Ch.16 Ocular Pharmacotherapeutics 眼部藥物治療學

一、法規、仿單外使用、調劑藥品與遵從性

本章重點與註記

• Highlights：off-label（仿單外）用藥在眼科常見，某些仿單外用途甚至是部分疾病的主要治療選擇；調劑藥品用於治療多種眼病，執業眼科醫師應掌握最新州與聯邦調劑藥事法規；povidone-iodine 溶液塗於皮膚時應讓其完全乾燥以達最大消毒效果；無監督和／或長期使用局部麻醉眼藥可導致顯著眼部併發症；兒童全身用藥通常需依體重計算劑量。p.387
• 章首註：本章可能包含非社區標準、只核准在受限研究場合使用（investigational drugs）或屬 FDA 仿單外的用途；例如眼科許多藥物屬仿單外使用，包括多數為全身治療眼部感染（如 keratitis、endophthalmitis）而調劑的抗生素與抗黴菌藥（原文：compounded for systemic treatment of ocular infections）；許多抗黴菌藥因少見病原的人類資料常有限，依 in vitro 與動物資料仿單外使用。FDA 表示，確認欲使用之藥物或器材的 FDA 狀態，並在符合法律下取得適當的病人知情同意後使用，是醫師的責任。p.387

FDA 法規與新藥人體試驗分期

• FDA 有法定權限核准處方藥上市並規定其用途；FDA 的 Office of Prescription Drug Promotion 以監測與發出 enforcement letters 審查並管理處方藥廣告與促銷，非處方藥（OTC）的廣告與促銷則由 Federal Trade Commission 管理。p.388
• FDA 建立新藥上市核准前的 3 步驟人體試驗流程（phase 1–3）：p.388
• Phase 1：動物與 in vitro 研究完成後，在受試者人數有限的臨床試驗中收集毒理資料，以及劑量範圍、吸收與代謝的 pharmacokinetic（藥物動力學）資料。p.388
• Phase 2：最多數百名患病者參與，以確定藥物的安全性與有效性；研究者用 phase 2 的資訊修正研究問題和／或計畫書，並設計 phase 3 試驗。p.388
• Phase 3：目的為確定療效並監測不良事件，通常包括 randomized clinical trials（RCT），常為前瞻、雙盲、多中心試驗；與 phase 2 相比，納入大得多的患病受試者族群並有配對對照，期間較長（1–4 年）；評估藥物整體風險–效益關係，並為醫師仿單提供充分依據；資料作為 new drug application（新藥上市申請）的一部分送審。p.388
• Phase 4：藥物或器材經 FDA 核准後進行，通常在上市後安全監測期間，目的是報告前幾期未發現的資料。p.388
• AAO 的 IRIS Registry（Intelligent Research Into Sight）可能在 phase 4 或上市後監測研究中扮演重要角色：它是以電子病歷為基礎的病人資料庫，可用來發現 phase 1–3 臨床試驗中未發現的藥物或器材安全問題；此類分析即為 phase 4 研究的例子。p.388

Off-label use（仿單外使用）

• FDA 對每種藥物及其特定用途的核准（on-label 處方）依據廠商提交、詳述藥物安全與療效的文件；新產品上市需大量研發與數百萬美元。p.389
• 藥物核准用於特定用途後，個別醫師可將其開立於其他適應症和／或病人族群；例如 doxycycline 通常用於治療感染，也可（基於其抑制 matrix metalloproteinases，MMPs，基質金屬蛋白酶）治療 ocular rosacea（眼部酒糟）。p.389
• 定義：開立藥物於未經 FDA 程序核准的適應症，或使用未經核准的劑量或劑型。Off-label 用藥常見，某仿單外用途甚至可能是某臨床狀況的主要治療選擇；但即使如此，藥商可能因財務理由決定不為新適應症申請 FDA 核准。p.389
• Off-label 用藥在眼科是常見做法，例見 Table 16-1。p.389

註：無防腐劑的 triamcinolone acetonide 製劑（Triesence）已獲 FDA 核准眼內使用。出處 p.389

• 最常用的眼藥之一 topical prednisolone acetate 未獲 FDA 核准用於術後照護，因此白內障術後使用屬仿單外用途，雖然在此用途上廣泛使用。p.390
• 仿單外用藥雖是普遍接受的做法，處方醫師仍必須遵守 standard of care（照護標準）以限制醫療過失風險：不符合適用照護標準的未核准用藥可使醫師面臨較高的法律求償風險；在照護標準範圍內執業則可減輕並降低此風險。換言之，若處境相似的其他醫師也會以相同方式仿單外處方，在多數司法管轄區即可符合照護標準。照護標準不確定的情況下，應取得詳細且完整記錄的 informed consent（知情同意）。p.390
• Expanded access：investigational new drugs（INDs）在 FDA 核准前的臨床使用；通常為末期病人申請，這些病人無法參加臨床試驗，或可能在藥物獲准前即死於疾病；治療醫師必須確認藥廠願意提供藥物／器材並同意其治療計畫。p.390

