Ch.2 Immunization and Adaptive Immunity: The Immune Response Arc and Immune Effectors 免疫作用與適應性免疫：免疫反應弧與免疫效應物

一、定義與後天免疫概觀

Adaptive immunity（後天免疫）的本質

• Adaptive（acquired）immunity（後天／獲得性免疫）：對特定抗原的「學習而來」的反應，針對高度變異但具特異性的 antigenic epitope（抗原決定位）；innate immune response（先天免疫反應）則是對 conserved molecular pattern（保守的分子模式）的反應。p.31–32
• 後天免疫系統的目的：持續取樣抗原決定位、判斷其為 self（自體）或 nonself（非自體），再啟動免疫反應清除外來抗原。p.31–32
• 把抗原刺激轉換成免疫反應，涉及免疫細胞（尤其 T 與 B lymphocytes（淋巴球））的活化，以及對該特定抗原發展出 immunologic memory（免疫記憶）。p.31
• 後天免疫反應包含：antibody-mediated responses（抗體介導反應）、主要由 T lymphocytes 協調的 cell-mediated defense（細胞介導防禦），以及抗體與細胞合併的機轉。p.31
• Cell-mediated responses（尤其 Th1、Th2、Th17 反應）與數種眼內發炎疾病的免疫病理相關。p.31

名詞定義

• Antigen（抗原）：被免疫系統辨識的物質。p.31
• Epitope（抗原決定位）：抗原上每一個可供抗體分子結合的特定部分；自體正常組織與外來（nonself）組織上都有抗原決定位⁠^Q1069。p.31
• 複雜的三維蛋白質具有多個可被辨識的 epitope，也有許多無法被辨識、對免疫系統而言「隱形」的部位。p.31
• Immune response arc（免疫反應弧）＝抗原與後天免疫系統的交互作用，可分 3 期：afferent（傳入）、processing（處理）、effector（效應）（Fig 2-1）。p.32

二、Afferent phase（傳入期）：抗原辨識與 HLA 呈現

抗原的辨識、運送與呈現

• Afferent phase：抗原物質的初始辨識、運送與呈現給後天免疫系統；辨識由 antigen-presenting cells（APCs，抗原呈現細胞）開始，APC 在周邊部位結合抗原，接受刺激訊號（即 complement）後吞噬抗原⁠^Q1070。p.32
• 攝入抗原後，APC 經 afferent lymphatics（輸入淋巴管）遷移至區域淋巴結。p.32
• APC 內 endocytic vesicle 中的蛋白質經酵素消化，產生 7–11 個 amino acids 的抗原決定位片段（Fig 2-2）；每個片段結合在 APC 表面溝槽狀的 human leukocyte antigen（HLA，人類白血球抗原）上。p.32
• 抗原肽＋HLA 蛋白的組合由 T 淋巴球受體 CD4 與 CD8 辨識；不同 HLA 分子結合抗原肽的能力不同，因此 HLA type 決定可呈現給 T 淋巴球的抗原肽種類；特定 HLA alleles 是某些 uveitis（葡萄膜炎）的重要危險因子（詳見 Chapter 4）。p.32
• HLA 屬於細胞表面醣蛋白家族 major histocompatibility complex（MHC，主要組織相容性複合體）蛋白；在人類，MHC 蛋白稱為 HLA 分子。p.32

