavancin 與 dalbavancin 也高度有效。p.283–284

Quinolones

• Nalidixic acid 核心加入氟 → fluoroquinolones；再加 piperazine → norfloxacin、ciprofloxacin，抗菌譜廣，含 staphylococci 與多數重要 gram-negative bacilli（含 Pseudomonas）。Ciprofloxacin 口服與 IV 後玻璃體穿透良好。其他 FDA 核准：ofloxacin、levofloxacin、moxifloxacin、gemifloxacin、delafloxacin。p.284
• 新一代 fluoroquinolones 對 gram-positive 與 gram-negative 菌活性更強；moxifloxacin 或 levofloxacin 似為 penicillin 與 macrolide 抗藥肺炎球菌感染的好選擇。p.284
• 不良反應：tendon rupture（尤其老年人）、retinal detachment（視網膜剝離）、心律不整、主動脈破裂或撕裂、精神影響（定向障礙、躁動）、周邊神經病變；quinolones 中 moxifloxacin 的 dysglycemia（血糖異常）風險最高。p.284

Macrolides 與 clindamycin

• Erythromycin 常用於社區型肺炎初始治療，對 pneumococci、group A streptococci、M pneumoniae、Chlamydia、Legionella 有效；也用於 penicillin 過敏者的上呼吸道感染與性傳染病。p.284
• Clarithromycin、azithromycin 耐受性佳，可能有利於淋菌、披衣菌感染與 AIDS 相關的 Mycobacterium avium 等感染；clarithromycin + ethambutol 治療 HIV 感染者的 M avium complex（MAC）；azithromycin、clarithromycin、rifabutin 或合併的預防性治療可能有助預防 AIDS 病人散播性 MAC。p.284–285
• Azithromycin（azalide 亞類）藥物交互作用遠少於 erythromycin；macrolides 間交叉抗藥增加；macrolides（尤其 azithromycin）可增加心律不整風險。p.285
• Clindamycin：gram-positive 譜似 erythromycin，對多數厭氧菌（含 Bacteroides fragilis）有效；除厭氧菌感染外很少是首選；主要副作用腹瀉，部分病人可進展為 pseudomembranous enterocolitis。p.285

Aminoglycosides

• 結合細菌核糖體抑制蛋白質合成；gentamicin、tobramycin、amikacin、kanamycin、streptomycin、netilmicin 活性、藥動與毒性相似；腸胃吸收差，需非口服給藥。用於 gram-negative bacilli 嚴重感染；不通過血腦障壁；多數 gram-positive 感染不用（β-lactams 毒性較低）。p.285
• 主要副作用 nephrotoxicity 與 ototoxicity → 監測 BUN、creatinine、peak 與 trough 濃度，尤其腎病者。與 loop diuretic（如 furosemide）合用有協同耳毒性，可能永久喪失耳蝸功能；penicillins 可能降低非口服 aminoglycosides 的抗菌效果，尤其腎功能不全者。p.285

Tetracyclines

• Bacteriostatic（抑菌）、可逆抑制核糖體蛋白質合成；對 Staphylococcus、Rickettsia、Chlamydia、Nocardia、Actinomyces 等有效，但抗藥普遍（尤其 S aureus 與 gram-negative bacilli）。主要用途：nongonococcal urethritis、Rocky Mountain spotted fever、chronic bronchitis、acne rosacea 等皮脂腺疾病；也是 penicillin 過敏梅毒病人的替代藥⁠^Q1038。p.285
• 空腹吸收佳，與牛奶、制酸劑、鈣、鐵併服吸收降低；分布於細胞外液，但 CSF 穿透不可靠。p.285–286
• 副作用：長期使用口腔或陰道 candidiasis、腸胃不適、photosensitivity、BUN 上升、idiopathic intracranial hypertension；服 warfarin 者 INR 延長；因可能傷害發育中的骨骼與牙齒，不應用於孕婦與 10 歲以下兒童。p.286
• Glycylcyclines（第三代 tetracycline 類似物）對經 efflux 或 ribosomal protection 抗藥的菌有效；tigecycline（GAR-936）在臨床試驗中（課本寫法）。p.286

其他抗菌藥

• Rifampin：原為抗 TB 藥，口服；單獨使用細菌易產生抗藥，通常為輔助用藥；可根除鼻腔 S aureus 帶菌、預防 N meningitidis，並可能用於 Hib 口咽帶菌者。p.286
• TMP-SMX：單次口服後平均血中濃度約為 IV 的 75%；抗菌譜極廣（含 Enterobacteriaceae 與部分 cephalosporin 抗藥菌，多數 streptococci、staphylococci、Listeria monocytogenes）；併用 metronidazole 的活性超過 third-generation cephalosporin；也用於 Pneumocystis 與 toxoplasmosis 的治療與預防。p.286
• Chloramphenicol：bacteriostatic、可逆抑制核糖體蛋白質合成，對多種 gram-negative、gram-positive 與厭氧菌有效；主要顧慮為造血毒性——可逆骨髓抑制與不可逆 aplasia；aplastic anemia 是特異體質的晚期反應，通常致命；其他：溶血、過敏、周邊神經炎。p.286

