Ch.1 Basic Concepts in Immunology: Effector Cells and the Innate Immune Response 免疫學基本概念：效應細胞與先天性免疫反應

一、定義與免疫系統的細胞組成

基本定義

• Immune response（免疫反應）：一連串分子與細胞事件，目的在清除對宿主的威脅——致病微生物、毒性物質、細胞碎屑或腫瘤細胞；分為 innate 與 adaptive 兩大類，兩者密切交互作用。p.3
• 免疫反應是清除刺激的過程，其臨床證據就是 inflammation（發炎）。p.3
• Innate（natural）immunity（先天免疫）：提供立即保護，不需事先接觸或「教育」該異物或微生物⁠^{Q1062 Q1074}。p.3
• Adaptive（acquired）immunity（後天免疫）：針對獨特抗原、較高階的反應；發展比先天免疫慢，但對感染提供更具特異性的防禦⁠^Q1062。p.3
• Antigen（抗原）：任何能誘發免疫反應的物質（如毒素、外來蛋白、細菌）。p.3

白血球的兩大系列

• Leukocytes（白血球）可依核形、有無細胞質顆粒，以及對各種組織染色的攝取來區分，大致分兩群：myeloid（骨髓系）——neutrophils、eosinophils、basophils 與 mast cells、monocytes 與 macrophages、dendritic cells 與 Langerhans cells；lymphoid（淋巴系）——T lymphocytes、B lymphocytes、natural killer（NK）cells。p.4

二、顆粒性白血球：Neutrophil、Eosinophil、Basophil 與 Mast cell

Neutrophils（嗜中性白血球）

• 核為多葉、形狀不一，故又稱 polymorphonuclear leukocytes 或 polymorphonuclear neutrophils（PMNs）；具細胞質顆粒與 lysosome，是血液中數量最多的 granulocyte（顆粒球）。p.5
• 是有效率的 phagocyte（吞噬細胞），能清理組織、分解吞入物，並藉釋放顆粒產物與 cytokine 成為重要的 effector cell（作用細胞）。p.5
• 發炎初期或急性期，neutrophil 是最早由血流移向發炎部位的發炎細胞之一，此過程稱 chemotaxis（趨化作用）。p.5
• 在實驗模型與臨床實例中，活動性細菌感染的 conjunctivitis（結膜炎）、scleritis（鞏膜炎）、keratitis（角膜炎）與 endophthalmitis（眼內炎），浸潤細胞以 neutrophil 為主。p.5
• 在許多種活動性病毒感染，包括角膜（如 herpes simplex virus keratitis（單純疱疹病毒角膜炎））與視網膜（如 herpes simplex virus retinitis（單純疱疹病毒視網膜炎）），浸潤也以 neutrophil 為主⁠^Q1041。p.5

Eosinophils（嗜酸性白血球）

• 雙葉核，lysosome 與細胞質顆粒豐富，顆粒所含 basic protein 比其他 PMN 多，可結合 eosin 等酸性染料而得名；顆粒產物（含 major basic protein 與 ribonucleases）能有效殺滅寄生蟲。p.5
• Eosinophil 聚集於寄生蟲感染部位，也在過敏性免疫反應中扮演重要角色；周邊血 eosinophilia 可能出現於寄生蟲感染與過敏疾病⁠^Q1068。p.5
• 在許多 allergic conjunctivitis（過敏性結膜炎），尤其 atopic 與 vernal conjunctivitis，結膜與淚液中 eosinophil 豐富。p.5
• Eosinophil 不被視為眼內發炎的主要 effector，明顯例外是眼部 helminthic infection（蠕蟲感染），尤其 toxocariasis（犬蛔蟲症）。p.5

Basophils（嗜鹼性白血球）與 Mast cells（肥大細胞）

• Basophil 是組織中 mast cell 的血液對應細胞（blood-borne equivalent）⁠^{Q1021 Q1065}。p.5
• Mast cell 分 2 大型：connective tissue（結締組織型）與 mucosal（黏膜型）；兩者都能釋放預存顆粒，並 de novo 合成某些與 neutrophil、eosinophil 不同的介質。p.5
• Connective tissue mast cell：顆粒豐富，含 histamine（組織胺）與 heparin，受刺激時合成 prostaglandin D2⁠^Q1021。p.5
• Mucosal mast cell：通常 histamine 含量低，需要 T 細胞來源的促生長 cytokine 才能受刺激；受刺激後主要合成 leukotrienes，尤其 leukotriene C4⁠^Q1021。p.5
• 組織位置可改變顆粒型態與功能活性，但這些差異如何調控尚不清楚。p.5
• Mast cell 是 immunoglobulin（Ig）E 介導發炎反應的主要 effector cell，尤其過敏或 immediate hypersensitivity（立即型過敏）型；其機制是表現 IgE 的高親和力 Fc receptor（Fc 受體）（Fc = fragment, crystallizable，即免疫球蛋白與細胞表面受體結合的恆定區）⁠^{Q1021 Q1722}。p.5
• Mast cell 也可能參與細胞性免疫的誘發、傷口癒合，以及其他與 IgE 去顆粒無直接關係的功能；complement 或某些 cytokine 等其他刺激也可能觸發去顆粒。p.5–6
• 健康人類結膜含許多 mast cell，位於 substantia propria（固有層）；在 vernal conjunctivitis（春季結膜炎）等某些 atopic 與過敏狀態，固有層與上皮層（通常沒有 mast cell）的 mast cell 數目都會增加⁠^Q1021。p.6
• Uveal tract（葡萄膜）也含許多 connective tissue mast cell，cornea（角膜）則完全沒有⁠^Q1041。p.6

