Ch.3 Ocular Immune Responses 眼部免疫反應

一、區域免疫與眼的免疫特權

Regional immunity（區域免疫）

• Regional immunity：許多器官與組織部位會修飾典型的免疫反應弧，可能影響 3 期中的部分或全部——afferent（傳入）、processing（處理）、effector（效應）；組織或器官特異的免疫反應差異，由各自 immunologic microenvironment（免疫微環境）的不同所決定；眼內及其周圍有多個微環境（Table 3-1）。p.51

Immune privilege（免疫特權）

• 定義：限制發炎傷害重要構造的解剖、生理與免疫上的適應。p.51
• 操作上，immune-privileged sites（免疫特權部位）包括 central nervous system（中樞神經系統）、eye（眼）、testis（睪丸）、ovary（卵巢）、pregnant uterus（懷孕子宮）、hair follicle（毛囊）與 adrenal cortex（腎上腺皮質）⁠^Q1076。p.51
• 眼的免疫特權是眼部微環境的獨特特徵，1940 年代首次描述，依據的觀察是：置於前房的外來抗原不會引發發炎反應。p.51
• 多種機轉共同造成眼的免疫特權：① physical barriers（物理屏障）：部分的 blood–ocular barrier（血液眼屏障）與 blood–retina barrier（血液視網膜屏障）、缺乏 efferent lymphatics（輸出淋巴管）；② inhibitory ocular microenvironment（抑制性眼部微環境）：細胞結合與可溶性的免疫抑制因子；③ anterior chamber–associated immune deviation（ACAID，前房相關免疫偏離）：抑制眼內針對外來抗原的 antigen-specific（抗原特異）發炎⁠^{Q1076 Q996 Q1012}。p.51

Table 3-1：各正常眼部部位的免疫微環境比較

出處（Table 3-1，已對照原頁圖）⁠^{Q1123 Q1012 Q996}p.52

二、結膜的免疫反應

免疫微環境特徵

• 結膜具有許多 mucosal site（黏膜部位）典型的特徵：血管豐富、淋巴引流良好，引流至 preauricular（耳前）與 submandibular（頷下）淋巴結。p.53
• 組織內有大量 Langerhans cells、其他 dendritic cells 與 macrophages，作為潛在 APC。p.53
• 某些眼表感染或發炎會使結膜 follicles（濾泡）腫大，內含 T lymphocytes、B lymphocytes 與 APC；類比腸道 Peyer patches，這些濾泡可能是對穿透薄上皮之抗原進行局部免疫處理的部位。p.53
• 結膜（尤其 substantia propria（固有層））富含潛在 effector cells，以 mast cells（肥大細胞）為主⁠^{Q1021 Q1041}。p.53
• 所有抗體 isotype 皆有，IgA 是淚液中含量最多的抗體；推測除被動滲漏外也有局部抗體生成；亦有 innate immune system 的可溶分子，尤其 complement（補體）。p.53
• 結膜似乎支持多數 adaptive 與 innate 的 effector 反應，尤其 antibody-mediated 與 lymphocyte-mediated 反應；IgE-mediated mast cell degranulation（IgE 介導的肥大細胞去顆粒）是最常見且重要的反應之一⁠^Q1021。p.53