Compounded pharmaceuticals（調劑藥品）

• 調劑藥品在手術與診斷程序中用於治療多種眼病；US Pharmacopeia（USP）定義 compounding 為依執業者處方、醫囑，或基於執業者／病人／藥師／調劑者關係之主動，在專業執業中對藥物、給藥裝置或器材進行製備、混合、組裝、改變、包裝與標示。p.390
• Pharmacy Compounding Accreditation Board（PCAB）認證能證明遵守調劑品質標準的藥局；PCAB 要求州與聯邦主管機關的適當執照、人員適當訓練，以及可進行無菌製劑之無菌調劑並符合 USP 指引的設施與方法。調劑藥局也受 FDA 與州藥事委員會管理。p.390
• 2013 年 Drug Quality and Security Act 為調劑藥局及其產品建立新的雙軌（2-tiered）監管結構：界定政府對大量調劑設施的監管權，同時保留眼科醫師取得某些調劑藥品供診間使用的途徑。p.390–391
• 503A（FDCA 第 503A 條）：傳統調劑藥局所有調劑藥品都需病人專屬處方（patient-specific prescription）；除非 FDA 接獲投訴，這些藥局的監管仍主要屬於州的職權。p.391
• 503B（FDCA 第 503B 條）：新的 outsourcing facilities 不需處方，但必須符合比傳統藥廠更高的聯邦安全、無菌與品管標準，並接受類似的定期聯邦檢查。p.391
• 新制度的實施與規範不確定且昂貴：503A 的州規定仍使部分小型在地調劑者（包括醫院藥局）無法供應眼科醫師急診用的 fortified antibiotics 等常用調劑藥；跨州運送較困難，因調劑者須持有該州藥局執照；每項調劑產品都需昂貴而廣泛的基線檢測，使可供品項減少；FDA 雖已取消 5 天效期規定並允許 503B 藥局自訂生物藥效期，但要在標示上載明較長效期，調劑者仍需額外的昂貴檢測。p.391
• AAO 對玻璃體內注射用調劑藥來源的建議：① 選擇經 PCAB 認證、遵守 USP General Chapter 797 無菌調劑品質的藥局；② 在病歷或其他紀錄中記下每位病人所用藥瓶與針筒的 lot number，以備追蹤。這些建議是在 2011 年調劑 bevacizumab 相關的感染性眼內炎群聚之後提出。p.391

Adherence（遵從性）

• 不遵從醫囑是病人照護的嚴重障礙；眼科的不遵從研究多在需青光眼藥物治療的病人進行，但結果可應用於其他眼病的藥物治療。p.391–392
• 一般而言，病人自述的遵從度低於其實際遵從度（原文如此）；慢性眼病病人的治療遵從度一般偏低，與其他慢性病病人相似；共病或失能也可能影響遵從。p.392
• 造成不遵從的因素清單很長，Table 16-2 列出部分例子：高齡、經濟狀況較差、藥費高、健保保障有限、病人健忘、病人對疾病與治療的焦慮、病人對疾病理解不足、病人誤解醫師指示、病人害怕依賴藥物、療程複雜且冗長、病人的共病或失能、副作用。p.392
• 改善遵從性的合理做法（依找出的因素）：以病人理解的語言與脈絡衛教疾病或藥物治療、簡化處方、適用時使用 sustained drug delivery systems（持續釋放給藥系統）、盡量降低費用、爭取家人支持。這些介入的正面效果雖未經證實，但不遵從可導致不必要的疾病進展、額外醫療費用與就診，以及不必要的換藥或升級治療。p.392

二、Cholinergic drugs（膽鹼性藥物）

受體與分類

• 多種常用眼藥影響體神經與自主神經系統突觸中的 acetylcholine（ACh，乙醯膽鹼）受體活性；這些受體位於：① extraocular（眼外肌）與 levator palpebrae superioris muscles 的 motor end plates（由體運動神經供應）；② superior cervical（交感）神經節與 ciliary、sphenopalatine（副交感）神經節的細胞（由節前自主神經供應）；③ iris sphincter（虹膜括約肌）與睫狀體，以及淚腺、副淚腺與 meibomian glands 的副交感效應位置（由節後副交感神經供應）。p.392–393
• 所有膽鹼受體依定義對 ACh 有反應，但並不同質，可依對 muscarine 與 nicotine 兩種藥的反應分類（Table 16-3）：muscarinic（蕈毒鹼型）受體位於副交感自主神經系統的終末器官；nicotinic（菸鹼型）受體位於交感與副交感系統的節後神經元、striated muscle（橫紋肌，體神經系統的終末器官）與 adrenal medulla（腎上腺髓質）。p.393
• 膽鹼藥物可再分為（Fig 16-2）：direct-acting agonists（作用於受體，引發興奮性突觸後電位）；indirect-acting agonists（抑制 acetylcholinesterase，提高突觸間隙的內生性 ACh 濃度）；antagonists（阻斷 ACh 在受體上的作用）⁠^Q135。p.393
• Fig 16-3（ACh 的合成與釋放）：choline 的運輸被 hemicholinium 抑制；ACh 在 synaptic vesicle 內免於分解；神經傳遞物的釋放被 botulinum toxin 阻斷，spider venom 則引起 ACh 釋放；突觸後受體因結合神經傳遞物而活化；ACh 在突觸間隙被 cholinesterase 快速水解；choline 被神經元回收。p.396