HLA class I 與 class II

出處⁠^Q1014p.32–34

• Class I 途徑（Fig 2-2A）：APC 受病毒感染 → 細胞質合成病毒相關peptide → 經特化運輸系統送入 endoplasmic reticulum（ER，內質網）與 HLA class I 相遇 → CD8 受體辨識 fragment–class I 複合體 → 在 CD28-B7 等 costimulatory molecules（共刺激分子）與 cytokines 協助下，CD8+ T 細胞被 primed（部分活化）；腫瘤細胞惡性轉化後產生的腫瘤抗原也以類似機轉被辨識⁠^Q1014。p.33
• Class II 途徑（Fig 2-2B）：APC 把外源性抗原 endocytose 進入 ER 消化 → 片段結合 class II → CD4+ T 細胞受體辨識 → 經 CD28-B7 與 cytokines 協助而 primed。p.33
• 呈現的抗原若被認為是 self（正常宿主蛋白）則不發生免疫反應；若宿主peptide 因腫瘤或病毒入侵而改變（altered self），則啟動免疫反應。p.32, p.34
• 病毒感染、腫瘤，或僅是改變蛋白結構的基因突變，可能藉由刺激對正常宿主蛋白的不當免疫反應而誘發 autoimmunity（自體免疫）。p.34
• Helper T 細胞的抗原受體只有在抗原與 class II 分子同時呈現時才辨識peptide 抗原。p.34

三、Processing phase（處理期）：Helper T 分化與 B 細胞活化

處理期的概念與前提

• Processing phase：naive B 與 T lymphocytes（尚未遇過其特異抗原者）在淋巴結與脾臟內被 priming，把抗原刺激轉換成免疫反應；包括調控抗原與 naive 淋巴球的交互作用，隨後淋巴球活化（增生與分化）（Fig 2-3）⁠^Q1070。p.34
• 免疫處理的主要細胞是 CD4+ T lymphocyte；其受體只有在形成 trimolecular complex（三分子複合體）時才偵測到抗原：HLA class II 分子＋處理過的抗原片段＋T 細胞抗原受體；CD4 分子穩定結合並增強訊號。p.34
• Helper T 細胞辨識特異抗原後被 primed（部分活化），獲得細胞分裂、cytokine 合成、表現 cell adhesion molecules 與 costimulatory molecules 等新功能。p.34
• T 淋巴球合成與釋放免疫 cytokines，尤其 interleukin（IL）-2，經 autocrine（自泌）刺激，對初始活化的進展與 T 細胞功能分化至關重要。p.34
• Fig 2-3：淋巴結內 3 大淋巴球亞群（B lymphocytes、CD4+、CD8+ T lymphocytes）與 NK（non-T, non-B）lymphocytes 被活化；naive CD8+ T 細胞成為 cytotoxic T lymphocytes（CTLs），non-T, non-B 淋巴球成為 NK lymphocytes（功能：殺死腫瘤與病毒感染細胞，nonantigen specific）⁠^Q1070。p.35

Helper T-lymphocyte differentiation（輔助 T 細胞分化）

• Priming 前，CD4+ T 細胞稱為 T helper（Th）-0；依所暴露的 cytokine 模式，可分化為至少 4 種功能亞型：Th1、Th2、Th17、T regulatory（Treg）（Fig 2-4）；各亞型產生的特徵 cytokine 由亞型特異的 transcription factors 調控。p.34
• Fig 2-4：初次在淋巴結 priming 後，CD4+ T 細胞進入組織部位再次遇到帶有處理後抗原的 APC；再刺激時局部環境中的 cytokines 決定其活化成哪一亞型。p.36

