Ch.3 Endocrine Disorders 內分泌疾病

一、本章重點

• Teprotumumab：美國 FDA 於 2020 年核准，已證實可減緩 moderate to severe thyroid eye disease（TED，甲狀腺眼病變）病人眼病變的進展⁠^Q784。p.45
• Diabetes mellitus（DM，糖尿病）是一群會增加 microvascular（微血管）與 macrovascular（大血管）併發症風險的代謝疾病。p.45
• Metabolic syndrome（代謝症候群）影響美國約 34.7% 成人，使其心血管疾病、糖尿病、中風及動脈壁脂肪斑塊相關疾病的風險較高。p.45
• Multiple endocrine neoplasia（MEN，多發性內分泌腫瘤）症候群的分類系統已更新（MEN2A → MEN2、MEN2B → MEN3，新增 MEN4）。p.45, p.61

二、糖尿病：定義、流行病學與分類

定義與流行病學

• DM 是以 hyperglycemia（高血糖）為特徵的一群代謝疾病，起因於 insulin secretion（胰島素分泌）缺陷、insulin action（胰島素作用）缺陷，或兩者皆有。p.45
• 2018 年估計美國有 3420 萬人（人口的 10.5%）患 DM；年齡大於 65 歲的美國人 26.8% 有此診斷；每年新診斷近 150 萬人，但相當比例的患者仍未被診斷。p.45
• Type 2 DM 約占所有 DM 的 90%，type 1 DM 與其他原因占其餘 10%。p.45
• DM 病人有 microvascular 併發症風險（retinopathy（視網膜病變）、nephropathy（腎病變）、neuropathy（神經病變）），macrovascular disease 風險亦增加。p.45
• 成人 type 2 DM 常合併 hypertension（高血壓，約 75%）與 hyperlipidemia（高血脂，> 50%）；因其對大血管疾病、心血管事件與死亡的高額外風險，被視為 cardiac risk equivalent（心臟風險等同）。p.45

分類（4 種臨床型）

出處 p.45–46

• 有陽性家族史、甲狀腺疾病或其他自體免疫疾病時，應懷疑 type 1 DM。p.46
• Type 2 DM 的 β-cell 流失原因不明，動物模式中已證實與基因及環境因素引起的 programmed cell death（計畫性細胞死亡）有關。p.46
• Type 2 DM 在兒童日益常見：最多 1/3 的新診斷 DM 發生於 5–15 歲病人。p.46
• Type 2 DM 相關因素：obesity（肥胖）、陽性家族史、gestational diabetes 或 prediabetes 病史、缺乏身體活動、種族與族裔；African American、Hispanic、American Indian 發生 type 2 DM 的風險高於 White。p.46
• Type 2 DM 可能無症狀，數月至數年未被診斷（DR 的眼科檢查時程詳見 BCSC 12：type 2 於診斷時即做首次眼科檢查、type 1 於診斷後 5 年）⁠^Q1468。p.46；BCSC 12 p.103–104

三、糖尿病診斷、prediabetes 與代謝症候群

診斷標準

出處 p.46–47

• DM 以評估 glucose tolerance（葡萄糖耐受性）的檢查診斷。p.46
• 確定診斷 DM：上述 4 項標準中出現 1 項或以上，且經 second test（第二次檢測）確認：HbA1c ≥ 6.5%、FPG ≥ 126 mg/dL（7.0 mmol/L）、OGTT 2 小時 ≥ 200 mg/dL、random plasma glucose ≥ 200 mg/dL⁠^Q31。p.46–47
• Prediabetes 病人發生 DM 的風險增加；由 impaired fasting glucose（空腹血糖異常）或 impaired glucose tolerance（葡萄糖耐受不良）進展為 type 2 DM 的速率約每年 12%。p.46

Metabolic syndrome（代謝症候群）

• 影響美國約 34.7% 成人；根本原因包括過重與肥胖、缺乏身體活動、基因因素與老化。p.47
• 符合下列 3 項或以上即為 metabolic syndrome⁠^Q66：p.47
  • FPG ≥ 100 mg/dL⁠^Q66。p.47
  • Abdominal obesity（腹部肥胖）：waist circumference（腰圍）男性 > 102 cm、女性 > 89 cm⁠^Q66。p.47
  • Triglyceride（三酸甘油脂）≥ 150 mg/dL⁠^Q66。p.47
  • HDL cholesterol（高密度脂蛋白膽固醇）男性 < 40 mg/dL、女性 < 50 mg/dL（男女閾值不同）⁠^Q66。p.47
  • Systolic BP ≥ 130 mm Hg 或 diastolic BP ≥ 85 mm Hg。p.47
• 可顯著降低代謝症候群風險的方法：減重、增加身體活動、富含全穀、蔬果與魚類的 heart-healthy diet，並與醫療人員或營養師合作監測、處理血糖、血膽固醇與血壓。p.47