註 a：表中所列的膽鹼致效劑與腎上腺素阻斷劑造成 miosis（縮瞳）；腎上腺素致效劑與膽鹼阻斷劑造成散瞳。註 b：α1 與 α2 前綴曾被提議分別指突觸後與突觸前 α 受體；依目前觀點，α1、α2 亞型的分類完全依據致效劑與拮抗劑的相對效力與親和力，與其功能及位置無關。出處 p.394

Direct-acting muscarinic agonists（直接作用蕈毒鹼致效劑）

• 局部點用的直接作用致效劑有 3 種作用：① 收縮 iris sphincter，不僅縮小瞳孔（miosis），也改變虹膜與水晶體及隅角的解剖關係；② 收縮睫狀肌的環狀纖維，放鬆水晶體赤道部的小帶張力，使水晶體前移並變得較圓（accommodation，調節）；③ 收縮睫狀肌的縱走纖維，對 scleral spur 產生張力（打開 trabecular meshwork，TM，小樑網）而促進房水外流。睫狀肌收縮也對周邊視網膜產生張力，偶爾導致視網膜裂孔甚至 rhegmatogenous detachment。p.394
• ACh 不易穿透角膜上皮，且被 acetylcholinesterase 快速分解（Fig 16-3），因此不作局部點用；acetylcholine 1% 與 carbachol 0.01% 供前段手術前房內使用，產生迅速且明顯的縮瞳。p.394
• 前房內 ACh 1% 起效比前房內 carbachol 快（數秒內作用），但效果短暫；ACh 在水溶液中不穩定，並在前房被 acetylcholinesterase 快速分解。以相同方式給藥時，前房內 carbachol 0.01% 比 ACh 1% 有效 100 倍且作用較久：5 分鐘內達最大縮瞳、持續 24 小時；此外 carbachol 0.01% 是有效的降壓藥，可在術後關鍵的 24 小時內降低 intraocular pressure（IOP，眼壓）。p.394
• Pilocarpine 0.12% 用於診斷確認 Adie (tonic) pupil（強直瞳孔）：因節後纖維喪失，虹膜括約肌與睫狀肌的副交感支配有缺損；虹膜受影響節段中去神經的 muscarinic 平滑肌纖維呈 supersensitivity，對此弱縮瞳劑反應良好，正常虹膜則不反應。p.395
• Pilocarpine 與 carbachol 以促進外流降低 IOP，可用於治療 primary open-angle glaucoma（POAG，原發性隅角開放性青光眼）（Table 16-4）。p.395
• Pilocarpine 劑量超過 2% 不會更有效，且可能在部分隅角閉鎖青光眼病人造成反常 IOP 上升，因為此強縮瞳劑可能使 lens–iris diaphragm（水晶體虹膜隔）前移；這在睫狀體前旋與脈絡膜水腫所致的續發隅角閉鎖特別值得注意，例子分別為 malignant glaucoma（又稱 aqueous misdirection 或 ciliary block glaucoma）與 topiramate-induced angle closure⁠^Q1289。p.396
• 縮瞳治療也可用於：① LPI（雷射虹膜切開）後前房隅角仍可閉鎖（occludable）的 POAG 病人之高 IOP；② iridotomy 前預防隅角閉鎖，但不作為雷射虹膜切開的長期替代。p.396
• Clinical pearl：Pilocarpine 1.25% 已獲 FDA 核准治療成人 presbyopia（老花眼）；每日一次，誘發縮瞳與睫狀肌收縮而產生相對近視狀態。p.397
• Muscarinic 治療的眼部副作用包括 miosis、cataractogenesis（致白內障）與 induced myopia（誘發性近視）。白天時網膜暗適應的廣泛範圍通常足以代償縮瞳對視力的影響，但用藥病人在昏暗光線下可能視力失能（visually incapacitated）。縮瞳常加重軸向水晶體混濁的影響，因此許多白內障病人無法耐受縮瞳劑。p.397
• 早期白內障的老年病人在暗視（scotopic）條件下有視覺困難，膽鹼藥物引起的縮瞳可能增加其跌倒風險。年輕病人也可能對縮瞳劑有困難：例如 50 歲以下病人可能因藥物引起睫狀體收縮（使水晶體凸度增加並前移），出現失能性近視與誘發調節⁠^{Q1153 Q1269}。p.397
• 使用較高濃度縮瞳劑的其他併發症：iris cysts（虹膜囊腫），以及睫狀體收縮牽拉 pars plana 造成的 retinal detachment。p.397
• Muscarinic 致效劑的全身副作用包括流涎、腹瀉、尿急、嘔吐、支氣管痙攣、心搏過緩與出汗；但直接作用致效劑局部點用後全身副作用罕見。例如睡前點用緩慢溶解的 pilocarpine gel 可使副作用減至最少，適用於年輕病人、有變動性近視或強烈縮瞳症狀者、有水晶體混濁的老年病人，以及難以遵從較頻繁給藥的病人。p.397
• 刺激睫狀肌可協助處理 accommodative esotropia（調節性內斜視）：近反應是調節、縮瞳與內聚的 synkinesis；muscarinic 致效劑收縮睫狀體並誘發調節，病人看近時不需自行調節，因而同時減少連動的內聚反應與調節性內斜視的程度。p.398