出處（Fig 2-3、Fig 2-4，已對照原頁圖）p.34–36

• Th17 的促發炎 cytokines IL-17 與 IL-22 失調，被認為與 psoriasis、rheumatoid arthritis、multiple sclerosis、inflammatory bowel disease、Sjogren syndrome、Behcet disease、systemic lupus erythematosus 等全身發炎疾病，以及 uveitis 與 scleritis 的致病有關。p.36
• Treg cells：對維持對 autoantigens（self antigens）的 peripheral tolerance（周邊耐受）不可或缺，藉此預防自體免疫疾病並限制慢性發炎性疾病；抑制對宿主有害的過度免疫反應、下調 autoreactive T cells⁠^Q1083。p.37
• Treg 的辨識：同時表現 CD4、CD25 與 Foxp3；抑制性 cytokines transforming growth factor β（TGF-β）與 IL-10 被認為是 Treg 作為發炎調節者之 effector function 的主動參與者⁠^Q1083。p.37
• Fig 2-4：primed CD4+ T 細胞進入組織部位、再次遇到呈現抗原的 APC，在環境中 IL-2、TGF-β 作用下發展為 Treg；BCSC 4 記載 lymphocytes 在 thymus（胸腺）（T cells）或 bone marrow（骨髓）（B cells）成熟⁠^Q1083。p.36；BCSC 4 p.10
• 抑制免疫系統的調節機制與促發炎反應之間的失衡，被認為是 uveitis 及許多免疫介導疾病的根本原因。p.37
• 各 helper T 亞型的 cytokine 組合決定後續免疫處理、B 細胞抗體合成與細胞介導 effector 反應；Th1 產生的 IFN-γ 抑制 Th2 反應，Th2 產生的 IL-4 抑制 Th1 反應；Fig 2-4：Tregs 抑制其他 T 細胞反應⁠^Q1076。p.36–37
• 決定發展成 Th1 或 Th2 的過程尚未完全明瞭，推測變因包括：微環境中既有的 cytokines、抗原的性質與量、APC 種類；例如 macrophage APC 產生的 IL-12 可能優先誘導 Th1 反應。p.37

B-lymphocyte activation（B 細胞活化）

• Helper T 細胞的主要功能之一是活化 B 細胞；B 細胞負責產生 antibodies（抗體）／immunoglobulin（Ig，免疫球蛋白），即可與誘發其合成之特定抗原或 epitope 結合的醣蛋白⁠^Q1064。p.37
• 抗體分子 Fab（fragment, antigen-binding）部分上的 epitope 特異結合位稱為 paratope⁠^Q1069。p.37
• Naive B 細胞表面表現 IgM 與 IgD，作為 B 細胞抗原受體；B 細胞藉表面抗體偵測完整抗原上的 epitope，不需經 APC 處理抗原。p.37
• B 細胞抗原受體受適當刺激後，發生 helper T–B 細胞交互作用，使 B 細胞進一步活化與分化（細胞分裂、表現 accessory molecules、大量合成抗體）；B 細胞分化的終末型為 plasma cell（漿細胞），分泌抗體⁠^Q1064。p.37
• Class switching（類別轉換）：活化的 B 細胞可把表面 IgM 轉換為其他類別（如 IgG、IgA、IgE）；需 heavy chain 的分子改變，並由 helper T 細胞釋放的特定 cytokines 調控：例如 IFN-γ 誘導抗原 primed 的 B 細胞由 IgM 轉為產生 IgG1；以 IL-4 處理則誘導由 IgM 轉為 IgE。p.37

四、Effector phase（效應期）

• 後天免疫反應的目的——清除或中和外來抗原——在 effector phase 完成。p.38
• 抗原特異的 effectors 分 2 大類（Fig 2-5）：① T lymphocytes（包括 delayed hypersensitivity 與 cytotoxic T lymphocytes）；② B lymphocytes 及其衍生 plasma cells 產生的抗體。p.38
• 第三類 effector 淋巴球——non-T, non-B lymphocytes——包括 natural killer cells、lymphokine-activated cells 與 killer cells。p.38
• Effector 淋巴球需接觸抗原 2 次才能發揮最大效果：第一次（priming／activation）在淋巴結；第二次（restimulation）在抗原來源的周邊組織。p.38
• Delayed hypersensitivity T lymphocytes 通常表現 CD4，釋放 IFN-γ 與 TNF-β；cytotoxic T lymphocytes 表現 CD8，殺死腫瘤細胞與病毒感染的宿主細胞。p.38
• B 細胞 effector 反應由 plasma cells 產生的抗體介導；抗體釋入 efferent lymph（輸出淋巴，淋巴結下游），再流入靜脈循環；與特定 epitope 結合後，介導 opsonization（調理作用）以利吞噬、經 classical pathway（古典路徑）活化 complement 等效應。p.38–39
• Fig 2-5：組織部位既是免疫反應的起點，也是免疫反應弧完成之處（effectors 自淋巴結釋入循環後在組織遇到抗原）；後天免疫最重要的 3 種 effector 機轉：CTLs、DH T lymphocytes（CD4+）、B 細胞衍生的抗體產生 plasma cells。p.38