出處 p.5

三、單核球系、樹突細胞與淋巴球

Monocytes（單核球）與 Macrophages（巨噬細胞）

• Monocyte 是循環中的細胞，macrophage 是浸潤組織的對應細胞；兩者在先天與後天免疫中都是重要 effector⁠^Q1065。p.6
• 急性眼部感染中常可偵測到這些 mononuclear cells，即使 neutrophil 等其他細胞數量較多。p.6
• Monocyte 是相對大的細胞：懸浮時 12–20 μm，組織中可達 40 μm，平時周遊全身。p.6
• 多數組織至少有 2 群可辨識的 macrophage：tissue resident（組織常駐型）——雖有例外，是胚胎發育期間遷入組織、之後獲得組織特異性質與標記的 monocyte，並有組織特定名稱（肝的 Kupffer cells、肺的 alveolar macrophages、腦與視網膜的 microglia）；blood derived（血液來源型）——近期才由血液遷入已發育完成組織的 monocyte。p.6
• Macrophage 可擔任 3 種角色：sentinel（辨識病原及／或組織損傷的危險訊號）、effector（誘發發炎並直接對抗病原）、regulatory/repair（進行組織修復、調節後天免疫，並在免疫細胞移行時作為 checkpoint）。p.6
• 多種訊號可 prime 靜止（immature 或 quiescent）的 monocyte，使其分化為有效率的 antigen-presenting cell（APC，抗原呈現細胞）；再接受其他訊號後，這些 APC 被活化為 effector。有效的活化刺激：LPS 等細菌產物、吞噬抗體或補體包覆的病原、暴露於發炎時釋放的介質（如 IL-1β 或 interferon gamma）。p.6
• 唯有完全活化後，macrophage 合成與釋放發炎介質、殺死並分解吞入病原的效率才最高。p.6
• 活化的 macrophage 可能終末分化為 epithelioid cell（上皮樣細胞）：核較大、細胞質豐富、細胞界線不清，類似鱗狀上皮；epithelioid histiocyte 是 granulomatous inflammation（肉芽腫性發炎）的特徵，見於感染性葡萄膜炎（tuberculosis、syphilis、herpes、黴菌感染、寄生蟲性葡萄膜炎）或非感染性葡萄膜炎（sarcoidosis、granulomatosis with polyangiitis）。p.6
• 活化的 macrophage 也可能融合成 multinucleated giant cell（多核巨細胞），可伴隨肉芽腫性發炎，或出現於對異物的組織反應。p.6

Dendritic cells（DCs，樹突細胞）

• 終末分化、骨髓來源的 mononuclear cell，與 macrophage 和 monocyte 不同；連結先天與後天免疫系統，但不直接參與 effector 活動⁠^Q1722。p.7
• 以 pattern recognition receptors（如 Toll-like receptors）辨識病原；活化的 DC 上調 costimulatory molecules 並產生 cytokine，驅動 T 細胞 priming 與 effector 分化，並活化多種免疫細胞；未活化、steady-state 的 DC 呈現抗原則可能導致 T 細胞無反應而促進 tolerance（耐受）。p.7
• 所有人類 DC 都高度表現 human leukocyte antigen（HLA）class II 分子；依 lineage marker 可分為 myeloid/classical 或 plasmacytoid。p.7
• 依功能與位置分類：Blood DCs 是組織與淋巴器官 DC 的前驅；Migratory/tissue DCs 位於多數上皮組織，在此取得抗原後經 afferent lymphatics 移至淋巴結，組織中大小 15–30 μm，細胞質 veil 形成的延伸為細胞直徑的 2–3 倍，類似神經元的樹突；Resident/lymphoid DCs 在淋巴結內直接由血液產生；Inflammatory DCs 在發炎時出現於組織與淋巴器官，前驅包括 classical monocytes。p.7

Langerhans cells（LCs，蘭格漢斯細胞）

• 具 DC 功能的 myeloid cell，位於表皮與角膜的 stratified epithelia（複層上皮），以及結膜、頰、牙齦、生殖器黏膜；特徵為許多 dendrites、電子緻密的細胞質與 Birbeck granules。p.7
• LC 源自卵黃囊的 primitive hematopoiesis（原始造血），形成穩定、可自我更新的網絡，在沒有發炎時不需要骨髓來源的前驅細胞⁠^Q1065。p.7
• 靜止時 LC 不是活躍的 APC；活化時失去顆粒，變得類似血液與淋巴 DC；有證據提示 LC 沿 afferent lymph vessels 移至引流淋巴器官。p.7
• LC 的角色：抗原呈現、控制淋巴細胞流動、T 淋巴球分化、誘發 delayed hypersensitivity（遲發型過敏）；在抗原挑戰前去除皮膚的 LC，會抑制 contact hypersensitivity 反應的誘發。p.7
• 在結膜與 limbus（角膜緣），LC 是唯一恆定表現 HLA class II 分子的細胞。p.7
• LC 存在於周邊角膜；中央角膜受到任何刺激，都會使周邊 LC 向中央移動。p.7

Lymphocytes（淋巴球）

• 小細胞（10–20 μm），核大、圓且緻密；與 DC 一樣源自骨髓內幹細胞前驅，但與其他白血球不同，之後還需在周邊淋巴器官成熟。p.7
• 三大類：T lymphocytes（T cells）、B lymphocytes（B cells）、non-T non-B lymphocytes；可再依 surface markers 細分，這些標記與各亞群的功能及分子活性相關。p.8
• 有 2 種淋巴球參與先天免疫反應，作為先天與後天反應的橋樑：(1) gamma-delta（γδ）T cells（sentinel T cells，又稱 intraepithelial lymphocytes）；(2) natural killer（NK）cells，屬 non-T non-B 淋巴球的一個亞群⁠^{Q1070 Q1074}。p.8
• NK cell 以與 cytotoxic T lymphocyte（CTL）相同的分子機制殺死腫瘤細胞與病毒感染細胞；與 CTL 不同，NK cell 沒有特異抗原受體，也不需要 priming 或事先活化，而是由多種活化與抑制受體的訊號平衡決定活化或抑制；活化受體使 NK cell 殺死缺少 HLA class I 分子或呈現不當分子的目標細胞⁠^Q1070。BCSC 9 p.48