免疫調節系統：CALT、OMIS 與 NALT

• 結膜 substantia propria 含 conjunctiva-associated lymphoid tissue（CALT，結膜相關淋巴組織），是 ocular mucosal immune system（OMIS，眼部黏膜免疫系統）主要的 T lymphocyte 誘導部位（inductive site）；OMIS 還包括 lacrimal gland（淚腺）、結膜與角膜上皮，以及引流淋巴結。p.53
• CALT 與 OMIS 屬於 mucosal immune system（黏膜免疫系統），在解剖與功能上與 systemic（主要經血液）免疫區隔不同；黏膜免疫系統利用 innate 與 adaptive 免疫反應維持黏膜表面恆定⁠^Q1076。p.53
• OMIS 分為 mucosal inductive sites 與 mucosal effector sites：APC 攝取並處理抗原（病原與過敏原），在 inductive site（通常為局部 cervical、preauricular、submandibular 淋巴結）呈現給 T lymphocytes；抗原特異 T lymphocytes 在淋巴結被誘導後，回到眼部黏膜 effector sites 執行免疫功能。p.53
• 黏膜免疫系統中，某些部位可能比其他部位引發範圍更廣的 distal mucosal immune response（遠端黏膜免疫反應）；經 nasolacrimal drainage system（鼻淚管引流系統），OMIS 與 nasal-associated lymphoid tissue（NALT，鼻相關淋巴組織）直接解剖相通，兩者被認為在免疫上相連且相互依賴。p.53
• 例：intranasal immunization（鼻內免疫）可誘導鼻、唾液腺及眼表的 IgA，且可能比直接眼部暴露引起更多淚液 IgA 抗體反應；對 OMIS／NALT 整合性的理解已影響鼻內投予之免疫治療藥物（針對發炎性乾眼）的發展。p.53–54

三、角膜的免疫反應與角膜移植排斥

免疫微環境特徵

• 角膜的特殊之處：周邊與中央是截然不同的免疫微環境。正常眼中只有 limbus（角膜緣）有血管且富含 Langerhans cells；無血管的旁中央與中央角膜大多缺乏 APC⁠^Q1123。p.54
• 輕微外傷、某些 cytokines（如 interleukin 1）或感染等刺激，可把 APC 招募到中央角膜⁠^Q1123。p.54
• 免疫媒介的角膜變化（如 marginal keratitis（邊緣性角膜炎））常發生於鄰近有血管的 limbus 處。p.54
• 血漿來源蛋白（如 complement、IgG）在周邊為中等濃度，中央只有低量 IgM；角膜細胞也會合成多種抗菌與免疫調節蛋白。p.54
• 角膜可能不進行局部免疫處理，effector cells 稀少或缺如；但趨化刺激活化時，neutrophils、monocytes 與 lymphocytes 可輕易穿越 stroma 移動。p.54
• 發炎時這些免疫細胞可附著於內皮面，形成 keratic precipitates（KP，角膜後沉積物）或 endothelial rejection（內皮排斥）的典型 Khodadoust line（Khodadoust 線）；Fig 3-1：移動中的 Khodadoust line 後方（trailing aspect）伴基質與上皮水腫⁠^{Q842 Q853 Q902 Q935}。p.54

免疫調節系統（角膜的免疫特權）

• 角膜免疫特權是多因素的；正常 limbal physiology（角膜緣生理）是主要成分，尤其是維持無血管，以及旁中央與中央角膜 APC 稀少⁠^Q1071。p.55
• 缺乏 APC 與淋巴管 → 部分抑制中央角膜的 afferent response；中央沒有 postcapillary venules（微血管後小靜脈）→ 可限制 effector 招募效率，但 effector cells 與分子仍可浸潤無血管的角膜⁠^Q1071。p.55
• 角膜內皮暴露於房水中的抗發炎與免疫抑制分子：transforming growth factor β（TGF-β）、α-melanocyte–stimulating hormone（α-MSH）、macrophage migration inhibitory factor（MIF）、vasoactive intestinal peptide（VIP）⁠^{Q996 Q1012}。p.55
• 角膜上皮與內皮細胞具細胞膜結合分子如 Fas ligand（FasL），誘導表現 FasL receptor（Fas）的浸潤 neutrophils 與 lymphocytes apoptosis（凋亡），以抵抗免疫攻擊⁠^{Q1012 Q1042 Q1061 Q1076 Q1123}。p.55