出處 p.397

Indirect-acting agonists（cholinesterase inhibitors，膽鹼酯酶抑制劑）

• 間接作用 muscarinic 致效劑的作用與直接作用致效劑相同，但作用時間較長，且常較強效；它們與 cholinesterases 的活性 serine hydroxyl 位點作用，形成酵素–抑制劑複合物，使酵素無法水解 ACh。p.398
• 兩類：① reversible（可逆）抑制劑，如 physostigmine（有調劑用粉末與注射液）、neostigmine、edrophonium；② irreversible（不可逆）抑制劑，如 echothiophate（Phospholine Iodide）、diisopropyl phosphorofluoridate（同時磷酸化突觸間隙的 acetylcholinesterase 與血漿的 butyrylcholinesterase〔pseudocholinesterase〕）與 demecarium bromide，三者美國皆已無眼用。p.398
• 抑制作用的持續時間取決於抑制劑與酵素間鍵結的強度：磷酸有機衍生物（如 echothiophate 等 organophosphates）先被酵素結合並水解，形成磷酸化的活性位點；此共價 phosphorus–enzyme 鍵極穩定、水解極慢；因作用時間差異明顯，organophosphate 抑制劑屬不可逆抑制劑。p.398
• 磷酸化 cholinesterase 抑制劑的作用可用含 oxime 的化合物逆轉；pralidoxime 雖可用於治療急性有機磷中毒（如殺蟲劑暴露），但對長期不可逆抑制劑治療所致血漿 butyrylcholinesterase 活性的顯著下降，逆轉價值很小。p.398
• 長期接受不可逆 cholinesterase 抑制劑（如 echothiophate）的病人：可能因含 ester 基團的局部麻醉劑（如 procaine）全身吸收而中毒，這類麻醉劑平時由血漿 cholinesterase 失活；全身麻醉誘導時給予肌肉鬆弛劑 succinylcholine 也有危險，因藥物無法被代謝而延長呼吸麻痺。p.398
• 磷酸化 cholinesterase 抑制劑也可能造成局部眼毒性：兒童瞳孔緣可能出現 iris pigment epithelium 的囊狀增生而阻塞瞳孔；原因不明，併用 phenylephrine 2.5% 眼藥可使囊腫形成減至最少。成人可能發生白內障，或既有混濁可能進展；有趣的是，此類白內障在兒童罕見，明顯的上皮囊腫在成人罕見（若有的話）。p.398–399