四、先天免疫系統概觀、免疫與發炎

先天免疫的特性

• 先天免疫系統是相對 broad-acting（作用廣泛）的快速反應力量，辨識 nonself（外來）物質、蛋白或 lipopolysaccharides；反應是立即的，不需事先暴露於該異物⁠^{Q1062 Q1074}。p.8
• 先天反應由 germline-encoded receptors（生殖系編碼受體）驅動，辨識許多病原與刺激共有的特徵⁠^{Q1062 Q1074}。p.8
• 結果是產生生化介質與 cytokine，招募先天 effector cell，尤其 macrophages 與 neutrophils，藉吞噬或酵素分解移除刺激；先天反應也會警示後天免疫細胞，以加強並精煉攻擊⁠^{Q1722 Q1074}。p.8
• 例：acute endophthalmitis（急性眼內炎）中，細菌來源毒素或宿主細胞碎屑刺激 neutrophil 與 monocyte 的招募，導致發炎介質產生與細菌被吞噬⁠^Q1041。p.8

Pattern recognition receptors（PRRs，模式辨識受體）

• 一系列高度保守的 PRR 與蛋白，偵測觸發刺激上同樣保守的分子模組——pathogen-associated molecular patterns（PAMPs，病原相關分子模式）；PAMPs 包括細菌、黴菌與病毒核酸中的蛋白。p.8
• 細胞相關的 PRR 可位於細胞外、endosome 或細胞質，包括 Toll-like receptors（TLRs）、C-type lectin receptors（CTLRs）、NOD-like receptors（NLRs）與 RIG-I-like receptors（RLRs）；每種 PRR 對不同 PAMP 反應，因此能傳達感染類型（細菌、黴菌或病毒）與位置（細胞外或細胞內）。p.8
• 人類 TLR 家族有 10 個成員：對細菌產物反應的 TLR1/2、TLR2/6、TLR4、TLR5 位於先天免疫細胞的 plasma membrane，感應細胞外微生物；偵測病毒核酸的 TLR3、TLR7、TLR9 位於 endosomal compartment。p.8

Immunity versus inflammation（免疫與發炎）

• 臨床上明顯的免疫反應稱為 inflammatory response（發炎反應），典型有 5 個 cardinal manifestations：pain、hyperemia、edema、heat、loss of function；來自組織內 2 種生理變化：cellular recruitment（細胞招募）與 altered vascular permeability（血管通透性改變）。p.8–9
• 發炎的典型病理表現：effector cell 浸潤並釋放生化與分子介質，如 cytokines（interleukins、chemokines）與 lipid mediators（prostaglandins、leukotrienes、platelet-activating factors）；產生 oxygen metabolites（superoxide、nitrogen radicals）；釋放顆粒產物與 catalytic enzymes（proteases、collagenases、elastases）；活化 plasma-derived enzyme systems（complement、fibrin）。p.9
• 免疫反應持續存在，但通常在亞臨床程度：例如每天發生的眼表過敏原暴露，或白內障手術中幾乎普遍存在的細菌汙染，通常由免疫機制清除而無明顯發炎。p.9

Autoinflammatory 與 autoimmune disease（Clinical Example 1-1）

出處 p.9

• 先天或後天免疫的失調與過度活化，都可導致臨床上明顯的發炎疾病；發炎疾病的病因被認為是多因素，包括遺傳、環境，可能還有感染觸發。p.9

與後天免疫機轉的分界（第 2 章）

• Antigen presentation（抗原呈現）屬於後天 immune response arc（免疫反應弧）的 afferent phase（傳入期）：APC 在周邊部位結合抗原、吞噬後經 afferent lymphatics 移至區域淋巴結，並以 HLA 分子呈現抗原給 T 淋巴球⁠^Q1070。BCSC 9 p.32
• Processing phase：在淋巴結與脾臟內 prime 尚未遇過抗原的 naive B 與 T 淋巴球，接著淋巴球增生與分化⁠^Q1070。BCSC 9 p.34
• B 淋巴球活化是 helper T 淋巴球的主要功能之一；B 淋巴球分化的終末型為 plasma cell（漿細胞），分泌抗體⁠^{Q1064 Q1070}。BCSC 9 p.37
• 後天免疫的抗原特異 effector：T 淋巴球（delayed hypersensitivity 與 cytotoxic T lymphocytes）以及 B 淋巴球與其 plasma cell 產生的抗體；delayed hypersensitivity T 淋巴球通常表現 CD4，CTL 表現 CD8⁠^Q1722。BCSC 9 p.38
• Immunologic memory（免疫記憶）是後天免疫最具特色的特徵；記憶 T 與 B 淋巴球在抗原暴露後 12–24 小時內可再活化⁠^{Q1064 Q1074}。BCSC 9 p.39
• Th1-mediated delayed hypersensitivity（DH）effector 機轉被認為產生：經典 DH 反應（如 PPD skin reaction）、對細胞內感染（如 mycobacteria、Pneumocystis）的反應、對黴菌感染的反應、多數嚴重 T 淋巴球介導自體免疫疾病、chronic transplant rejection⁠^{Q1022 Q1075}。BCSC 9 p.44–45
• Table 2-2 列為可能需 Th1-mediated DH 的眼部疾病：結膜（contact lens 溶液接觸性過敏、giant papillary conjunctivitis、phlyctenulosis）；角膜與鞏膜（chronic allograft rejection、blepharitis 的 marginal infiltrates、病毒感染後 disciform keratitis）；前葡萄膜（acute anterior uveitis、sarcoidosis 相關葡萄膜炎、idiopathic intermediate uveitis）；視網膜與脈絡膜（sympathetic ophthalmia、Vogt-Koyanagi-Harada syndrome、birdshot chorioretinopathy）；眼眶（acute thyroid orbitopathy、giant cell arteritis）⁠^{Q1022 Q1068 Q1075}。BCSC 9 p.45
• Th2 DH 細胞分泌 IL-4（可誘導 B 淋巴球合成 IgE）與 IL-5（可招募並活化 eosinophil）；Th2-mediated DH 被認為在寄生蟲感染反應、過敏反應的 late-phase response、asthma、atopic dermatitis 中扮演主要角色⁠^Q1068。BCSC 9 p.45
• Toxocara granuloma（Th2 DH）：針對幼蟲抗原的 Th2-mediated T 淋巴球 effector 反應釋放 Th2 cytokines，誘發 eosinophil 與 macrophage 浸潤，形成眼內特徵性的 eosinophilic granuloma⁠^{Q1022 Q1068}。BCSC 9 p.46