Clinical Example 3-1：Corneal allograft rejection（角膜異體移植排斥）

• Penetrating keratoplasty（PK，穿透性角膜移植）即使沒有全身免疫調節，成功率仍極高（>90%），明顯優於其他捐贈組織移植的接受率⁠^Q1071。p.55
• 角膜移植片存活歸因於免疫特權機制：抑制對 allograft 抗原的免疫反應、產生可抑制破壞性同種免疫反應的 regulatory T（Treg）lymphocytes，以及誘導 graft–host interface（移植片–宿主交界）發炎細胞凋亡⁠^{Q1071 Q1042}。p.55
• 實驗模型與臨床研究顯示促成排斥的因素：① 角膜血管化的刺激（同時誘導淋巴管長入與 dendritic cell 浸潤）；② 誘導 stromal HLA 分子表現（正常時低）；③ 移植前供體片受供體來源 APC 汙染；④ 以 splenectomy（脾臟切除）等阻止 ACAID 誘導的操作 → 失去免疫特權⁠^Q1071。p.55
• 宿主免疫狀態改變也可能影響排斥：曾報告排斥與全身 checkpoint inhibitor 治療、SARS-CoV-2 感染及近期疫苗接種相關，但個案報告不必然是因果證據。p.55

PK 後排斥的臨床型態（BCSC 8）

• PK 後 corneal transplant rejection 有 4 種臨床型態，可單獨或合併出現：epithelial、subepithelial、stromal、endothelial rejection；排斥症狀可包括疼痛、紅、畏光與視力下降；早期辨識並積極以 corticosteroids 治療，多數排斥不會造成不可逆的移植失敗⁠^Q916。BCSC 8 p.469
• Epithelial rejection：lymphocytes 造成隆起的 epithelial rejection line，向中央推進⁠^Q853。BCSC 8 p.469
• Subepithelial rejection：subepithelial infiltrates（上皮下浸潤），類似 adenoviral keratoconjunctivitis 的浸潤但侷限於供體移植片，不少見地可能預示更嚴重的內皮排斥⁠^{Q842 Q853}。BCSC 8 p.469–470
• Stromal rejection：PK 後單獨發生不常見（DALK 後較常見），可表現為基質浸潤或水腫、深層基質血管化，或限於 graft–host interface 的 noninfiltrative keratolysis（非浸潤性角膜融解）⁠^Q842。BCSC 8 p.470
• Endothelial rejection 是最常見也最嚴重的排斥型：內皮面發炎沉積呈細小、隨機成團或線狀（Khodadoust line）。角膜異體移植排斥（corneal allograft rejection）的治療主軸為頻繁點用 corticosteroid 眼藥⁠^{Q902 Q842 Q853 Q916}。BCSC 8 p.470
• Endothelial keratoplasty（EK）後排斥的表現與 PK 不同：PK 典型的 endothelial rejection line 不常見，通常是散布全角膜的多處細小 KP⁠^Q935。BCSC 8 p.492

四、前房、前葡萄膜與玻璃體的免疫反應及 ACAID

免疫微環境特徵

• 前房為充滿液體的腔室，循環的房水是免疫細胞與 iris、ciliary body、角膜內皮常駐細胞之間溝通的獨特介質。p.56
• 房水蛋白相對於血清少（約血清總蛋白濃度的 0.1%–1.0%），但正常房水仍含 immunomodulatory cytokines、neuropeptides、complement inhibitors 等複雜生物因子，影響眼內免疫事件。p.56
• 前房有部分 blood–ocular barrier：ciliary body 的 fenestrated capillaries（有孔微血管）讓血漿巨分子依大小形成濃度梯度滲入間質，較小分子濃度較高；pigmented 與 nonpigmented ciliary epithelium 之間的 tight junctions 是更嚴格的屏障；仍有少量血漿巨分子繞過 nonpigmented epithelium，經 anterior iris surface（虹膜前表面）直接擴散進入前房。p.56
• 正常前葡萄膜有少量常駐 T lymphocytes 與 mast cells；B lymphocytes、eosinophils 與 neutrophils 通常不存在⁠^Q1085。p.56
• 正常房水中 IgG 與 complement 成分濃度極低。p.56
• Iris 與 ciliary body 含相當數量的 macrophages 與 dendritic cells，作為 APC 及可能的 effector cells，但局部不太可能進行免疫處理⁠^Q1085。p.56
• 眼內沒有明確的淋巴管，可溶物質的清除依賴房水流出管道；但前房接種抗原仍能與全身免疫系統有效溝通：顆粒物可被 trabecular meshwork endothelial cells 或 macrophages 以 endocytosis 移除；完整的可溶性抗原可進入 venous circulation（靜脈循環），被運送到 spleen（脾臟）⁠^Q1085。p.56
• Vitreous（玻璃體）的研究不如前房廣泛：proteomics 顯示其為生理活躍的複雜組織，蛋白來自眼內外，這些發炎介質的重要來源之一是 retina；玻璃體膠可靜電結合帶電蛋白，作為 antigen depot（抗原儲存處）及白血球附著的基質；因含 collagen type II（與 rheumatoid arthritis 致病相關）也可能成為自體抗原。p.56
• Hyalocytes（玻璃體細胞）是修飾的常駐 macrophages，在玻璃體免疫調節中很重要，常作為 APC；也會對不同 cytokines 反應，參與 proliferative vitreoretinopathy（PVR，增殖性玻璃體視網膜病變）等疾病的免疫致病。p.56