Muscarinic antagonists（蕈毒鹼拮抗劑；散瞳劑與睫狀肌麻痺劑）

• 局部點用的 muscarinic antagonists（如 atropine）與突觸後 muscarinic receptors 作用，阻斷 ACh 的作用⁠^{Q105 Q135}。p.399
• 虹膜括約肌麻痺，加上 dilator muscle 無對抗的作用，造成瞳孔散大（mydriasis）（Table 16-5）；散瞳有利於檢查周邊水晶體、睫狀體與視網膜。p.399
• Muscarinic antagonists 已核准用於治療成人 anterior uveitis（前葡萄膜炎），理由是它們減少虹膜後表面與水晶體前囊的接觸，從而預防虹膜–水晶體沾黏（posterior synechiae，後沾黏）⁠^{Q105 Q135}。p.399
• 局部 muscarinic antagonists 也降低 blood–aqueous barrier（血房水屏障）的通透性，可用於治療眼部發炎疾病。p.399
• Atropine 與 cyclopentolate 已獲 FDA 核准用於兒科病人，但並非所有適應症⁠^Q135。p.399–400
• Muscarinic antagonists 也麻痺睫狀肌，可：緩解 iridocyclitis（虹膜睫狀體炎）相關疼痛；抑制調節以進行兒童準確驗光（cyclopentolate、atropine）；治療 ciliary block（malignant）glaucoma⁠^{Q105 Q135}。p.400
• BCSC 10：topiramate 在部分病人引起以急性近視化與急性雙側隅角閉鎖為特徵的症候群（眼部表現含虹膜與水晶體前移、choroidal effusion）；治療為立即停用致病藥物並開始藥物降壓（一般為 aqueous suppressants，房水抑制劑），全身類固醇可能加速恢復，積極 cycloplegia（睫狀肌麻痺）可能有助加深前房並緩解發作；因 pupillary block 不是此症候群的機轉，LPI 無適應症⁠^Q1289。BCSC 10 p.183–184
• 對 POAG 病人以睫狀肌麻痺劑散瞳可能升高 IOP，尤其是需要縮瞳劑控壓的病人；因此視神經嚴重受損的病人宜使用短效藥並監測 IOP。p.400
• Clinical pearl：Glycopyrronium bromide 為 muscarinic 受體的競爭性抑制劑，局部使用以減少 hyperhidrosis（多汗症）病人的出汗；市售 glycopyrronium 2.4% 藥墊由病人塗於腋下。除了包括乾眼症在內的抗膽鹼副作用外，此藥偶爾可能不慎進入眼睛，因此應列入 acute acquired mydriasis（急性後天性散瞳）的鑑別診斷。p.400
• 需要完全睫狀肌麻痺時（如治療 iridocyclitis〔成人用 scopolamine、homatropine 或 atropine〕，或調節性內斜視的完整屈光矯正），偏好較強效的藥物。Atropine 單滴雖有部分可持續數天的睫狀肌麻痺效果，但為緩解 iridocyclitis 疼痛而維持完全睫狀肌麻痺，可能需每日點 2–3 次；此外，發炎眼的房水更新快，睫狀肌麻痺劑需較頻繁給藥。p.400
• 若 atropine 引起特有的局部刺激（眼瞼腫脹與 maceration〔浸軟〕、結膜充血），可能需要換藥。只需散瞳以利檢查或驗光時，偏好殘餘作用較短的藥物，因為瞳孔反應與閱讀能力恢復較快。p.400
• 局部 muscarinic antagonists 全身吸收可造成劑量相關毒性，尤其是兒童（劑量分布在較小體重）；中樞與周邊作用合併，可出現 flushing（潮紅）、fever（發燒）、tachycardia（心跳過速）、constipation（便秘）、urinary retention（尿滯留），甚至 delirium（譫妄）。輕者可能只需停藥；重者可用 IV physostigmine（成人與兒童皆已核准）緩慢滴定至症狀消退；使用 physostigmine 是因為它是 tertiary amine（三級胺，不帶電），可穿過血腦屏障⁠^{Q121 Q135}。p.400
• 全身給予 atropine 可阻斷 oculocardiac reflex（眼心反射），即眼科手術操作結膜、眼球或眼外肌時有時引發的反射性心搏過緩；retrobulbar anesthesia 也可在傳入端預防此反射，但在打 retrobulbar block 的過程中仍可能發生。p.400
• 劑量換算（BCSC 2 第 15 章）：經鼻黏膜吸收的局部藥物可避開肝臟 first-pass metabolism 而達到顯著血中濃度，1–2 滴局部藥物可能提供顯著全身劑量。1% atropine 溶液 = 1 g/100 mL = 10 mg/mL（藥物百分比數字後加一個 0 即為 mg/mL）；每 mL 有 20 滴（部分新式小口徑滴瓶最多 40 滴），因此每滴含 1/4–1/2 mg 的 1% atropine；雙眼各點一滴，最多 1 mg 有效成分可供全身吸收，但實際吸收量受淚液稀釋與沖刷作用限制⁠^Q105。BCSC 2 p.372–373

註 a：嬰兒檢查用的稀釋複方。註 b：用於散瞳；不能用來檢測 Horner syndrome。出處 p.399

• Table 16-5 作用時間：atropine 7–14 d、scopolamine 4–7 d、homatropine 3 d、cyclopentolate 與 Cyclomydril 1–2 d；tropicamide 與 Paremyd 4–6 h；phenylephrine 與 hydroxyamphetamine 3–5 h⁠^{Q193 Q630}。p.399

Nicotinic drugs（菸鹼型藥物）

• Edrophonium 是唯一以足夠高劑量給予而成為 indirect-acting nicotinic agonist 的 cholinesterase 抑制劑；它是短效的競爭性 acetylcholinesterase 抑制劑，結合酵素活性位點但不形成共價鍵。p.401
• Edrophonium 用於診斷 myasthenia gravis（重症肌無力）：對神經肌肉接合處 ACh 受體（nicotinic receptors）的自體免疫所致，特徵為骨骼肌無力與明顯易疲勞，可能主要表現為 ptosis 與 diplopia；edrophonium 抑制 acetylcholinesterase，使釋入突觸間隙的 ACh 累積到足以經由數量減少的受體作用。因 edrophonium 也增強 muscarinic 傳導，除非同時靜脈給予 atropine 0.4–0.6 mg，否則可能出現 muscarinic 副作用（嘔吐、腹瀉、排尿、心搏過緩）。p.401
• 另一種用於診斷 myasthenia gravis 的藥是 neostigmine methylsulfate：較長效的肌肉注射藥，作用時間較長，讓檢查者可評估特定的複雜終點，如 orthoptic measurements。p.401
• Nicotinic antagonists 是協助全身麻醉插管的神經肌肉阻斷劑（Table 16-6），分兩型：nondepolarizing agents（包括 rocuronium、vecuronium、gallamine、pancuronium 等 curare-like 藥物）競爭性結合橫紋肌 nicotinic 受體但不引起收縮；depolarizing agents（如 succinylcholine、decamethonium）競爭性結合 nicotinic 受體，並引起最初的受體去極化與肌肉收縮。p.401
• 單一支配（en plaque）肌纖維在去極化與收縮之後，接著是長時間無反應與鬆弛；但 depolarizing agents 使 multiply innervated fibers（占眼外肌纖維的 1/5）持續收縮，這種眼外肌收縮（nicotinic 致效作用）對眼球施力。p.401–402
• Clinical pearl：Depolarizing agents 不應用於 open globe（開放性眼球）手術的全身麻醉誘導，因用藥時眼外肌收縮對眼球的力量可能擠出眼內容物；此外，這些藥可經類似機轉升高 IOP，因此在 examinations under anesthesia（EUA，麻醉下檢查）時應謹慎使用。p.402