五、先天免疫的觸發：細菌分子與組織損傷

• 眼部先天免疫反應最重要的觸發中，課本列出 4 個：細菌來源分子；毒素或外傷對非免疫性眼實質細胞的損傷；經活化血管內皮招募與活化 neutrophil 的先天機制；招募與活化 macrophage 的先天機制。p.10
• Table 1-1 眼部先天免疫的觸發分子：細菌來源分子（lipopolysaccharide、其他細胞壁成分、exotoxins 與分泌型毒素）；非特異性可溶分子（也會調節先天免疫：plasma-derived enzymes、acute-phase reactants、組織內實質細胞產生的 cytokines）。p.10

Lipopolysaccharide（LPS，脂多醣）

• LPS 又稱 endotoxin（內毒素），是多數 gram-negative 細菌細胞壁的內在成分，屬於先天免疫反應最重要的觸發分子之一⁠^Q1062。p.10
• LPS 由 3 個成分組成：lipid A、O polysaccharide、core oligosaccharide；lipid A 最強，濃度僅數 pg/mL 即可活化 effector cell；各成分結構因菌種而異，但都能被先天免疫系統辨識。p.10
• 主要受體是 TLR，主要為 TLR2 與 TLR4，表現於 macrophages、neutrophils、DCs，以及 B cells 與 T cells。p.10
• LPS 的作用：活化 monocyte 與 neutrophil，上調多種 cytokine 基因（IL-1、IL-6、tumor necrosis factor［TNF］）；degranulation（去顆粒）；經 alternative pathway 活化 complement；活化血管內皮細胞⁠^Q1062。p.10
• 人類會間歇暴露於腸道釋出的低量 LPS，尤其在腹瀉與痢疾期間；LPS 暴露可能在痢疾相關的 uveitis、arthritis 與 reactive arthritis 中扮演角色。p.10–11
• LPS 是細菌敗血症時休克、發燒等病生理反應的主因，因此是 gram-negative 細菌感染致病與致死的重要原因。p.11
• Endotoxin-induced uveitis（EIU，內毒素誘發葡萄膜炎）：在 rodents（齧齒類）footpad（足墊）注射 LPS，引起 acute anterior uveitis（急性前葡萄膜炎）的動物模型⁠^{Q1041 Q1086}。p.11
• EIU 模型用來闡明前房內白血球功能的動態⁠^Q1086。BCSC 9 p.62
• 對照 experimental autoimmune uveoretinitis（EAU，實驗性自體免疫葡萄膜視網膜炎）：以眼特異抗原（如純化 arrestin，又稱 S-antigen）免疫多種動物誘發，小鼠最常以 interphotoreceptor retinoid-binding protein（IRBP）免疫誘發；免疫後 2 週內出現前段、玻璃體與脈絡膜發炎的臨床與組織學證據；小鼠 EAU 與人類眼部 sarcoidosis 的組織變化相似，即 subretinal exudate 與 retinal detachment⁠^Q1086。BCSC 9 p.61–62

細菌毒素與眼內炎嚴重度（Clinical Example 1-2）

• 實驗模型中，眼內注射 LPS 高度致發炎，可解釋 gram-negative 眼部感染致病力增強的大部分原因；玻璃體內注射 LPS 引起葡萄膜、視網膜與玻璃體劑量依賴性的 neutrophil 與 monocyte 浸潤。p.11
• TLR2 辨識 LPS，macrophage 上的 TLR2 結合 LPS 後，macrophage 活化並分泌 IL-1、IL-6、TNF-α 等多種發炎 cytokine（課本外的研究，非 p.11 內容：Poltorak 等，Science 1998 小鼠基因研究指出 Tlr4 主要負責辨識 LPS）。p.11
• Platelet degranulation（血小板去顆粒）是 LPS 誘發葡萄膜炎最早的組織學變化之一，可能介質為 eicosanoids、platelet-activating factors、vasoactive amines；之後眼內產生的多種介質（尤其 leukotriene B4、thromboxane B2、prostaglandin E2、IL-6）與細胞浸潤及血管滲漏的發展相關。p.11
• 以臨床分離株或經基因改造減少毒素產生的細菌研究，顯示 gram-positive 或 gram-negative endophthalmitis 中毒素的產生大幅影響發炎細胞浸潤與視網膜細胞毒性；這提示對產毒菌株感染的眼，僅靠抗生素滅菌而沒有抗毒素治療或移除毒素，可能無法防止先天免疫活化、眼內發炎與視力喪失。p.11

其他細菌細胞壁成分與 exotoxins（外毒素）

• 細菌細胞壁與膜含多種多醣、脂質與蛋白結構，可獨立於後天免疫啟動先天反應；許多 gram-positive 細菌或 mycobacteria 的 killed lysates 能直接活化 macrophage，因此可作 adjuvant（佐劑）；部分成分與多種關節炎及葡萄膜炎模型有關，許多情況下分子機制可能與 LPS 相似。p.11
• 某些細菌把 exotoxins 分泌到周圍微環境；其中許多是酵素，雖不直接致發炎，但可造成組織損傷及後續發炎與組織破壞。例：collagenases；hemolysins 如 streptolysin O（可使 neutrophil 顆粒釋入細胞質與細胞外而殺死 neutrophil）；phospholipases 如 Clostridium perfringens α-toxins（破壞細胞膜而殺死細胞、造成壞死）。p.12
• 玻璃體內注射 Bacillus cereus 的純化 hemolysin BL 毒素，可直接造成視網膜細胞壞死與 retinal detachment；動物研究中，少至 100 隻 B cereus 就能在 12 小時內產生足以使視網膜功能完全喪失的毒素。細菌 exotoxins 除直接毒性外，也可強烈觸發先天免疫反應。p.12

