Ch.4 Special Topics in Ocular Immunology 眼部免疫學專題

一、人類葡萄膜炎的動物模型

總論

• 人類葡萄膜炎的動物模型使用多種不同的物種、抗原、adjuvant（佐劑）與實驗流程，可產生從短暫到持續、從輕微到嚴重的疾病；這些模型都不是人類疾病的精確對應，但對理解眼部免疫學貢獻很大。p.61
• 動物模型最重要的觀察之一：T lymphocyte（T 淋巴球）在眼部發炎中扮演主導角色。p.61

Experimental autoimmune uveoretinitis（EAU，實驗性自體免疫葡萄膜視網膜炎）

• EAU 是使用最廣、研究最透徹的人類葡萄膜炎動物模型；可在數種不同物種的實驗動物，以眼部特異性抗原（ocular-specific antigen）免疫誘發，例如純化的 arrestin（又稱 S-antigen）⁠^Q1086。p.61
• 在小鼠，EAU 最常以 interphotoreceptor retinoid-binding protein（IRBP，光感受器間類視色素結合蛋白）免疫誘發；IRBP 的功能是在 photoreceptor（光感受器）與 retinal pigment epithelium（RPE，視網膜色素上皮）之間運送 vitamin A 衍生物⁠^Q1086。p.61
• 免疫後 2 週內，出現前段（anterior segment）、玻璃體（vitreous）與脈絡膜（choroid）發炎的臨床與組織學證據⁠^Q1086。p.61
• 小鼠 EAU 的組織學變化與人類 ocular sarcoidosis（眼部類肉瘤病）相似，特別是 subretinal exudate（視網膜下滲出）與 retinal detachment（視網膜剝離）。p.61–62

Endotoxin-induced uveitis（EIU，內毒素誘發葡萄膜炎）

• 在 rodents（齧齒類）footpad（足墊）注射 lipopolysaccharide（LPS，脂多醣，即 endotoxin）會造成 acute anterior uveitis（急性前葡萄膜炎），此動物模型稱為 endotoxin-induced uveitis⁠^{Q1086 Q1041}。BCSC 9 p.10–11

各種葡萄膜炎動物模型闡明的概念（括號內為模型）

出處 p.62

二、Major histocompatibility complex（MHC，主要組織相容複合體）與 HLA 分子

• MHC 是一段基因體區域，包含許多透過細胞表面 glycoprotein（醣蛋白）協調免疫反應的基因；所有具有白血球的動物都表現 MHC 蛋白。p.62
• 人類的 MHC 基因位於 chromosome 6（第 6 對染色體），其編碼的蛋白稱為 human leukocyte antigen（HLA，人類白血球抗原）分子⁠^Q977。p.62
• HLA 分子對 antigen-presenting cell（APC，抗原呈現細胞）結合並呈現 peptide（肽）片段的能力至關重要，因而決定 T 淋巴球的免疫反應性。p.62
• MHC 分為 3 個基因體區域，稱為 class；最初在 class I 與 II 中辨識出 6 個基因家族：MHC class I = HLA-A、-B、-C；MHC class II = HLA-DR、-DP、-DQ。HLA-B27 屬 MHC class I 抗原⁠^{Q977 Q1015}。p.62, BCSC 9 p.139
• 這原始 6 個基因家族稱為 classic genes（經典基因），因為之後在各 class 又發現產物明顯不同的其他基因與 pseudogene（偽基因）。例如 class II 區域中的 nonclassic gene 編碼 HLA-DM：作為 peptide editor（肽編輯者），在 HLA class II 分子的 peptide loading（肽裝載）中扮演關鍵角色。p.62–63
• Class III 位於 class I 與 II 之間，含免疫相關與非免疫相關基因，包括部分編碼 complement（補體）成分及其他參與發炎的蛋白（即 tumor necrosis factor，TNF）的基因。p.63
• （第 2 章）HLA class I（HLA-A、-B、-C）是 CD8+ T lymphocyte（基本上即 cytotoxic T cell）的抗原呈現平台，存在於幾乎所有 nucleated cell（有核細胞），一般用來處理宿主細胞自行合成的肽抗原（包括宿主細胞遭入侵後的病毒肽）；HLA class II（HLA-DR、-DP、-DQ）是 CD4+（helper）T lymphocyte 的抗原呈現平台，只有特定細胞表現，以 macrophage 與 dendritic cell 最重要⁠^Q1014。BCSC 9 p.32–34