出處 p.401

三、Adrenergic drugs（腎上腺素性藥物）

受體

• 多種眼藥以周邊神經系統突觸中的 adrenergic receptors（adrenoceptors）為標的；這些受體位於：① iris dilator muscle、上瞼 Muller 平滑肌、睫狀上皮與睫狀突、TM 與眼血管平滑肌的細胞膜（由上頸神經節的節後自主纖維供應）；② 部分交感與副交感神經的突觸前末梢，在此具回饋抑制作用。p.402
• Adrenergic receptors 最初依對 epinephrine（adrenaline）的反應定義，但多數交感節後纖維的傳遞物其實是 norepinephrine。依對天然與合成 catecholamines 的反應分為 5 類（Fig 16-4）：α1 通常介導平滑肌收縮；α2 介導突觸前交感（有時副交感）神經末梢的回饋抑制；β1 主要位於心臟，介導興奮作用；β2 介導多數血管與支氣管平滑肌放鬆；β3 位於脂肪細胞，介導 lipolysis（脂肪分解）。p.402
• Adrenergic drugs 可為 5 型受體中 1 種以上的直接作用致效劑、間接作用致效劑或拮抗劑。眼用 adrenergic drugs 的全身吸收常足以造成全身作用，表現在心血管系統、支氣管呼吸道與腦。p.402

Direct-acting α1-adrenergic agonists（α1 致效劑）

• 直接作用 α1 致效劑（如 phenylephrine）的主要臨床用途是刺激 iris dilator muscle 產生散瞳。p.402
• Phenylephrine 全身吸收可能升高全身血壓；若病人為嬰兒，或對 α 致效劑異常敏感（見於 orthostatic hypotension〔姿態性低血壓〕，以及併用會加強腎上腺素作用的藥物，如 reserpine、tricyclic antidepressants、cocaine、monoamine oxidase〔MAO〕inhibitors），此作用具臨床意義。即使使用較低劑量的 phenylephrine（2.5%），嬰兒也可能出現短暫血壓上升，因為一滴眼藥的劑量相對其體重偏高。p.402–403
• 副交感支配的虹膜括約肌遠比 dilator muscle 強，因此單用 phenylephrine 達到的散瞳在檢眼鏡檢查時大部分被瞳孔光反射抵消；併用睫狀肌麻痺劑可維持散瞳。p.403
• Phenylephrine 10% 應謹慎使用，特別是以 pledget（棉片）給藥時，以及有血管病變危險因子的病人。10% 溶液每滴含 5 mg 藥物，經淚小管系統的眼藥可經富含血管的鼻黏膜全身吸收；相較之下，治療低血壓的典型全身劑量為一次給予 50–100 μg。p.403–404
• 眼用 phenylephrine 10% 曾與 stroke、myocardial infarction（MI）與 cardiac arrest 相關（has been associated with）。血管 baroreceptors 對 phenylephrine 特別敏感，因此局部點藥後血壓上升可能造成脈搏顯著下降，對已因全身作用服用 β-blocker 的血管病變者可能特別危險。p.404
• Omidria（phenylephrine 1%/ketorolac 0.3%）加入灌注液，已獲 FDA 核准用於預防白內障手術中縮瞳與預防術後疼痛；一項研究顯示此複方對服用 tamsulosin 病人的 intraoperative floppy iris syndrome（IFIS）有效。p.404
• Clinical pearl：Oxymetazoline 是 α1 與 α2 合併致效劑；0.1% 溶液已核准治療成人 acquired ptosis（後天性眼瞼下垂），每日一次，經刺激 Muller muscle 改善眼瞼下垂。p.405