四、糖尿病預防與血糖控制的重要性

降低糖尿病風險

• 多項臨床試驗顯示，以飲食加運動等 lifestyle modification（生活型態調整），可使 impaired glucose tolerance 進展為 type 2 DM 的風險明顯下降（數年內約 50%）；所需減重與運動量出乎意料地少。p.47
• Diabetes Prevention Program：被要求每週快走 150 分鐘（每天略多於 20 分鐘）的病人，平均只減重約 12 磅，但 6 個月內 DM 發生風險降低 50%（課本外的原始研究，非 p.47 內容：Knowler 等，Diabetes Prevention Program Research Group〔N Engl J Med 2002〕平均追蹤 2.8 年，lifestyle 介入使 DM 發生率較 placebo 降低 58%）。p.47
• 其他研究提示，早期以口服降血糖藥介入也可降低進展為 DM 的風險；目前尚無已知方法可預防 type 1 DM，調節免疫反應的介入試驗進行中。p.47

血糖控制

• Type 1 或 type 2 DM 病人，血糖控制皆極為重要。p.47
• Diabetes Control and Complications Trial（DCCT）（type 1 DM）：維持接近正常血糖的 intensive therapy（強化治療）使 retinopathy、nephropathy、neuropathy 的發生與進展風險降低 40%–76%；效益隨時間增加，但 hypoglycemia（低血糖）風險增加 3 倍 → 多數 type 1 DM 病人建議強化治療，並應教導仔細自我監測血糖以預防低血糖⁠^Q13。p.47
• Retinopathy 進展風險隨 HbA1c 上升幾乎呈 exponential（指數）增加（Fig 3-1）；HbA1c 降低 1 個百分點（如 8.0% → 7.0%）可使 retinopathy 風險降低約 30%，此效益也適用於 nephropathy、neuropathy 等其他併發症。p.48
• Type 1 DM：強化治療也能保護免於 cardiovascular disease 等大血管併發症；type 2 DM：血糖控制在降低心血管風險的角色尚未確立，大血管疾病可能較受吸菸、肥胖、血脂異常等其他危險因子影響。p.48

五、糖尿病治療

治療目標

• 目標：緩解症狀；達到血糖、血壓與血脂目標；預防急性與慢性併發症。p.48
• Type 1 與 type 2 DM 的建議控制目標相似：fasting 與 preprandial（餐前）capillary blood glucose 80–130 mg/dL；postprandial（餐後）< 180 mg/dL；HbA1c < 6.5%；此控制程度與 type 1、type 2 DM 最低的微血管併發症風險相關。p.48

Type 1 DM

• 需終身 insulin replacement（胰島素替代），並仔細配合飲食與活動調整劑量；給藥途徑：皮下注射、continuous subcutaneous infusion（連續皮下輸注）或吸入。p.48–49
• 偏好含 basal、premeal、correction doses 的 multiple daily insulin injections（每日多次注射）以達最佳控制；此方案需每日 4 次 capillary glucose 監測（餐前 10–30 分鐘及睡前）。p.49
• Insulin pump（胰島素幫浦）：廣泛用於 type 1、且日益用於 type 2 DM，但若無病人自我管理不會自動改善血糖控制；典型方案為每日總量 50% 作 basal，其餘為多次餐前 bolus；輸注中斷時可能快速發生 diabetic ketoacidosis，須規律驗血糖。p.49
• Pancreas transplantation（胰臟移植）：type 1 DM 病人可單獨或合併 kidney transplantation；以現代技術與免疫抑制，移植存活率高，多數病人不需胰島素即可 euglycemic（血糖正常），生活品質通常改善，但有手術與長期免疫抑制風險 → 單獨胰臟移植限於特定情況，例如頻繁代謝併發症或標準胰島素治療持續無法控制者；ESRD 病人合併胰臟與腎臟移植時，效益遠大於風險。p.49