非免疫性眼實質細胞的損傷

• 毒素或外傷損傷非免疫性的眼實質細胞——尤其 iris 或 ciliary body epithelium、retinal pigment epithelium（RPE）、retinal Muller cells、角膜或結膜上皮——可觸發眼內先天免疫反應，合成多種介質、cytokines 與 eicosanoids。p.12
• 例：角膜上皮吞噬 staphylococci、contact lens 對眼表上皮造成 microtrauma、intraocular lens（IOL）摩擦 iris 或 ciliary epithelium、視網膜雷射治療，都可刺激眼細胞產生介質，協助招募 neutrophil 或 macrophage 等先天 effector cell⁠^Q1022。p.12

Uveitis-glaucoma-hyphema（UGH）syndrome（Clinical Example 1-3）

• UGH syndrome 是白內障術後發炎的原因之一，與某些類型 IOL 的物理存在有關；1980 年代早期使用 rigid anterior chamber lens 時較常見，但 posterior chamber lens 也有報告，尤其 1-piece lens 的 haptic 不慎放入 sulcus 時。p.12
• UGH syndrome 的致病機轉似乎與先天免疫活化機制有關；可能的機轉是機械性摩擦或外傷 iris 或 ciliary body 上皮，觸發 cytokine 與 eicosanoid 合成⁠^{Q1022 Q1062 Q1075}。p.12–13
• Complement 或 fibrin 等血漿來源酵素，可經手術或外傷改變的血管通透性進入眼內，再因接觸 IOL 表面而活化；細菌與白血球黏附於 IOL 表面也被認為與此有關。p.13
• 製造過程中鏡片表面汙染物造成的毒性罕見；不過，沒有發炎、有 IOL 的眼睛仍可在組織學上見到 haptic 周圍低度的 foreign-body reaction（異物反應）⁠^Q1062。p.13

六、Neutrophil 的招募、活化與顆粒產物

• Neutrophil 的招募與活化是先天免疫反應的關鍵部分，neutrophil 是此反應中高效率的 effector；依分泌與細胞膜活性分為 resting 與 activated。p.13
• 循環中 resting neutrophil 的招募快速且受嚴密控制，包含 2 個事件：（1）經白血球與內皮細胞上的 cell adhesion molecules（CAMs）黏附於血管內皮，主要在 postcapillary venules（微血管後小靜脈）；（2）由 chemotactic factors 介導，穿越內皮及其 extracellular matrix 的 transmigration。p.13
• 血管內皮細胞的活化由多種先天刺激觸發，如 LPS、physical injury、thrombin、histamine 或 leukotriene 釋放。p.13
• Neutrophil rolling 至少涉及 3 組 CAM 家族：selectins（尤其 E-、L-、P-selectin）；integrins（尤其 leukocyte function–associated antigen 1 與 macrophage-1 antigen）；immunoglobulin superfamily（尤其 intercellular adhesion molecule［ICAM］1 與 ICAM-2）；這些分子在 neutrophil 與血管內皮細胞上都有表現。p.13

Neutrophil 遷移與活化的 4 個步驟（Fig 1-2）

1. Rolling（滾動）：受先天刺激時，血管內 rolling 的 neutrophil 以 selectins 鬆散且可逆地結合未活化的內皮細胞；初始事件主要由 selectin 家族介導，在刺激後數分鐘內發生；未活化的 neutrophil 表現 L-selectin，與內皮形成弱鍵結⁠^Q1082。p.13–14
2. Adhesion（黏附）：內皮細胞受 LPS 等觸發分子活化後，表現至少 2 種其他 selectin（E 與 P）以穩定交互作用；之後 platelet-activating factor（PAF）、多種 cytokines、細菌產物可使 β-integrin 家族上調，integrin 表現時 selectin 脫落，neutrophil 再經 immunoglobulin superfamily 分子牢固結合內皮⁠^Q1082。p.13–14
3. Transmigration（穿越）：黏附之後，感染觸發的 chemotactic factors 誘導 neutrophil 穿越內皮屏障進入組織的 extracellular matrix；chemotactic factor 是短距離訊號分子，由組織內來源向血管形成遞減的濃度梯度，neutrophil 朝最高濃度方向移動⁠^Q1082。p.13–14
4. Activation（活化）：活化在 adhesion 與 transmigration 期間即開始，但要在損傷或感染部位接觸特定訊號後才完全達成；最後受細菌毒素刺激並吞噬後完全活化，成為功能性 effector cell⁠^Q1082。p.14

• Chemotactic factors（趨化因子）例：complement 產物如 anaphylatoxin C5a；fibrin split products；某些 neuropeptides 如 substance P；細菌來源 formyl tripeptides 如 N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine（fMLP）；leukotrienes；α-chemokines 如 IL-8。p.14
• 最有效的活化觸發是細菌及其毒素，尤其 LPS；其他先天或後天機制（尤其 complement）與化學介質（如 leukotrienes 與 PAF）也促成 neutrophil 活化。p.14–15
• Neutrophil 與 monocyte 或 lymphocyte 不同，不會離開組織再循環，而是留在組織中死亡。p.15

Phagocytosis（吞噬作用）

• 吞噬細菌與其他病原是受體介導的過程，最重要的 2 種受體是 antibody Fc receptors 與 complement receptors；與抗體或活化補體成分形成免疫複合物的病原，會結合細胞膜上的 Fc 或 complement receptor。p.15
• 被病原結合的膜區域內陷成為 phagosome，細胞質顆粒與 lysosome 再與之融合；吞噬細胞的殺菌手段主要有顆粒內的 antimicrobial polypeptides，以及 reactive oxygen 與 nitrogen radicals；這些機制主要摧毀病原，但釋出的 lysosomal enzymes 等內容物可能放大發炎與組織損傷。p.15