α2-Adrenergic agonists（α2 致效劑）

• Apraclonidine hydrochloride（para-aminoclonidine）是選擇性 α2 致效劑、clonidine 衍生物，可防止神經末梢釋放 norepinephrine（Tables 16-7、16-8）；它降低房水生成與上鞏膜靜脈壓並改善小樑外流，但真正的降眼壓機轉尚未完全明瞭。p.404
• 術前與術後給予 apraclonidine，可有效減少 laser iridotomy、selective laser trabeculoplasty（SLT）、Nd:YAG laser capsulotomy 與白內障摘除後的急性 IOP 上升。Apraclonidine 雖可能有效於短期降壓，但局部過敏與 tachyphylaxis（快速耐藥性）的可能常限制其長期使用。p.404–405
• 在其他系統中，配體與 α2 受體結合介導 adenylate cyclase 的抑制；adenylate cyclase 存在於睫狀上皮，被認為在房水生成中有作用。p.405
• Apraclonidine 也可用於診斷 Horner syndrome（特徵為虹膜 α1 受體的去神經 hypersensitivity）：正常情況下 apraclonidine 作為弱 α1 致效劑，對瞳孔散大無作用；但 Horner syndrome 病人點藥後患側瞳孔散大。p.405
• Brimonidine tartrate 是另一種選擇性 α2 致效劑；與 apraclonidine 相比，brimonidine 更具 α2 選擇性、更親脂，長期使用 tachyphylaxis 較少；follicular conjunctivitis 與 contact blepharodermatitis 等毒性反應的發生率也較低（brimonidine <15%，apraclonidine 最高 40%）；已知對 apraclonidine 過敏者對 brimonidine 的交叉過敏極少。p.405
• Brimonidine 的降眼壓機轉被認為包括降低房水生成與增加 uveoscleral outflow（葡萄膜鞏膜外流）；如同 β-blockers，brimonidine 0.2% 的中樞機轉可能貢獻部分降壓：單眼治療 1 週的試驗中，對側眼 IOP 統計顯著下降 1.2 mm Hg⁠^Q1206。p.406
• Brimonidine 的 peak IOP 降幅約 26%；在 peak concentration（點藥後 2 小時）時，其降壓與非選擇性 β-blocker 相當、優於選擇性 β-blocker betaxolol；但在 trough（點藥後 12 小時）只降 14%–15%，此時療效不如非選擇性 β-blockers，與 betaxolol 相當⁠^Q1275。p.406
• 劑型：除以 benzalkonium chloride（BAK）保存的 brimonidine 0.2% 外，另有以 polyquaternium-1 保存的 0.15% 溶液，以及以 sodium chlorite 保存的 0.15% 與 0.1% 溶液；brimonidine tartrate 0.15% 每日三次與 brimonidine 0.2% 相當。p.406
• 嚴重心血管疾病病人，以及服用 MAO inhibitors 或 tricyclic antidepressants 的病人，使用 apraclonidine 或 brimonidine 應謹慎；與 β-blockers（眼用與全身）、降血壓藥及 cardiac glycosides 併用也需審慎。p.406
• 這兩種藥雖可在隅角閉鎖青光眼病人快速降低 IOP，但可能誘發血管收縮，延長虹膜括約肌缺血並降低併用縮瞳劑的效果；apraclonidine 對 α1 受體的親和力遠高於 brimonidine，因此較可能在眼內造成血管收縮；brimonidine 不會誘發後段或視神經的血管收縮。p.406
• Brimonidine 比 apraclonidine 親脂，推測較易穿透血腦屏障；central nervous system（CNS）副作用包括 fatigue（倦怠）與 drowsiness（嗜睡）。BCSC 10：α2 選擇性致效劑的全身副作用包括 xerostomia（口乾）與 lethargy，兩者皆由其類 clonidine 的 CNS 活性介導⁠^Q1269。p.406；BCSC 10 p.232
• Clinical pearl：嬰兒局部點用 brimonidine 和／或 apraclonidine 曾有嚴重全身毒性報告（hypotension〔低血壓〕、hypothermia〔低體溫〕、bradycardia〔心搏過緩〕）；因此這些藥禁用於嬰兒（contraindicated in infants），幼童應謹慎使用⁠^Q169。p.406
• BCSC 6 Table 21-4（兒童青光眼用藥）：α2 致效劑（apraclonidine、brimonidine）可致低血壓、心搏過緩、低體溫、CNS 抑制、昏迷，風險以 brimonidine 較大；該列 precautions：brimonidine 禁用於 <2 歲兒童；用於 <6 歲或體重 <20 kg 兒童需謹慎。β-blockers：避免用於早產或體型小的新生兒或嬰兒，嬰兒、氣喘或心臟病兒童需謹慎使用。PG analogues：全身風險低，但可能有睡眠障礙或氣喘惡化；可能使葡萄膜炎惡化，葡萄膜炎病人避免使用。Parasympathomimetic agents（miotics：echothiophate、pilocarpine）：葡萄膜炎病人避免使用，心臟病、氣喘或尿路阻塞病人需謹慎，限制劑量並使用較低濃度⁠^Q169。BCSC 6 p.304
• BCSC 13：RK（放射狀角膜切開術）後許多病人有夜間燈光周圍 starburst、glare（眩光）或 halo（光暈）；以促進縮瞳的藥物（如 pilocarpine）或減少瞳孔放大的藥物（如 brimonidine）治療，可能經由使瞳孔直徑維持在中央光學清晰區內而減輕症狀。多焦點 IOL 與 diffractive EDOF IOL 的夜間 glare 與 halo，症狀可能經使用夜間駕駛眼鏡，或點用 brimonidine 或 pilocarpine 眼藥以降低 mesopic 瞳孔大小而改善⁠^Q1610。BCSC 13 p.63, p.187
• BCSC 10：上鞏膜靜脈壓升高的原因包括 carotid-cavernous sinus fistula（頸動脈海綿竇瘻管）等動靜脈瘻管；局部降眼壓藥，特別是減少房水生成者，可能對部分病人有效⁠^Q1206。BCSC 10 p.140–141