Type 2 DM

• 需個人化、整合生活型態與藥物介入的完整治療（Table 3-1）。p.49
• Noninsulin therapy 應在病程早期考慮，搭配飲食與運動；Metformin 若可耐受，為建議的第一線治療。p.49
• 以最大劑量單一治療時，insulin secretagogues（胰島素促泌劑）、metformin 與 thiazolidinediones（TZDs）的降血糖效果相當；降血糖效果在數天至數週內可見，但 TZDs 的最大效果可能數週至數月才明顯。p.49
• 明顯高血糖病人可能需要 ≥ 2 種口服或注射藥合併治療，且隨 β-cell 功能退化很可能變得必要：初始 HbA1c ≥ 7.5% 可考慮雙藥；> 9.0% 可考慮三藥或 insulin。p.49
• 所有 noninsulin therapy 都需要部分胰臟 β-cell 功能才能降血糖 → 許多病人最終需要 insulin replacement。p.49

Table 3-1 降血糖藥物

出處 p.50

六、糖尿病併發症

急性併發症

• 兩種急性併發症：nonketotic hyperglycemic hyperosmolar coma（非酮性高血糖高滲透壓昏迷）與 diabetic ketoacidosis（DKA，糖尿病酮酸中毒）；未及時辨識並積極治療皆可致死。p.50
• 兩者應視為高血糖的連續光譜而非不同實體，主要差別在是否累積 ketoacids（酮酸）。p.50
• 常由感染等壓力誘發 → glucagon、catecholamines、cortisol 增加 → 促進 gluconeogenesis（糖質新生）；若未給足 insulin 或口服降血糖藥 → osmotic diuresis（滲透性利尿）與體液流失；insulin 極低或缺乏時（如 type 1 DM），lipid 轉為 ketones 等異化作用占優勢 → 在高滲透壓、體液不足狀態上再疊加嚴重 metabolic acidosis（代謝性酸中毒）。p.50–51
• （本章外）使用 insulin 或 insulin secretagogues 治療的糖尿病是 hypoglycemia 的原因之一；低血糖症狀包括 perspiration（冒汗）、tremor（顫抖）、tachycardia（心搏過速）、anxiety（焦慮）、hunger、dizziness、changes in vision（視覺改變）、confusion、convulsions、syncope；輕中度可口服葡萄糖凝膠/錠、果汁等治療，無意識的嚴重低血糖應給 IV dextrose 與 intramuscular glucagon⁠^Q13。BCSC 1 p.312–313

長期併發症（概論）

• 長期併發症通常續發於血管疾病：nephropathy、neuropathy、peripheral artery disease、coronary atherosclerosis、secondary cerebral thrombosis、cardiac infarction、retinopathy；確切機轉不明，但 hyperglycemia 觸發多種過程而最終造成血管損傷，扮演核心角色。p.51
• 血糖不是唯一可調整的危險因子：hypertension 與 lipid abnormalities 似乎與血糖控制密不可分，減少併發症必須積極控制這些因子。p.51

Nephropathy（腎病變）

• Chronic kidney disease（CKD，慢性腎臟病）發生於 20%–40% 的 DM 病人；type 1 DM 通常於病程 10 年後出現，type 2 DM 可能診斷時即存在⁠^Q56。p.51
• CKD 以持續尿白蛋白排出增加、estimated GFR 低下或其他腎損傷表現診斷；可進展為需要 dialysis（透析）或 kidney transplant（腎移植）的 end-stage renal disease（ESRD，末期腎病）。p.51
• Diabetic nephropathy（糖尿病腎病變）是美國 ESRD 的首要原因（leading cause）；長期透析的 DM 病人 5 年存活率 25%⁠^Q56。p.51
• Nephropathy 與 retinopathy 幾乎總是在相近時間內發生。p.51
• 進展順序：microalbuminuria（微量白蛋白尿，30–300 mg/24 h）→ macroalbuminuria（巨量白蛋白尿，> 300 mg/24 h）→ nephrotic syndrome（腎病症候群）→ ESRD⁠^Q56。p.51
• 嚴格控制血糖可延緩、也許可預防 microalbuminuria 的發生；控制高血壓（尤其 ACE inhibitors）與遵守低蛋白飲食可能有助減緩 GFR 下降；近來 GLP-1 receptor agonists 與 sodium-glucose cotransporter inhibitors（原文此處寫 cotransporter-1）已顯示有內在腎臟保護作用⁠^Q56。p.51