Neutrophil-derived granule products（嗜中性球顆粒產物）

• Neutrophil 顆粒中存在許多 antimicrobial polypeptides（抗菌多肽），主要為 bactericidal/permeability-increasing protein、defensins、lysozyme、lactoferrin 與 serine proteases⁠^Q1121。p.15
• 此外 neutrophil 還含許多促成發炎的分子：hydrolytic enzymes、elastase、matrix metalloproteinases（MMPs）、gelatinase、myeloperoxidase、vitamin B12–binding protein、cytochrome b558；顆粒完整時內容物不活化且與膜結合，顆粒與吞噬小泡或細胞膜融合時才變為活化且可溶。p.15
• Collagenase 是 neutrophil 顆粒中的一種 MMP⁠^Q1121。p.15
• 各種 collagenase 促成 bacterial keratitis 與 scleritis 的角膜損傷與液化，尤其 Pseudomonas 屬感染；collagenase 也促成 rheumatoid arthritis（類風溼性關節炎）相關 peripheral keratitis 續發的 peripheral corneal melting syndromes（周邊角膜溶解）⁠^Q1121。p.15

七、Macrophage 的招募與活化

• Monocyte 來源的 macrophage 是外傷或急性感染後先天反應的另一種重要 effector；monocyte 黏附與穿越的分子可能與 neutrophil 相似，但研究較少；macrophage 的功能活化比 neutrophil 複雜，不同代謝與功能階段代表不同的基因活化「program」。p.15
• Macrophage 分類：resting（immature 或 quiescent）、primed、activated、stimulated or reparative（partially activated）。p.15–16

Resting 與 scavenging macrophages

• 以吞噬移除宿主細胞碎屑的過程稱 scavenging（清除）；resting macrophage 是典型 scavenging cell，可吞噬：死細胞膜、化學修飾的細胞外蛋白（acetylated 或 oxidized lipoproteins）、經 mannose receptors 的糖配體、naked nucleic acids、細菌病原。p.16
• Resting monocyte 至少表現 3 種 scavenging receptors，但 proinflammatory cytokines 合成量極低；scavenging 可在沒有發炎時發生。p.16

Phacolytic uveitis（Clinical Example 1-4）

• 幾乎所有水晶體受傷的眼（包括接受常規白內障手術者），都會出現以殘留水晶體皮質或核碎片為中心的輕度 scavenging macrophage 浸潤；此浸潤的特點是缺乏明顯 neutrophil 浸潤，也缺乏大量 nongranulomatous inflammation；偶可見 giant cell，但肉芽腫變化不廣泛⁠^Q1062。p.16
• Phacolytic uveitis（phacolytic glaucoma，晶體溶解性青光眼）是 scavenging macrophage 浸潤的一種變型：mature 或 hypermature cataract 的水晶體蛋白經完整的囊袋漏出，充滿水晶體蛋白的 scavenging macrophage 阻塞 trabecular meshwork 外流通道，導致 IOP 升高；典型 lens-associated uveitis 的其他徵象明顯缺如；實驗研究提示水晶體蛋白可能是 monocyte 的趨化刺激⁠^{Q1041 Q1062}。p.16
• 對照 phacoantigenic uveitis（lens-associated uveitis 的一型）：確切機轉不明，對水晶體物質的免疫反應可能導致眼內發炎；發生於先前已對水晶體蛋白致敏的病人在水晶體囊破裂（外傷或手術）之後，可能在囊破裂後 24 小時內出現；前葡萄膜炎可為 granulomatous 或 nongranulomatous，可有 hypopyon（前房蓄膿）；組織學為水晶體受傷處的 zonal granulomatous inflammation，neutrophil 聚集於水晶體物質周圍⁠^Q1041。BCSC 9 p.145

Primed macrophages

• Resting macrophage 暴露於某些 cytokine 後被 prime，變成 HLA class II 陽性，能作為 T 淋巴球的 APC。Priming 包括：活化特殊 lysosomal enzymes（如 cathepsins D 與 E）把蛋白分解為 peptide 片段；上調特定基因（major histocompatibility complex class II）與 costimulatory molecules（B7.1）；蛋白在 endosome 與細胞膜之間的循環增加。p.16
• Primed macrophage 因此類似 DC，可經 afferent lymphatic 離開組織、重返淋巴結。p.17
• Fig 1-3：monocyte 暴露於 T 細胞來源的低量 interferon gamma（IFN-γ）後被 prime，上調 HLA class II 以呈現抗原。p.18

Activated 與 stimulated macrophages

• Activated macrophage 的經典定義：產生全譜發炎性與細胞毒性 cytokine，因而介導並放大急性發炎、殺腫瘤與主要抗菌活性；epithelioid cells 與 giant cells 是活化 macrophage 不同的終末分化。p.17
• 活化刺激：T 淋巴球與其他細胞來源的 cytokines（含 chemokines）；gram-positive 或 acid-fast 菌的細胞壁或毒素；經 alternative pathway 活化的 complement；潛在毒性物質組成的異物（如 talc 或 beryllium）；暴露於某些表面（如部分塑膠）。p.17
• Macrophage 活化又稱 polarization（極化），依實驗條件下不同刺激產生的基因或蛋白表現型態分為 M1 或 M2：細菌 LPS + IFN-γ 通常使其極化為 M1；沒有 IFN-γ 的其他先天刺激則偏向 M2。p.17
• 活化狀態似乎有部分可逆，提示 macrophage 可能依環境訊號在亞群間轉換（plasticity，可塑性）；研究提示至少有 9 種不同的 macrophage 活化類別，因此 M1/M2 模型可能過度簡化，但仍提供概念架構。p.17

出處 p.17–18

八、吞噬細胞的殺菌機轉

Reactive oxygen intermediates（活性氧中間產物）

• 某些條件下，氧可被化學修飾成高度反應性的物質，可能損傷細胞分子並抑制病原或宿主細胞的功能；最重要的氧中間產物中列出 3 種：superoxide anion、hydrogen peroxide、hydroxyl radical。p.18–19
• 由免疫反應觸發、白血球（尤其 neutrophils 與 macrophages）產生的氧代謝物，是發炎時自由基最重要的來源⁠^Q1064。p.19
• 白血球氧代謝可由多種刺激啟動：先天觸發，如 LPS 或 fMLP；後天 effector，如 complement-fixing antibodies 或活化 T 細胞產生的某些 cytokines；其他化學介質系統，如 C5a、PAF、leukotrienes⁠^Q1064。p.19
• 非發炎性的細胞生化過程也會產生 reactive oxygen intermediates，尤其粒線體的電子傳遞、某些化學物質的解毒、與環境光線或輻射的作用；這些中間產物對活的病原有高度毒性，並會破壞 exotoxins 與 lipids 等致病介質。p.19