出處 p.62–63

三、等位基因變異與 HLA 分型

Allelic variation（等位基因變異）與遺傳

• 人群中每個 HLA 基因都有許多 allele（等位基因）；每個人對每個 HLA 基因有 2 個 allele。一組 allele 稱為 haplotype（單倍型），一個來自母親、一個來自父親。p.63
• 兄弟姊妹有 50% 機會共享一個 haplotype；因此除了 identical twins（同卵雙胞胎）外，兩人所有 haplotype 都相符的情況很罕見。p.63
• Figure 4-1：每個子女分別從父母各繼承 1 個 haplotype，子代共有 4 種可能組合；兩兄弟姊妹有 50% 機會共享 1 個 haplotype、25% 機會 HLA haplotype 完全相同、25% 機會完全不共享。p.63
• Allelic diversity（等位基因多樣性）透過族群整體免疫提供保護：每個 haplotype 涵蓋個體免疫系統可能辨識的一組理論抗原，族群中有許多不同 HLA allele，應能確保集體 adaptive immune system（後天免疫系統）對廣泛病原產生反應。p.63
• 反之，部分個體可能因對良性病原的異常強烈免疫反應，或 HLA 分子被誤認為外來物而不當辨識宿主肽，而有較高的免疫疾病風險。p.63

Clinical Example 4-1：HLA-B27–associated acute anterior uveitis（HLA-B27 相關急性前葡萄膜炎）

• 依族群不同，acute anterior uveitis 病人中 HLA-B27 的盛行率為 19%–88%⁠^{Q977 Q1015}。p.64
• （第 8 章）HLA-B27 存在於美國一般人口約 8%；在部分族群中，約 40%–50% 的 acute anterior uveitis 病人為 HLA-B27 陽性⁠^{Q977 Q1015}。BCSC 9 p.139
• 這些病人中許多也有其他免疫疾病，例如 reactive arthritis（反應性關節炎）、ankylosing spondylitis（AS，僵直性脊椎炎）、inflammatory bowel disease–related arthritis（發炎性腸道疾病相關關節炎）與 psoriatic arthritis（乾癬性關節炎）⁠^{Q977 Q1124}。p.64
• （第 8 章）AS 病人最多 90% HLA-B27 陽性，但多數 HLA-B27 陽性者不會發生此病；HLA-B27 陽性病人發生 spondyloarthritis（脊椎關節炎）或眼疾的機會為 1/4⁠^{Q1015 Q1090}。BCSC 9 p.140
• HLA-B27 相關 AAU 的免疫致病機轉仍未知；許多人類葡萄膜炎或 reactive arthritis 病例發生於 gram-negative gastroenteritis（革蘭氏陰性腸胃炎）或 chlamydial infection（披衣菌感染）之後。p.64
• 經基因改造表現人類 HLA-B27 分子的大鼠與小鼠實驗提示：腸道細菌感染使大鼠易發生 arthritis 與類 reactive arthritis 症候群，但 uveitis 不常見。p.64

Clinical detection and classification（臨床偵測與分類）

• HLA haplotype 最初以 antisera（抗血清）反應判定；目前以分子技術鑑定 HLA 基因 allele 的核酸序列。p.63
• HLA 分子由 2 條鏈組成：class I 為 α chain + β2-microglobulin；class II 為 α chain + β chain。p.63–64
• Genotyping（基因分型）標明鏈、主要基因型與特定次要分子變異亞型；例如 DRB1*04:08 指 HLA-DR4 分子的 β chain、「−08」次要變異亞型。目前視為單一群組的 haplotype 會隨研究進展持續細分。p.64