Neuropathy（神經病變）

• 常見：DM 病程 30 年後約 50% 有神經病變徵象，15%–20% 有 distal symmetric polyneuropathy（遠端對稱性多發神經病變）症狀。p.51
• 機轉：神經代謝與功能改變被認為部分經由 aldose reductase（醛糖還原酶）活性增加媒介；Schwann cell 合成 myelin 受損，接著 axonal degeneration；endoneural capillaries 的 microangiopathy → 神經血管異常與微梗塞、多灶性纖維流失。p.51
• 最常見表現為足部與小腿症狀；足痛、paresthesias（感覺異常）與感覺喪失常見，可能同時來自缺血與代謝性神經異常；無力可為 mononeuritis 或 mononeuritis multiplex 的一部分，通常伴疼痛；也可能發生 cranial neuropathies（腦神經病變）。p.51–52
• Autonomic dysfunction（自律神經失調）：男女性功能障礙、排尿障礙、胃排空延遲、orthostatic hypotension（姿勢性低血壓），以及迷走張力喪失造成的 tachycardia。p.52
• 除改善血糖控制外無特定治療；pregabalin、duloxetine、gabapentin 等藥物與生活型態調整可部分緩解疼痛性周邊神經病變與自律神經病變並改善生活品質。p.52

Large-vessel disease（大血管疾病）

• DM 病人 coronary heart disease 風險為一般族群的 2–10 倍；anterior myocardial infarction（前壁心肌梗塞）死亡率為非 DM 者的 2 倍。p.52
• DM 病人心肌梗塞可能沒有典型胸痛，需提高警覺；高血壓進一步增加心血管風險。p.52
• Cerebral thrombosis 在糖尿病族群約為非糖尿病族群的 2 倍；peripheral artery disease 為 40 倍。p.52
• 近期研究顯示 SGLT2 inhibitor 與 GLP-1 receptor agonist 合併治療可改善心血管與腎臟結果。p.52

七、糖尿病的眼科考量

• 眼科醫師可能是第一個發現糖尿病相關併發症者，無論是 diabetic retinopathy 或血糖升高引起的 transient refractive change（暫時性屈光改變）；眼科醫師也可能是病人唯一的固定醫療提供者⁠^Q1308。p.52
• （本章外，水晶體）DM 可影響水晶體透明度、refractive index（屈光指數）與 accommodative amplitude（調節幅度）；acute myopic shifts（急性近視化）可能提示未診斷或控制不良的 DM，反之 hyperopic shifts（遠視化）可發生於 insulin 治療時；type 1 DM 病人調節幅度比同齡對照低，presbyopia（老花）可能較早出現⁠^Q1308。BCSC 11 p.75
• （本章外，水晶體）Acute diabetic cataract（急性糖尿病白內障，"snowflake" cataract）：雙側、廣泛、突發的 subcapsular（囊下）變化，典型見於血糖未控制的年輕人；起初在淺層前、後皮質出現多個灰白雪花狀囊下混濁，下方皮質形成 vacuoles and clefts（空泡與裂隙），隨即膨脹成熟⁠^{Q1408 Q1308}。BCSC 11 p.75–76
• 病人與眼科醫師都應知道病人的 HbA1c——血糖控制的特異且客觀指標。p.52
• 應提醒病人：除血糖外，retinopathy 進展的其他可調整危險因子還有 hypertension、lipid abnormalities、early renal failure（早期腎衰竭）、anemia（貧血）。p.52
• 研究顯示血糖控制快速改善可加速 retinopathy 進展，此現象與白內障手術無關、機轉未完全明瞭 → 白內障手術前試圖快速改善血糖可能無益，可能加速 retinopathy 進展並影響視力結果。p.53
• Retinopathy 進展的所有危險因子都應告知病人的基層醫師；任一方面有明顯問題的病人，任何眼科手術結果都可能不理想；術前向血糖控制不良者說明預後，可能有助於使期待較實際。p.53
• DR 詳見 BCSC 12：type 1 DM 診斷後前 5 年 advanced retinopathy 罕見；相對地，type 2 DM 初次診斷時可能已有多年高血糖，已有 retinopathy 的比例較高，需同時做眼科檢查⁠^Q1468。p.51；BCSC 12 p.103