Reactive nitrogen products（活性氮產物）

• Nitric oxide（NO）是高度反應性的化學物種，在微生物與宿主細胞中參與多種重要生化功能；高濃度時對病原有直接細胞毒性。p.19
• NO 的生成依賴 nitric oxide synthetase（NOS），位於 cytosol，依賴 NADPH；已知多種 constitutive NOS 與 inducible NOS（iNOS）。p.19
• 活化使某些細胞（尤其 macrophage）經 calcium-independent 的 iNOS 誘導合成而增加 NO；許多先天與後天刺激（尤其 cytokines 與細菌毒素）調節 iNOS 的誘導。p.19

九、放大免疫反應的介質系統：Complement、Fibrin、Histamine

• 先天或後天 effector 反應雖可直接誘發發炎，但多數情況下須經放大才產生明顯臨床表現；宿主體內產生、誘發並放大發炎的分子稱 inflammatory mediators（發炎介質），多數經受體作用，部分以複雜交互的酵素級聯作用。p.19
• Table 1-2 放大先天與後天免疫的介質系統：plasma-derived enzyme systems（complement、kinins、fibrin）；vasoactive amines（serotonin、histamine）；lipid mediators（eicosanoids、platelet-activating factors）；cytokines；neutrophil-derived granule products。p.19

Complement（補體）

• Complement 是眼內重要的發炎介質；補體成分約占血漿蛋白的 5%，包含超過 30 種蛋白；由 3 條路徑之一活化。p.20

出處 p.20

• 補體在發炎中的 4 項基本功能：以 C3b 包覆抗原或病原表面以增進吞噬（opsonization）；由 membrane attack complex（C5b + C6–C9）在細胞膜形成孔洞而溶解細胞；產生 anaphylatoxins C3a 與 C5a 招募 neutrophil 並誘發發炎；調節後天免疫反應（對 B 與 T 細胞的作用）。p.20–21
• Anaphylatoxin 的作用：chemotaxis、改變細胞黏附性、使 mast cell 與 platelet 去顆粒並釋放介質；C5a 刺激白血球氧化代謝與毒性 oxygen radicals 的產生與釋放，並促使白血球顆粒內容物釋至細胞外。p.21

Fibrin 與其他血漿因子

• Fibrin 是凝血路徑的最終沉積產物；發炎時沉積可促進 hemostasis、fibrosis、angiogenesis 與 leukocyte adhesion；由循環中的 zymogen 前驅 fibrinogen 經 thrombin 切割釋出，原位聚合形成 fibrin plug 或 clot。p.21
• Fibrin 的溶解由 plasmin 介導；plasminogen 經 tissue plasminogen activator 切割轉為活性型 plasmin；thrombin 主要來自 platelet granules，在任何造成血小板聚集與釋放的血管損傷後釋出。p.21
• 嚴重 anterior uveitis 可能出現 fibrin（「plasmoid aqueous」），並促成 synechiae、cyclitic membranes 與 traction retinal detachment 等併發症。p.21

Histamine（組織胺）

• 存在於 mast cell 與 basophil 的顆粒，暴露於多種刺激後主動分泌；結合已知至少 3 型受體之一，各型受體在目標細胞上的分布不同。p.21
• 研究最多的去顆粒途徑是抗原交聯 mast cell Fc IgE 受體上結合的 IgE；complement、直接膜損傷與某些藥物等許多發炎刺激也可誘發 histamine 分泌。p.21
• 傳統上 histamine 釋放與過敏相關；histamine 對眼內發炎的貢獻仍有爭議。p.21

十、脂質介質：Eicosanoids 與 Platelet-activating factors

• 受刺激細胞合成的 2 群脂質分子是強力的發炎介質與調節者：arachidonic acid（AA，花生四烯酸）代謝物（eicosanoids），以及 acetylated triglycerides（通常稱 platelet-activating factors，PAFs）；兩者都可由 phospholipase A2 等細胞 phospholipase 自相同的 lysophospholipid 前驅快速產生。p.21–22

Eicosanoids

• 所有 eicosanoids 都來自 AA；AA 由多種 agonist 活化的 phospholipase A2 自膜磷脂釋出⁠^Q150。p.22
• Phospholipase A2 是類固醇治療的標的。BCSC 2 p.430
• AA 經 2 大路徑氧化：cyclooxygenase（COX）pathway → prostaglandins、thromboxanes、prostacyclins；5-lipoxygenase pathway → 5-hydroperoxyeicosatetraenoic acid（5-HPETE）、lipoxins、leukotrienes。p.22
• 已知 2 型 COX：COX-1 被認為由許多細胞恆定表現（constitutively expressed）；COX-2 可被多種發炎刺激（如 LPS、PAF、某些 cytokines）誘導⁠^Q150。p.23
• BCSC 2：COX-2 是發炎中相關的酵素（正常生理狀態下低量表現，只因促發炎訊號而調控）；恆定表現的 COX-1 存在於多種組織（包括胃的內襯）⁠^Q150。BCSC 2 p.430
• COX 衍生產物是短暫存在（evanescent）的化合物，幾乎所有細胞受多種刺激都會產生，通常在釋放處直接介導多種發炎作用：影響 vascular permeability、cell recruitment、platelet function、smooth-muscle contraction⁠^Q150。p.23
• BCSC 2：AA 衍生物調控（血管、支氣管、子宮與腸道的）smooth muscle tone 與 platelet aggregation；prostacyclin 是 vasodilator 與 platelet antiaggregant，thromboxane 是 vasoconstrictor 與 platelet aggregant⁠^Q150。BCSC 2 p.430
• Prostaglandins 可能在前段手術或發炎相關的 uveitic macular edema 中扮演角色：推測 1 種以上 eicosanoid 經玻璃體向後擴散，改變 perifoveal capillary network 的通透性而導致黃斑水腫；人類臨床試驗提示 topical COX inhibitors（如 nonsteroidal anti-inflammatory drugs［NSAIDs］）可降低白內障術後黃斑水腫的發生率。p.23
• 5-lipoxygenase 主要存在於 granulocytes 與部分 mast cells，其衍生物已在腦與視網膜中偵測到；某些 leukotrienes 對血管通透性的作用是 histamine 的 1000 倍；另一種 lipoxygenase 產物 lipoxin 是 superoxide anion 的強力刺激物。p.23
• 許多 COX 衍生的 prostaglandins 會下調 lipoxygenase 路徑，因此 NSAIDs 可使 AA 代謝偏向增加 leukotrienes 與 lipoxins 等發炎代謝物。p.23