五、Primary 與 secondary immune response（初次與再次免疫反應）

• Immunologic memory（免疫記憶）是後天免疫最具特色的特徵；protective immunization（保護性預防接種）是此現象的原型範例⁠^{Q1074 Q1064}。p.39
• 對照：先天免疫反應是即時的、不需事先接觸該外來物質，由辨識多種病原與致病刺激共同特徵的 germline-encoded receptors 驅動，產生的生化介質與 cytokines 招募 innate effector cells（尤其 macrophages 與 neutrophils）；NK cells（non-T, non-B 淋巴球的一個亞群）與 γδ T cells 是參與先天免疫反應的兩類淋巴球⁠^{Q1074 Q1070}。BCSC 9 p.8
• 第二次或之後遇到抗原時的反應稱 anamnestic response（回憶反應），其調控方式與第一次不同。p.39
• Primary response 的處理期：相對稀少的抗原特異細胞——或許 1/100,000 個 B lymphocytes、或許 1/10,000 個 T lymphocytes——必須接觸適當呈現的抗原；這些細胞從完全靜止的 naive 狀態被刺激，需要數天。p.39

為快速而強的 secondary response 鋪路的事件

• Clonal expansion（株系擴增）：刺激後淋巴球分裂，大幅增加抗原反應性 T 與 B 細胞數量，並遷移到其他可能遇到抗原的部位。p.39
• Memory cells（記憶細胞）：移除抗原後，primary response 中被活化的 T 與 B 細胞逐漸回到靜止狀態但不再是 naive，保有在抗原暴露後 12–24 小時內再活化的能力⁠^Q1064。p.39
• Memory lymphocytes 比 naive 淋巴球表現較高量的某些 cell adhesion molecules（如 integrins），有利於 homing（遷移進入目標組織）。p.39
• Primary response 產生的 IgM 可能太大而無法被動滲入周邊部位；class switching 後，IgG 或其他 isotype 可被動滲入或在局部產生，立即結合抗原、觸發快速的 secondary response。p.39
• 某些情況（如 mycobacterial infection）低劑量抗原可能留在淋巴結或部位，造成對 T 與 B 細胞慢性、低程度的抗原刺激。p.39

Clinical Example 2-1：結核的初次與再次反應

• Primary afferent：alveolar macrophages 在肺內攝入 Mycobacterium tuberculosis，運送到 hilar lymph nodes（肺門淋巴結）；T、B 細胞 primed 時肺門淋巴結腫大。p.39–40
• Primary effector：primed T 細胞再循環進入受感染的肺，與吞噬細菌的 macrophages 交互作用，釋放 cytokines 使鄰近 macrophages 分化為 epithelioid cells，融合成 giant cells，最終形成 caseating granulomas（乾酪性肉芽腫）；同時部分 effector T 細胞成為不活化的 memory T 細胞。p.40
• Tuberculin skin test（結核菌素皮膚試驗）是皮膚內 secondary response 的應用：purified protein derivative（PPD，取自 nontuberculous mycobacteria 的純化抗原）注射後被 dermal macrophages 攝取（afferent）→ macrophages 遷移至引流淋巴結，memory T lymphocytes 再活化（processing）→ 再活化的 memory T 細胞 home 到真皮，在注射部位遇到抗原與 macrophages 而完全活化、釋放 cytokines（effector）⁠^Q1022。p.40
• 於 24–72 小時內，cytokines 誘導更多 lymphocytes 與 monocytes 浸潤及 fibrin clotting，形成 TB 皮膚試驗典型的硬結，稱為 tuberculin form of delayed hypersensitivity⁠^Q1022。p.40