八、甲狀腺生理

• 功能上分兩部分：parafollicular（C）cells 分泌 calcitonin（降鈣素），參與鈣恆定、不影響甲狀腺生理；thyroid follicles（甲狀腺濾泡）由單層上皮細胞圍繞 colloid（膠質），colloid 主要為 thyroglobulin（甲狀腺球蛋白）——T4 與 T3 的儲存形式。p.53
• T4（thyroxine，甲狀腺素）是甲狀腺的主要分泌產物，含 4 個碘原子；T4 主要在肝與腎去碘化產生 T3（triiodothyronine，三碘甲狀腺素）——甲狀腺荷爾蒙的 metabolically active form（代謝活性形式）⁠^Q39。p.53
• 血清 T3 有 80% 來自去碘化，其餘由甲狀腺分泌。p.53
• 只有一小部分（small fraction）荷爾蒙以游離（free）狀態在血漿循環：總 T4 的 0.02%、總 T3 的 0.30%；其餘與蛋白結合：thyroxine-binding globulin（TBG，甲狀腺素結合球蛋白）、transthyretin、albumin⁠^Q39。p.53
• 調控：hypothalamus 分泌 thyrotropin-releasing hormone（TRH） → anterior pituitary 合成並釋放 thyrotropin（thyroid-stimulating hormone，TSH） → 刺激甲狀腺釋放 T4、T3；negative-feedback（負回饋）：T4、T3 升高在 pituitary 層次抑制 TSH 釋放及 TSH 對 TRH 的反應。p.53
• 主要作用：經影響蛋白質合成調節組織代謝；生命前 2 年需足量甲狀腺荷爾蒙才能正常發展中樞神經；congenital hypothyroidism（先天性甲狀腺低下）導致不可逆認知障礙（cretinism，呆小症）；正常生長與骨骼成熟也依賴足夠荷爾蒙。p.54

九、甲狀腺功能檢查

• American Thyroid Association（美國甲狀腺學會）建議以 TSH 與 free T4 作初始篩檢⁠^Q90。p.54

TSH

• TSH 分泌受血清 T4、T3 負回饋嚴密控制；甲狀腺低下早期 TSH 即開始上升、亢進時下降，甚至在 free T4 超出參考範圍之前 → 血清 TSH 是甲狀腺功能異常的 sensitive indicator（敏感指標）⁠^Q74。p.54
• 部分極敏感 TSH 檢測可測到 0.005 mIU/L，可區分低正常值與異常低值。p.54
• TSH 用途：（1）篩檢甲狀腺疾病；（2）監測甲狀腺低下病人的替代治療（調整劑量後 6–8 週 TSH 才反應）；（3）監測甲狀腺結節或癌症的抑制治療。p.54
• 篩檢甲狀腺疾病時，free T4 合併 sensitive TSH：sensitivity（敏感度）99.5%、specificity（特異度）98.0% → 多數情況兩者合併用於篩檢⁠^{Q74 Q90}。p.54
• TSH 正常上限目前有爭議，臨界值病例應照會內分泌科。p.54

T4 與 T3

• Total T4 = protein-bound + free；TBG 改變可影響 total T4，而病人仍 euthyroid、free T4 正常⁠^Q90。p.54
• TBG 與 total T4 升高：pregnancy（懷孕）、oral contraceptives（口服避孕藥）（free T4 仍正常）；TBG 與 total T4 降低：慢性疾病、蛋白質營養不良、hepatic failure（肝衰竭）、使用 glucocorticoids⁠^Q90。p.54
• 血清 T3 可能無法準確反映甲狀腺功能：(1) T3 不是甲狀腺主要分泌產物；（2）受營養、藥物及調控 T4→T3 轉換酵素等多種因素影響⁠^Q90。p.54
• T3 檢測適用於可能有 T3 thyrotoxicosis 者：少見情況，臨床甲狀腺亢進但 T4 與 free T4 正常、T3 升高⁠^Q90。p.54
• Radioactive iodine uptake（放射性碘攝取）檢查：在缺乏 Graves disease 其他臨床特徵時，可用於區分 Graves disease 與其他甲狀腺亢進原因，但非常規執行。p.54

Thyroid antibody tests（甲狀腺抗體）

• 最常見的是 thyroid peroxidase antibody（甲狀腺過氧化酶抗體），原文寫其對 Graves disease 有 99% sensitivity 與 specificity。p.55
• Antibodies to thyroglobulin（甲狀腺球蛋白抗體）也見於多種甲狀腺疾病，包括 Hashimoto thyroiditis、Graves disease 與 thyroid carcinoma⁠^Q74。p.55
• Graves disease 病人通常有 thyroid-stimulating immunoglobulins（TSIs，甲狀腺刺激免疫球蛋白），作用於 TSH receptor；一般刺激甲狀腺荷爾蒙釋放，罕見病人的抗體則阻斷荷爾蒙釋放。p.55
• Graves disease 病人中，高血清 TSI 與缺乏 thyroperoxidase antibody 都是 ophthalmopathy（眼病變）的危險因子⁠^Q74。p.55