未來方向（WHO priority pathogens）

• WHO 將 M tuberculosis 列為研發最高全球優先。Critical priority：carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii、P aeruginosa、Enterobacteriaceae；High priority：Enterococcus faecium、S aureus、Helicobacter pylori、Campylobacter、Salmonella、N gonorrhoeae；Medium priority：S pneumoniae、H influenzae、Shigella；C difficile 未列入（以感染預防、控制與 stewardship 處理）。p.286–287
• 新抗生素：ansamycin、ceftaroline、ceftobiprole、daptomycin、delafloxacin、linezolid、teicoplanin、telithromycin、tedizolid、telavancin、tigecycline、quinupristin/dalfopristin；全新類別如 teixobactin；多數新藥針對抗藥 gram-positive 菌。p.287
• 研發管線仍不足；抗 TB 新藥 pretomanid 由非營利組織開發；2017 年起 FDA 核准 8 種新抗菌藥但臨床效益有限；管線中有 50 種抗生素與組合、10 種生物製劑，其中 32 種抗生素對 WHO 優先病原有效，只有 2 種對 critical 多重抗藥 gram-negative 菌有效。p.287

十四、抗黴菌藥與抗病毒藥

Antifungal agents（抗黴菌藥）

• Imidazoles 與 triazoles 經 cytochrome P-450–dependent enzymes 損傷黴菌細胞膜。Triazoles（fluconazole、itraconazole）是 cryptococcal meningitis 等侵襲性黴菌病比 amphotericin B 毒性較低的選擇，也可能用於嚴重免疫低下者急性感染緩解後長期抑制 Cryptococcus。p.287
• Ketoconazole（imidazole）常不如 posaconazole 等新 triazoles 有效，且肝毒性風險較高；第二代 triazole voriconazole（IV 與口服）是 invasive aspergillosis 等嚴重黴菌感染的較佳選擇。p.287
• 嚴重深部全身黴菌感染可能需 IV amphotericin B，有時合併 flucytosine 或 triazole；lipid complex 與 liposome 劑型可降低毒性。Nystatin 結構似 amphotericin B，可局部、陰道或口服；terbinafine（allylamine 口服）與 butenafine（benzylamine）可控制慢性 dermatophyte 引起的 onychomycosis。p.287–288

出處 p.288

Antiviral agents（抗病毒藥）

• Acyclovir：nucleoside analogue，抑制病毒 DNA polymerase 與病毒 DNA 複製；對多數人類疱疹病毒有效，尤其 HSV-1、HSV-2、VZV。其磷酸化一步由 thymidine kinase 催化；acyclovir 對病毒誘導的 thymidine kinase 具親和力，此酵素遠比宿主細胞的 thymidine kinase 活躍；因 acyclovir 對這種病毒 kinase 的親和力，它只進入受病毒感染的細胞並對其中病毒高度有效；通常耐受良好。p.288
• 口服 acyclovir 有效治療急性嚴重生殖器疱疹，並可長期抑制免疫正常者頻繁復發的生殖器疱疹；IV acyclovir 對 herpes simplex encephalitis 有效；500 mg/m² 每 8 小時已成功治療免疫低下者的 herpes zoster。p.289
• 口服 acyclovir 可治療 HZO：800 mg 每天 5 次通常可有效減少 HZO 眼部併發症，但對 postherpetic neuralgia 無影響；隨機對照研究顯示在口服 acyclovir 上加口服類固醇並未減少 postherpetic neuralgia。p.289
• Famciclovir、valacyclovir 於美國核准治療 HZ 與 HSV，給藥間隔較長（每 8–12 小時，視適應症）。Valganciclovir 用於器官移植或 AIDS 病人 CMV 感染的預防與治療，也被發現可有效治療 VZV 引起的 acute retinal necrosis。p.289
• Adefovir（nucleoside analogue）強力抑制 HIV、HSV、hepatitis B、HPV、EBV 等；brivudine 對 VZV 的抗病毒效果似乎比 acyclovir 或 penciclovir 更強，臨床試驗記載其對 HZ 與 HSV 感染的療效。p.289
• Ganciclovir、foscarnet、cidofovir 用於 CMV 感染（含 retinitis）。M2 protein inhibitors amantadine、rimantadine 因廣泛抗藥已不再建議用於 influenza；oseltamivir、peramivir、zanamivir 為 neuraminidase inhibitors（課本稱 oral），用於治療與預防 influenza。p.289