六、後天免疫 effector responses 的分類

• Gell and Coombs（1962）：後天免疫觸發的發炎反應 4 種機轉，即過敏反應 types I–IV：anaphylaxis、antibody-dependent cellular cytotoxicity、immune complex-mediated reactions、cell-mediated reactions；熟悉此分類對理解較舊文獻很重要。p.40
• 較精確的做法是把後天免疫的 effector responses 分為 3 大類：① antibody-mediated effector responses（抗體介導）；② lymphocyte-mediated effector responses（淋巴球介導）：delayed hypersensitivity、cytotoxic lymphocytes；③ combined antibody and cellular mechanisms（抗體與細胞合併機轉）⁠^Q1084。p.40

出處⁠^Q1084p.40–49

七、Antibody-mediated effector responses（抗體介導效應反應）

Immunoglobulin 的結構

• Immunoglobulin 有 5 大類（isotypes，同型）：M、G、A、E、D；IgG 與 IgA 再分 subclasses：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2⁠^Q1069。p.41
• 基本結構 monomer（單體）由 4 條共價鍵結的醣蛋白鏈組成：2 條相同的 light chains（kappa κ 或 lambda λ）＋2 條相同的 heavy chains；每個 monomer 約 150,000–180,000 Da。p.41
• Heavy chain 的種類決定 isotype 或 subclass。p.41
• In vivo 時 IgM 可形成 pentamers 或 hexamers，IgA 在分泌物中可形成 dimers，故這兩類的實際分子大小遠大於其他類。p.41
• 每個分子有 2 個 Fab region，含抗原結合 domain（variable region，變異區）；另一端位於 heavy chain 的 Fc（fragment crystallizable）部分，是 effector cells 的附著處，也是其他 effector 功能所在，例如 complement fixation（IgG3）、與 secretory component 結合以穿過上皮分泌至淚液（IgA）。p.41

Table 2-1：Immunoglobulin isotypes 的結構與功能

出處（Table 2-1，已對照原頁圖；Fig 2-3 圖示中 IgG4 標為 Agglutinize，與 Table 2-1 的 neutralization 標示不同）p.35, p.42

Immunoglobulin 的功能差異

• 人類 IgM 與 IgG3 是良好的 complement 活化者，IgG4 則不是。p.43
• 只有 IgA 能結合 secretory component 並主動進入黏膜分泌物。p.43
• 意義：兩個結合抗原能力相同但 isotype 不同的抗體，會產生不同的 effector 與發炎結果。p.43

Terminology（術語）

• Clonality：每個 B 細胞產生獨特、只辨識單一抗原構形的 Fab；單一 B 細胞經 clonal expansion 形成辨識同一 epitope 的相同 B 細胞群，稱 monoclonal population。p.43
• Infliximab、adalimumab、rituximab 等生物製劑是針對免疫分子的重組 monoclonal antibodies；但典型免疫反應是 polyclonal response，因許多 B 細胞辨識同一物質上的不同 epitopes 並同時 clonal expansion。p.43
• Idiotypes（課本此段標題）：抗體本身是蛋白質，也可具抗原性；抗體上的抗原部位稱為 idiotopes，以區別於外來分子上的抗原部位 epitopes⁠^Q1069。p.43
• Anti-idiotypic antibodies 可能作為免疫調節的回饋機制，對現代生物製劑有臨床意義：infliximab 是對抗 TNF-α 的 monoclonal chimeric（鼠與人嵌合）抗體，用於治療某些 uveitis；其療效可能因產生中和其 TNF-α 結合位的 anti-idiotypic antibodies 而受限。p.43