Platelet-activating factors（PAFs，血小板活化因子）

• 一群 phospholipid 衍生介質，似乎是發炎早期的重要刺激；phospholipase A2 代謝細胞膜上的 phosphocholine 前驅，釋出 AA 與 PAF 前驅，後者再 acetylated 成多種 PAF。p.23
• PAF 的釋放受細菌毒素、外傷、cytokines 等先天觸發刺激；PAF 不只活化 platelets，也活化多數白血球，後者再產生並釋放更多 PAF；PAF 經結合目標細胞上 1 種以上 guanosine triphosphate protein–associated receptors 作用。p.23
• In vitro，PAF 可誘發吞噬、exocytosis、superoxide 產生、chemotaxis、aggregation、proliferation、adhesion、eicosanoid 生成、去顆粒、calcium mobilization 及多種形態變化；PAF 是多種急性發炎、外傷、休克與缺血中細胞黏附與血管通透性的主要調節者。p.23
• PAF 在眼內發炎的確切角色未知，但 PAF、nitric oxide、eicosanoids 與 cytokines 之間可能有協同作用；動物玻璃體內注射 PAF 會引起 acute retinitis 與 photoreceptor toxicity。p.23

十一、Cytokines 與細胞激素抑制劑

Cytokine 的定義與特性

• Cytokines（細胞激素）：細胞合成並釋放的可溶性 polypeptide 介質，用於細胞間訊號傳遞，包括先天免疫系統內部以及先天與後天免疫之間；訊號型式有 paracrine（同一部位的鄰近細胞）、autocrine（刺激自身表面受體）、endocrine（釋入血液作用於遠處）。p.23
• 傳統分類：growth factor（介導細胞增生與分化）；interleukin 與 lymphokine（被認為介導淋巴球或其他白血球間的溝通）；interferons（限制或干擾病毒感染細胞的能力）；monokines（monocyte 與 macrophage 分泌的免疫調節 cytokine）；chemokines（趨化性 cytokine）。p.27
• 雖然部分 cytokine 對特定細胞類型具特異性，多數來源高度多樣且重複；例如發炎部位活化的 macrophage 會合成 growth factors、interleukins、interferons 與 chemokines。p.27
• 先天與後天反應都產生 cytokine；T 淋巴球是後天免疫的經典 cytokine 產生細胞，但 macrophages、mast cells 與 neutrophils 受刺激後也合成多種 cytokine。p.27
• Cytokine 間的交互作用可為 additive、combinatorial、synergistic 或 antagonistic；消除單一分子的作用可能有難以預測的結果，例如抗 TNF-α 單株抗體大幅抑制免疫反應，但也增加 multiple sclerosis 的易感性。p.27
• Cytokine 不只是發炎的介質與放大者，也調節免疫反應的啟動；多數白血球的功能會因預先暴露於各種 cytokine 而改變，因此許多 cytokine 的調節角色可能與其介質作用同等重要。p.27
• 以單株抗體或 soluble receptors 標靶 cytokine，已成為對抗發炎疾病重要且高度有效的治療策略；TNF-α 是強力促發炎 cytokine，主要由活化的 monocytes、macrophages 與 T cells 產生；多種 TNF-α blockers 已獲美國 FDA 核准治療多種發炎疾病，包括 noninfectious intermediate uveitis、posterior uveitis 與 panuveitis。p.27
• Neutrophils 是可放大免疫反應的特殊產物來源（見前述 neutrophil-derived granule products）。p.27

Table 1-3 與眼免疫相關的 cytokines（精簡）

出處 p.24–26

與 ACAID／immune privilege 相關的分子

• Table 1-3：TGF-β 在未發炎的眼內高度表現，是 immune privilege 與 anterior chamber–associated immune deviation（ACAID，前房相關免疫偏離）的調節者；vasoactive intestinal peptide 也在 ACAID 與 immune privilege 中有角色⁠^{Q996 Q1012}。p.26
• Table 3-1：視網膜、RPE 與脈絡膜的 immune privilege——RPE 可分泌免疫抑制分子（TGF-β2）；前房、前葡萄膜與玻璃體的 immune privilege 包括 ACAID、房水中的免疫抑制因子、Fas ligand 與 TRAIL⁠^{Q996 Q1012}。BCSC 9 p.52
• ACAID 是 ocular immune privilege 的機制之一，即抑制對外來抗原特異（foreign antigen–specific）的眼內發炎⁠^{Q996 Q1012}。BCSC 9 p.51
• 角膜上皮與內皮細胞具膜結合的 Fas ligand（FasL），藉誘導表現 FasL receptor 的浸潤 neutrophils 與 lymphocytes 凋亡來抵抗免疫攻擊；房水中有 transforming growth factor β 等抗發炎與免疫抑制分子⁠^Q1012。BCSC 9 p.55
• ACAID：前房接種抗原產生強健的抗體反應，但 delayed hypersensitivity（DH）幾乎消失，且可抑制既有的 DH；DH 與 cytotoxic T-lymphocyte 反應等細胞性免疫被 regulatory T（Treg）cells 抑制；ACAID 阻斷 Th1 反應、減弱 Th2 介導的發炎疾病，並使抗體反應偏向產生 non-complement-fixing（不固定補體）抗體，降低補體級聯活化造成抗體介導眼組織傷害的可能⁠^{Q996 Q1012}。BCSC 9 p.57

Table 1-4 臨床相關的 cytokine 抑制劑

出處 p.28–29