影像與切片

• Thyroid scanning（甲狀腺掃描）：區分有功能與無功能結節，並評估胸頸部腫塊是否為轉移性甲狀腺癌。p.55
• Ultrasonography（超音波）：可偵測小至 1 mm 的結節，用於辨認囊性或實心結節。p.55
• Biopsy（切片）：fine-needle aspiration（細針抽吸）、core 或 excisional；FNA 檢體需由經驗豐富的細胞病理醫師判讀。p.55

十、甲狀腺亢進與 Graves disease

Hyperthyroidism（甲狀腺亢進）

• 循環甲狀腺荷爾蒙過多造成 hypermetabolism（代謝亢進）→ hyperthyroidism（thyrotoxicosis，甲狀腺毒症）臨床症候群；約 1.2% 美國人口有甲狀腺亢進。p.55
• 臨床表現：exophthalmos（突眼）、chest palpitations（心悸）、多汗、腹瀉、體重減輕、怕熱。p.55
• Graves disease 約占 thyrotoxicosis 的 85%；toxic nodular goiter 與 thyroiditis 占其餘大部分。p.55
• Thyroid storm（甲狀腺風暴）：罕見、急性代謝亢進狀態，未治療會致死；常由手術、感染或外傷在原本輕度甲狀腺亢進的病人誘發；典型表現發燒、心搏過速、噁心、嘔吐、躁動、精神病，可能因 hypotension（低血壓）而昏迷；現代治療已大幅降低死亡率。p.55

Graves disease（葛瑞夫茲病）

• TED 詳見 BCSC 5 與 BCSC 7；本章著重甲狀腺疾病本身。p.55
• 又稱 diffuse toxic goiter（瀰漫性毒性甲狀腺腫），是最常見的甲狀腺亢進形式；表現為 hypermetabolism、甲狀腺瀰漫性腫大、TED、infiltrative dermopathy（浸潤性皮膚病變）的不同組合。p.55
• 屬自體免疫疾病：最多 90% 病人有循環 TSH receptor antibodies；TSI 濃度已證實與臨床疾病嚴重度相關⁠^{Q765 Q809}。p.55
• （本章外）TED 嚴重度通常不與血清 T3 或 free T4 濃度平行；TED 病程不一定與甲狀腺活動或甲狀腺治療平行；90% TED 病人合併 hyperthyroidism，但 6% 病人可能 euthyroid⁠^{Q765 Q809}。BCSC 7 p.57
• 常見：終生風險女性 3.0%、男性 0.5%；發生率高峰在 third to fifth decades（20–49 歲），有強烈家族傾向。p.56
• Stress（壓力）與 smoking（吸菸）等危險因子與 TED 發生率增加相關⁠^Q1708。p.56
• 常見症狀：疲倦、顫抖、體重減輕、心悸、怕熱；表現因發病年齡而異：atrial fibrillation（心房顫動）在 < 60 歲罕見，但在 ≥ 60 歲病人 > 10%；< 60 歲多數有可觸及的 goiter，> 60 歲者 < 50%。p.56
• 約 1/3 Graves disease 病人在診斷甲狀腺亢進時已有臨床明顯的 TED⁠^Q1708。p.56

Graves disease 的處置

• 治療目標是使甲狀腺功能回復正常；相當比例（30%–50%）病人在針對甲狀腺的藥物治療下緩解，病程後期可能復發、甲狀腺低下或兩者皆有⁠^Q1704。p.56
• Thiourea derivatives：propylthiouracil 或 methimazole，抑制甲狀腺利用碘；持續治療至臨床與檢驗指標改善。副作用：rash（常見）、liver damage（罕見）、vasculitis（罕見）、agranulocytosis（顆粒性白血球缺乏，0.02%–0.05%）。p.56
• 長期處置選項：抗甲狀腺藥持續 12–24 個月期待緩解；部分切除甲狀腺（約一半最終甲狀腺低下）；或 radioactive iodine。p.56
• Iodine 131（131I，放射性碘）高度有效，80% 病人在 6–12 個月內甲狀腺低下，部分需第二次治療；副作用極少，但使用 131I 與 TED 惡化相關⁠^Q1704。p.56

Toxic nodular goiter（毒性結節性甲狀腺腫）

• 產生甲狀腺荷爾蒙的 adenoma（單一或多發）分泌足量荷爾蒙造成甲狀腺亢進；這些 hot nodules（熱結節）幾乎從不是癌；可用 radioactive iodine 或手術治療。p.56