B 細胞浸潤組織與局部抗體產生

• 持續的抗原刺激下，B 細胞可浸潤免疫反應部位；若變成慢性，則形成 plasma cells，局部產生針對誘發抗原的特異抗體；抗原已知或疑似（如推定感染）時，評估局部抗體產生可作為診斷檢查。p.43
• Goldmann-Witmer（GW）coefficient（係數）（Clinical Example 2-2）：用來區分眼內局部產生抗體與抗體自血液被動滲漏入眼內；計算方式：GW＝（眼內特異 IgG／眼內總 IgG）÷（血清特異 IgG／血清總 IgG）⁠^{Q990 Q1107}。p.43
• Quentin 與 Reiber：Fuchs uveitis syndrome 患眼房水對 rubella virus 的眼內 IgG 效價較對照組顯著升高；平均 GW 係數於 Fuchs uveitis syndrome 為 20.6，對照組 <1.5。p.44
• ARN（acute retinal necrosis，急性視網膜壞死）以臨床診斷；房水或玻璃體的 PCR 可用來確定病因，已大致取代 viral culture、intraocular antibody titers 與 serology⁠^{Q990 Q1107}。BCSC 9 p.260
• Chronic Arthus reaction（慢性 Arthus 反應）：抗原持續存在於某部位，加上特異 B 細胞浸潤與局部抗體形成，可產生慢性發炎反應；組織學常見淋巴球浸潤、plasma cell 浸潤與 granulomatous 特徵；可能參與 rheumatoid arthritis 等以致病性抗體為特徵的慢性自體免疫疾病之病理生理。p.44

八、Lymphocyte-mediated：Delayed hypersensitivity（遲發型過敏）

DH 的基本機轉

• Delayed hypersensitivity（DH）是淋巴球觸發發炎的原型後天免疫機轉，在 secondary immune responses 中特別強。p.44
• 先前 primed 的 DH CD4+ T 細胞離開淋巴結、home 到抗原持續存在的局部組織，經特異 priming 抗原與表現 HLA class II 的 APC 再刺激而活化；完全活化後分泌介質與 cytokines，招募並活化 macrophages 和／或其他非特異白血球。p.44
• 「Delayed」指反應在抗原暴露後 12–48 小時達到最大。p.44
• DH T 細胞可依分泌的 cytokines 比照 helper T 分群（Th1、Th2、Th17）。p.44

Th1-mediated DH

• 實驗上，Th1 cytokines，尤其 IFN-γ（又稱 macrophage-activating factor）與 TNF-α，活化 macrophages 分泌發炎介質並殺死病原，放大發炎。p.44
• Th1-mediated DH effector 機轉被認為產生：典型 DH 反應（如 PPD skin reaction）、對細胞內感染（如 mycobacteria、Pneumocystis）的反應、對黴菌感染的反應、大多數嚴重的 T 細胞介導自體免疫疾病、chronic transplant rejection（慢性移植排斥）⁠^Q1022。p.44–45

Table 2-2：可能涉及 Th1-mediated DH effector 機轉的眼部發炎疾病

出處（Table 2-2，已對照原頁圖）⁠^{Q1063 Q1068 Q1122 Q1075 Q1022}p.45

Th2-mediated DH

• Th2 subset 的 DH 細胞分泌 IL-4、IL-5 等 cytokines：IL-4 可誘導 B 細胞合成 IgE；IL-5 可在局部招募並活化 eosinophils（嗜酸性球）；IL-4 也可誘導對寄生蟲衍生抗原的 granuloma 形成⁠^Q1068。p.45
• Th2-mediated DH 機轉被認為在下列扮演主要角色：response to parasitic infections（對寄生蟲感染的反應）、late-phase responses in allergic reactions（過敏反應的晚期反應）、asthma、atopic dermatitis 或其他 atopic disease 表現⁠^Q1068。p.45
• Granulomatous form of DH（肉芽腫型 DH）：某些感染原持續存在（尤其 APC 細胞內的細菌，以及某些細胞外寄生蟲），可造成具 granuloma 與 giant cells 的破壞性硬結。p.45
• Immune complex 沉積，以及對重金屬或異物反應的 innate immune mechanisms，也可造成 granulomatous inflammation，此時發炎級聯（導致 DH）在缺乏特異 T 細胞下被觸發。p.45
• 大多數懷疑 T 細胞反應參與的臨床疾病（尤其 multiple sclerosis、rheumatoid arthritis 等自體免疫疾病），確切免疫機轉仍高度推測性。p.45