四、HLA 與疾病的關聯

定義與基本觀念

• 1973 年發現第一個 HLA haplotype 與疾病的關聯：ankylosing spondylitis；此後已確立超過 100 個其他疾病關聯，包括數個眼部發炎疾病（Table 4-1）。p.64
• HLA–disease association 的建立：某 HLA haplotype 在該病病人中的頻率，相較於無病族群有統計上顯著的增加。p.64
• Relative risk（RR，相對危險性）：帶有該 haplotype 者與不帶者發生疾病機率的比值；RR = 1 表示風險無差異，<1 表示風險降低，>1 表示風險增加。p.64

解讀 HLA–疾病關聯的要點

• HLA 關聯可辨識有風險的人（individuals at risk），但不是診斷標記：該 haplotype 不一定存在於所有病人，帶有它也不保證會有該診斷⁠^Q1124。p.64
• 關聯取決於 haplotyping 的正確性；較舊文獻常依據可能已改變的 HLA 分類（部分為暫定）。p.64
• 關聯的強度取決於臨床診斷的可靠度；難以依臨床特徵診斷的疾病可能掩蓋真實的關聯。p.64
• Linkage disequilibrium（連鎖不平衡）：2 個基因在染色體上物理位置接近時，較可能一起遺傳而非在族群中隨機重組；因此 HLA 基因可能與另一個真正帶來風險的基因共同遺傳。有時 2 個 HLA haplotype 共同出現的頻率高於依各自族群頻率所預期。p.65

Table 4-1：HLA 關聯與眼部發炎疾病

出處 p.65

• Table 4-1 中 HLA-B27 同時見於 reactive arthritis（RR = 60）與 acute anterior uveitis（RR = 8），兩者列為強 HLA 關聯⁠^Q1077。p.65
• HLA-DR4 在 Table 4-1 中列於 sympathetic ophthalmia（RR unknown）與 Vogt-Koyanagi-Harada syndrome（HLA-DR4、DRB1*04）⁠^Q1077。p.65
• Sarcoidosis 的 HLA 關聯為 HLA-B8（acute systemic disease）與 HLA-B13（chronic systemic disease，但與眼部無關）⁠^Q1077。p.65
• TINU syndrome 與 HLA-DRB1*01:02 強相關，RR = 167⁠^Q1124。p.65

Birdshot chorioretinopathy 與 HLA-A29

• HLA 關聯最強的眼部發炎疾病是 birdshot chorioretinopathy（BCR）；幾乎所有 BCR 病人都是 HLA-A29 陽性⁠^Q1124。p.65
• 然而美國 White（白人）族群約 8% 帶有 HLA-A29 allele，而美國居民中罹患此病者少於 1/10,000；因此大多數 HLA-A29 陽性者永遠不會發生 BCR，顯示致病可能還涉及其他遺傳與環境因素⁠^Q1124。p.65
• 例如 BCR 的 genome-wide association studies（全基因體關聯研究）找到 endoplasmic reticulum aminopeptidase（ERAP）基因，其編碼參與 HLA class I ligand 處理的 aminopeptidase。p.65–66
• HLA haplotyping 在葡萄膜炎臨床檢查中的應用，見第 5 章 Tables 5-10 與 5-11。p.66

HLA–疾病關聯的機轉假說

出處 p.66

本章外：基因治療後的眼內發炎

• Voretigene neparvovec-rzyl（RPE65 基因治療，經 subretinal injection 給予）：約 5% 接受者出現 intraocular inflammation（眼內發炎），因此在注射前 3 天開始 systemic corticosteroid（全身性類固醇）⁠^Q1124。BCSC 9 p.59