十一、甲狀腺低下

• Hypothyroidism（甲狀腺低下）是甲狀腺荷爾蒙缺乏造成的臨床症候群；myxedema（黏液水腫）指嚴重甲狀腺低下時 mucopolysaccharides（黏多醣）於皮下堆積造成的 nonpitting edema（非凹陷性水腫），有時也用來指嚴重甲狀腺低下的整個症候群。p.56–57
• Primary hypothyroidism 占 > 95%，可為先天或後天；多數 primary 病例原因：Hashimoto thyroiditis、「idiopathic」myxedema（許多人認為是末期 Hashimoto thyroiditis）、iatrogenic（131I 或甲狀腺亢進的手術治療）。p.57
• Secondary hypothyroidism：下視丘或腦下垂體功能異常（通常在腦下垂體手術後），少見得多。p.57
• 與 Graves disease 相同，成人病人中女性明顯占多數。p.57
• Subclinical hypothyroidism（亞臨床甲狀腺低下）：T4 正常、TSH 輕度升高；可有或無症狀；多數可觀察不治療，治療理由為可能降低心血管不良事件風險及可能預防進展為明顯甲狀腺低下。p.57
• 症狀多為非特異性：無力、疲倦、記憶力減退、皮膚乾、掉髮、聲音變低沉、體重增加（儘管食慾下降）、怕冷、關節痛、便秘、肌肉痙攣，可能很久才被認出與甲狀腺有關。p.57
• 徵象：bradycardia（心搏過緩）、pulse pressure（脈搏壓）降低、myxedema、體重增加、體毛與頭髮脫落、月經異常；嚴重時可能出現人格改變（「myxedema psychosis」）與死亡（「myxedema coma」後）。p.57
• 治療：口服甲狀腺荷爾蒙替代使循環荷爾蒙正常；levothyroxine 最常用；定期監測血清 T4 與 TSH 以維持 euthyroidism。p.57

十二、甲狀腺炎

出處 p.57–58

• Thyroiditis 分為 acute、subacute、chronic；subacute 有 granulomatous 與 lymphocytic 兩型；Hashimoto thyroiditis 是最常見的 chronic thyroiditis。p.57
• Hashimoto thyroiditis 病人 primary thyroid lymphoma（原發甲狀腺淋巴瘤）與 papillary thyroid cancer 風險略為增加。p.58

十三、甲狀腺腫瘤

• 幾乎所有甲狀腺腫瘤源自腺體細胞 → 為 adenomas 或 carcinomas；功能性 adenoma 見 toxic nodular goiter。p.58
• 甲狀腺掃描上 90%–95% 的 thyroid adenoma 為 cold nodules（冷結節，無功能），大到外觀明顯才被注意。p.58
• 診斷依臨床情況合併 ultrasonography（判定為 cyst 者為良性，可直接抽吸）、fine-needle aspiration 與手術；良性冷結節治療選項：suppressive therapy（以甲狀腺荷爾蒙抑制 TSH 分泌及其對功能性結節的刺激）與手術。p.58

出處 p.58, p.61

十四、下視丘-腦下垂體軸與腦下垂體腺瘤

Hypothalamic-pituitary axis（下視丘-腦下垂體軸）

• Hypothalamus 是內分泌系統的協調中樞，整合高階皮質、自律神經、環境與全身內分泌回饋訊號，再指示 pituitary 釋放荷爾蒙；此軸直接影響甲狀腺、腎上腺與性腺，並影響生長、乳汁製造與水分平衡。p.58–59
• 下視丘荷爾蒙釋入 primary capillary plexus → hypophyseal portal venous circulation（垂體門脈循環） → 沿 pituitary stalk 下行，在 secondary capillary plexus 浸潤 anterior pituitary → 快速、高濃度到達標的細胞，可快速、脈衝式反應。p.59
• Posterior pituitary 由下視丘的直接神經支配控制（而非血液荷爾蒙）；主要產物 vasopressin（antidiuretic hormone，抗利尿激素）（主要控制腎臟排水）與 oxytocin（催產素）（分娩時子宮收縮、哺乳時射乳）。p.59