Clinical Example 2-3：Toxocara granuloma（Th2 DH）

• Toxocara canis 是線蟲類寄生蟲，感染全球最多 2% 的兒童；偶爾產生發炎性玻璃體視網膜表現（Chapter 12）。p.46
• 人類經攝入具活性的 T canis 蟲卵感染，蟲卵在腸道內發育成 larvae（幼蟲）；動物模型與人類其他部位線蟲感染的免疫病理顯示，primary immune response 可能始於腸道。p.46
• Primary processing phase 產生強烈的 Th2 反應，形成 primary effector response：產生 IgM、IgG、IgE 抗體及 DH T 細胞。p.46
• 經 immune evasion，少數幼蟲可經血行散播至脈絡膜或視網膜，再侵入視網膜和／或玻璃體。p.46
• 眼內針對幼蟲抗原的 Th2-mediated T 細胞 effector 反應釋放 Th2 cytokines，誘導 eosinophil 與 macrophage 浸潤，形成眼內特徵性的 eosinophilic granuloma（嗜酸性肉芽腫）⁠^{Q1122 Q1063 Q1068 Q1022}。p.46
• 抗幼蟲 B 細胞可浸潤眼內並分泌各種 immunoglobulins，尤其 IgE；eosinophils 可部分經 Fc receptors 辨識結合於寄生蟲上的 IgE 或 IgG，在幼蟲附近釋放含 antiparasitic cationic protein 的細胞毒性顆粒，機轉類似 ADCC。p.46

Clinical Example 2-3：Sympathetic ophthalmia（Th1 DH）

• Sympathetic ophthalmia：一眼穿透性外傷後發生的雙側 granulomatous panuveitis（肉芽腫性全葡萄膜炎）（Chapter 10）；是少數可把自體免疫直接連結到起始事件的人類疾病之一。p.46
• 多數病例中，穿透傷啟動免疫反應的 afferent phase；確切致病機轉不明，主要假說：外傷造成 ① 對自體抗原的 de novo primary immunization（可能因原本隔離的葡萄膜抗原經傷口外露，在結膜或眼外部位啟動免疫反應），以及 ② 視網膜、RPE 與葡萄膜的免疫微環境改變，使眼內免疫反應得以克服局部抑制機制。p.46
• 發炎 effector 反應一般認為由針對葡萄膜或視網膜抗原的 Th1-mediated DH 機轉主導，病程早期以 CD4+ T 細胞為主；granuloma 中也有大量活化的 macrophages，受影響患者玻璃體中可測得 Th1 cytokines⁠^Q1075。p.46

九、Lymphocyte-mediated：Cytotoxic T lymphocytes 與 NK cells

Cytotoxic T lymphocytes（CTLs，細胞毒性 T 細胞）

• CTLs 是帶 CD8 標記的抗原特異 T 細胞亞群，特別擅長殺死腫瘤細胞與病毒感染細胞；也可介導移植排斥與某些自體免疫⁠^Q1014。p.47
• 多數情況下，CTL 的理想抗原是細胞內蛋白（天然存在或因病毒感染而產生）⁠^Q1014。p.47
• CTLs 似乎需要 CD4+ helper T 細胞訊號協助才能完全分化；達到最大殺傷可能也需要局部 CD4+ T 細胞與標靶細胞上其他 costimulatory molecules。p.47
• 殺傷方式 2 種（Fig 2-7）：① 「Assassination」（暗殺）：釋放 pore-forming protein perforin，插入細胞膜造成 osmotic lysis；② 「Suicide」induction（誘導自殺）：以 CD95 ligand（FasL）活化標靶細胞的 CD95 receptor（Fas），誘導 apoptosis（凋亡）；另外 CTL 也可釋放 TNF 等 cytokines 誘導 apoptosis。p.47
• CTLs 在腫瘤或感染組織內產生低程度的淋巴球浸潤，通常殺傷時不造成明顯發炎。p.47