免疫調節系統：ACAID

• 在皮膚無害的相對輕微發炎，在眼內可造成嚴重視力喪失；多種免疫調節機轉調控前房、前葡萄膜與玻璃體的眼內免疫反應。p.56–57
• 眼的免疫特權見於多種抗原：alloantigens（如移植抗原）、tumor antigens、haptens、可溶性蛋白、autoantigens、細菌與病毒。p.57
• ACAID 是眼內研究最多的免疫特權機轉。p.57
• 同一抗原：皮下接種 → 強烈 delayed hypersensitivity（DH，遲發型過敏）反應；前房接種 → 抗體反應強健（robust），但 DH 幾乎消失⁠^{Q996 Q1012 Q1061}。p.57
• 已存在的 DH（preexisting DH）可被 ACAID 抑制⁠^Q1085。p.57
• ACAID 代表一種減弱的 effector arc（效應弧）：DH 與 cytotoxic T-lymphocyte（CTL，細胞毒性 T 細胞）反應等細胞媒介免疫，都被 Treg cells 抑制⁠^{Q996 Q1061 Q1083}。p.57
• ACAID 阻斷 T helper-1（Th1）免疫反應，並減弱 Th2 媒介的發炎疾病⁠^Q1076。p.57
• ACAID 使抗體反應轉向優先產生 non-complement-fixing（不固定補體）抗體，因而降低補體級聯活化造成抗體媒介眼組織傷害的可能性⁠^{Q996 Q1012}。p.57
• 此免疫調節環境仍可被足夠的免疫刺激所克服⁠^Q1061。p.57

五、視網膜、RPE、脈絡膜微血管層與脈絡膜的免疫反應

免疫微環境特徵

• 這些部位的免疫微環境尚未被充分描述。Inner blood–ocular barrier（內屏障）由視網膜血管內皮細胞間的 tight junctions 形成；RPE 細胞間的 tight junctions 構成脈絡膜與視網膜之間的外屏障。p.57
• Choriocapillaris 血管對巨分子高度通透，多數血漿巨分子可滲至脈絡膜與 choriocapillaris 的血管外空間。p.57
• 無發育良好的淋巴管，但 retina 與 choroid 都有豐富的潛在 APC：retina 的常駐 microglia（微膠細胞）（骨髓來源、與 dendritic cells 相關）散布於 ganglion cell layer 與 outer plexiform layer 之間，可因刺激改變形態並移動；choriocapillaris 與 choroid 富含潛在 APC，尤其 macrophages 與 dendritic cells。p.57
• RPE 可被誘導表現 HLA class II，提示 RPE 在某些情況下可能與 T lymphocytes 互動。p.58
• 正常後段是否有 T 或 B lymphocytes 尚未充分了解，但正常 retina 似乎沒有 effector cells；局部免疫處理似乎也不發生。p.58
• RPE 細胞與 macrophages 相似，表現 Toll-like receptors（TLR，類鐸受體）；這些特殊的 pattern recognition receptors（模式辨識受體）對偵測病原、啟動 innate 與 adaptive 免疫反應很關鍵，構成對抗入侵微生物的初始防線⁠^Q1123。p.58
• Choroid 有中等密度的 mast cells，尤其在 arterioles（小動脈）周圍；lymphocytes 數量極少；eosinophils 與 neutrophils 似乎不存在⁠^Q1041。p.58
• 在各種臨床或實驗情況下，大量 T、B lymphocytes、macrophages 與 neutrophils 可浸潤 choroid、choriocapillaris 與 retina；choroid 可作為免疫反應細胞的儲存處，臨床上表現為 lymphoid hyperplasia（淋巴增生）；推測 choroid 中 mast cells 的集中可能促進免疫反應細胞擴散到眼的其他部位。p.58
• RPE 及 retina、choroid 內多種細胞（如 pericytes）可合成多種 cytokines（如 TGF-β2），可能改變後續免疫反應⁠^{Q996 Q1012}。p.58