出處（Table 3-2）p.59

Pituitary adenomas（腦下垂體腺瘤）

• 占顱內腫瘤 10%–15%；microadenoma（微腺瘤）< 10 mm、macroadenoma（巨腺瘤）≥ 10 mm（最大徑）；通常良性，源自分泌荷爾蒙的細胞，可為功能性或非功能性；任何類型都可能臨床上無活性，直到長大造成症狀才顯現。p.59
• 病人可能表現：頭痛、chiasmal compression（視交叉壓迫）造成的視野缺損、cranial neuropathies、壓迫正常腦下垂體組織造成的 hypopituitarism（腦下垂體功能低下）（眼科表現詳見 BCSC 5）。p.59
• 最佳診斷方式為針對腦下垂體區的 contrast MRI；懷疑分泌過多症候群或有 hypopituitarism 證據時需做內分泌檢查；治療依腫瘤大小與荷爾蒙活性等因素而定。p.60

出處 p.59–60

• 以腫大與壓迫徵象表現的腫瘤多數為 gonadotroph 或 null-cell adenomas。p.60
• Cushing syndrome 也可續發於腎上腺腫瘤，最常見原因為 iatrogenic glucocorticoids（醫源性糖皮質素）。p.60

十五、Pituitary apoplexy（腦下垂體中風）

• 由腦下垂體腺瘤內出血或梗塞造成；可自發或在頭部外傷後發生。p.60
• 最劇烈的表現：突發劇烈頭痛、視野缺損、oculomotor nerves 受壓造成 diplopia（複視）、hypopituitarism。p.60
• 任何腦下垂體荷爾蒙都可能缺乏，但 cortisol deficiency（皮質醇缺乏）最嚴重，可致危及生命的低血壓。p.60
• 影像可見 intra-adenomal hemorrhage（腺瘤內出血）與 pituitary stalk 偏移；多數病人可恢復，但有長期腦下垂體功能不全。p.61
• 視力下降與意識狀態改變是 transsphenoidal surgical decompression（經蝶竇手術減壓）的適應症；因初始表現視覺症狀發生率高，眼科醫師須認識此病。p.61

十六、Multiple endocrine neoplasia（MEN）症候群

• 罕見遺傳性良性與惡性內分泌腫瘤疾病；4 種：MEN1、MEN2（舊稱 MEN2A）、MEN3（舊稱 MEN2B）、新近發現的 MEN4；通常 autosomal dominant（體染色體顯性），但有散發病例。p.61
• MEN1：最常見特徵為 parathyroid、enteropancreatic、pituitary tumors；hyperparathyroidism 是最常見的內分泌異常；enteropancreatic tumors 包括 gastrinoma（胃酸分泌增加，Zollinger-Ellison syndrome）與 insulinoma（空腹低血糖）；pituitary adenoma 通常為 prolactinoma；也可發生 carcinoid 與 adrenal tumors。p.61
• MEN2 與 MEN3：特徵為 medullary thyroid cancer（MTC，甲狀腺髓質癌），發生於 90%–100% 病人，是 morbidity（罹病）的主要原因；pheochromocytoma（嗜鉻細胞瘤）終生發生率約 50%；hyperparathyroidism 見於約 20%–30% MEN2 病人，MEN3 則罕見。p.61
• MEN3：ganglioneuromas（神經節神經瘤）發生於 95% 病人，可位於唇、眼瞼、舌，形成可能出生時即明顯的特徵外觀；可有 marfanoid features（pectus excavatum、scoliosis），但無 lens subluxation（水晶體半脫位）與主動脈疾病。p.61–62
• MEN3 眼部表現：眼瞼邊緣可因多發小腫瘤呈結節狀（Fig 3-2）；也有 subconjunctival neuromas 的報告；可能最醒目的是透明基質中的 prominent corneal nerves（明顯角膜神經），報告見於 100% 病例（Fig 3-3）。p.61–62
• MTC 可能到 second or third decade（10–29 歲）才出現 → 眼部表現可能是 MEN3 的最初徵象，眼科醫師可能在診斷中扮演關鍵角色。p.62
• MEN4：2006 年首次報告，病例少、資訊有限；發生 MEN1 相關腫瘤（parathyroid、anterior pituitary tumors），傾向比 MEN1 者小且較不具侵襲性。p.62
• 處置依腫瘤性質，通常以藥物控制荷爾蒙作用和/或可行時手術切除；所有 MEN 的致病基因皆已定位，基因檢測可辨識高風險者；MEN2 與 MEN3 找出受影響家屬特別重要，因 prophylactic thyroidectomy（預防性甲狀腺切除）可降低 MTC 死亡風險；也應篩檢 pheochromocytoma，以發現可能導致高血壓等併發症的問題。p.62

出處（Table 3-3）p.61