Natural killer（NK）cells（自然殺手細胞）

• NK cells 是 non-T, non-B lymphocytes 的一個亞群，以與 CTLs 相同的分子機轉殺死腫瘤細胞與病毒感染細胞⁠^Q1070。p.48
• 與 CTLs 不同，NK cells 沒有特異的抗原受體，也不需要 priming 或事先活化；而是表現多種 activating 與 inhibitory receptors，訊號平衡決定活化或抑制⁠^Q1070。p.48
• Activating receptors 觸發 NK 細胞殺死缺少 HLA class I 分子或呈現不當分子的標靶細胞；inhibitory receptors 藉辨識「應該存在」的配體，避免 NK 細胞任意攻擊健康宿主組織。p.48

十、Combined antibody and cellular mechanisms：ADCC 與 IgE 介導 mast cell 去顆粒

Antibody-dependent cellular cytotoxicity（ADCC，抗體依賴性細胞毒性）

• 抗體可結合細胞相關抗原（如腫瘤或病毒抗原），但若不屬於能活化 complement 的 subclass，可能無法直接誘導細胞毒性；此時各種白血球可辨識結合抗體露出的 Fc domain，啟動 degranulation 與 cytokine 產生等細胞毒性機制。p.48
• 傳統上 ADCC 由一群 large granular（non-T, non-B）淋巴球——killer cells——介導，以類似 CTL 的方式誘導細胞死亡；killer cell 本身非特異，經與特異抗體交互作用而獲得抗原特異性。p.48
• Macrophages、NK cells、某些 T 細胞與 neutrophils 也可經其他 Fc receptor 參與 ADCC；eosinophils 也可能有 IgE-dependent 形式的 ADCC。p.48
• ADCC 推定在腫瘤免疫監視、抗微生物防禦、移植排斥及某些自體免疫疾病（如 cutaneous systemic lupus erythematosus）中重要；但在 uveitis 中可能不扮演重要角色，雖然可能參與抗寄生蟲免疫。p.48

Acute IgE-mediated mast cell degranulation（急性 IgE 介導肥大細胞去顆粒）

• Mast cells 經對 IgE 特異的 high-affinity Fc receptor（高親和力 Fc 受體）把 IgE 結合在表面，使其抗原辨識部位朝外；2 個相鄰 IgE 分子與特定 allergen 結合即造成去顆粒，於數分鐘內釋放預先形成與新合成的介質⁠^Q1021。p.48
• 此急性發炎反應稱 immediate hypersensitivity（立即型過敏），以前稱 Gell and Coombs type I 或 anaphylaxis⁠^Q1021。p.48

出處p.48

• 介質釋放造成 vasodilation（血管擴張）、微血管通透性增加、支氣管與腸胃道平滑肌收縮、黏膜部位黏液分泌增加。p.48
• Mast cell 衍生的 cytokines 參與過敏反應的 late phase（晚期）：活化內皮細胞，招募 eosinophils 等發炎細胞至過敏反應部位，使發炎持續。p.48–49
• 嚴重時可產生全身反應，從全身皮膚病灶（erythema、urticaria、angioedema）到嚴重血管通透性改變（血漿滲入組織）、呼吸道阻塞或 hypotensive shock（低血壓休克）。p.49
• 以 diphenhydramine 等 antihistamine 治療急性過敏反應，說明 histamine 在立即型過敏反應中的核心角色。p.49