免疫調節系統

• 視網膜下（subretinal）注射抗原後，存在一種可能類似 ACAID 的免疫特權機轉。p.58
• Iris、ciliary body 與 RPE 細胞都以可溶或膜結合分子參與免疫恆定；例如 RPE 分泌的可溶因子可抑制 APC 與 effector T lymphocyte 活化，並誘導 Treg 與 myeloid-derived suppressor cell 活性⁠^{Q1042 Q1083}。p.58
• 由於對 retinal transplantation、stem cell therapy 及 gene therapy 的興趣日增，這些觀察可能很重要；choriocapillaris 與 choroid 作為 afferent 或 effector 期獨特環境的能力尚未被評估。p.58–59

Clinical Example 3-2：Retinal gene therapy（視網膜基因治療）

• 目前許多視網膜基因治療是以經基因改造、攜帶替代基因的 replication-defective virus（複製缺陷病毒）轉染 neural retina 細胞或 RPE；被病毒感染的任何細胞都會表現此基因；在身體其他部位，病毒被免疫清除可導致轉移基因表現喪失。p.58
• 2017 年美國 FDA 核准首個用於 biallelic RPE65 mutation–associated retinal dystrophy（Leber congenital amaurosis）的基因替代治療：voretigene neparvovec-rzyl；以 adeno-associated viral（AAV）vector 替換有缺陷的 RPE65，經 subretinal injection（視網膜下注射）給藥。p.59
• 目前正在研究以 AAV 進行基因治療的多種 inherited retinal dystrophies（遺傳性視網膜失養症），例如 achromatopsia（全色盲）、choroideremia（無脈絡膜症）、Leber hereditary optic neuropathy、X-linked retinoschisis、X-linked retinitis pigmentosa。p.59
• 儘管眼睛有相對免疫特權，病毒載體的免疫原性仍在研究中：動物模型中 intravitreal（玻璃體內）給予病毒載體會引起 humoral response（體液免疫反應），subretinal 給予則沒有⁠^Q1042。p.59
• 接受 voretigene neparvovec-rzyl 的病人約 5% 出現 intraocular inflammation（眼內發炎）；因此於注射前 3 天開始 systemic corticosteroids（全身類固醇）⁠^Q1124。p.59
• HLA 與葡萄膜炎（BCSC 9 Ch 4）：TINU syndrome 與 HLA-DRB1*01:02 相關（RR = 167）；birdshot chorioretinopathy 是 HLA 相關性最強的眼發炎疾病，幾乎所有病人 HLA-A29 陽性，但多數 HLA-A29 陽性者永遠不會發病；acute anterior uveitis 與 HLA-B27 相關（RR = 8），HLA-B27 相關 acute anterior uveitis 的病人中許多另有 reactive arthritis、ankylosing spondylitis、inflammatory bowel disease–related arthritis、psoriatic arthritis 等⁠^Q1124。BCSC 9 p.64–65