出處 p.404

出處 p.405

Indirect-acting adrenergic agonists 與 α-antagonists

• 間接作用腎上腺素致效劑（cocaine 4% 或 10%、hydroxyamphetamine 1%；目前只能經調劑藥局取得）用於檢測並定位 iris dilator muscle 交感支配的缺損。通常瞳孔反應纖維源自下視丘，沿脊髓下行至 intermediolateral columns 的細胞突觸；節前纖維經上胸部的脊髓前根離開脊髓，至頸部 superior cervical ganglion 突觸；節後腎上腺素纖維終止於 iris dilator muscle 的 neuroeffector junction。p.406–407
• 釋放的 norepinephrine 主要經回收至神經末梢分泌顆粒而失活（Fig 16-5），約 70% 被回收。Fig 16-5：tyrosine 的 hydroxylation 是合成的速率限制步驟；進入囊泡的運輸被 reserpine 抑制；鈣離子流入使囊泡與細胞膜融合而釋放，釋放被 guanethidine 與 bretylium 阻斷；回收被 cocaine 與 imipramine 抑制；norepinephrine 被 COMT 甲基化、被 monoamine oxidase 氧化。p.407
• Thymoxamine hydrochloride（moxisylyte）是 α1 阻斷劑，在受體位置競爭性抑制 norepinephrine：抑制 iris dilator 的 α 受體而縮瞳，但對睫狀肌收縮無顯著作用，因此在 POAG 眼中不會使前房深度、外流係數、IOP 或調節產生明顯變化；原發性隅角閉鎖所致 IOP 上升的病人，thymoxamine 可能使周邊隅角變寬並降低 IOP。可用於區分隅角閉鎖青光眼與窄角 POAG，以及逆轉 phenylephrine 造成的散瞳；美國無市售，但在歐洲已廣泛使用多年。p.407–408
• Dapiprazole hydrochloride（美國已無）是 α 阻斷劑，可在 30 分鐘內逆轉 phenylephrine 與 tropicamide 造成的散瞳，但不能逆轉睫狀肌麻痺劑造成的散瞳；作用於 dilator muscle，不影響睫狀肌收縮（前房深度、外流係數與調節也不受影響）。p.408

β2-Adrenergic agonists

• β2 致效劑經增加小樑外流（並可能增加 uveoscleral outflow）降低 IOP；對外流的有利作用抵消 fluorophotometry 測得的房水流入少量增加而有餘；對外流係數的作用似乎由 β2 受體介導。p.408
• 與 adenylate cyclase 偶聯的 β2 受體存在於睫狀上皮、睫狀突與 TM；非選擇性 α/β 混合致效劑 l-epinephrine 可提高這些組織與房水中的細胞內 cyclic adenosine monophosphate（cAMP）濃度；但降低 IOP 的生化機轉仍待確定。p.408
• 局部 l-epinephrine 美國已無市售，多數國家也不再使用（Table 16-7）；局部與全身副作用常見。臨床上非選擇性腎上腺素藥物已被選擇性 α2 致效劑取代，因後者療效較佳、副作用較少。動物模型中，長期 epinephrine 治療使 β 受體數目下調，此現象可能是部分療效隨時間流失（tachyphylaxis）的原因。p.408

β-Adrenergic antagonists（β-blockers，乙型阻斷劑）

• β-blockers 經減少房水生成（最多可達 50%）降低 IOP（Table 16-9）；核准治療青光眼的有 6 種：betaxolol、carteolol、levobunolol、metipranolol、timolol hemihydrate、timolol maleate。作用部位很可能是睫狀體，但不知主要受影響的是睫狀突血管還是睫狀上皮的幫浦機制；可能的機轉是作用於睫狀上皮與 β 受體偶聯的 adenylate cyclase⁠^Q58。p.408
• 全身給予 β-blockers 曾有升高血脂的報告，但局部 β-blockers（如 timolol）未證實有此作用。所有 β-blockers 都可抑制運動時的心跳與血壓上升，因此老年人日常活動時、年輕而活躍的人都可能耐受不良。p.408
• 非選擇性 β-blockers 抑制擴張呼吸道的肺部 β2 受體，所誘發的 bronchospasm（支氣管痙攣）在 asthma 或慢性阻塞性肺病病人可能顯著；心搏過緩與二度或三度房室傳導阻滯病人，用藥可能使原有心臟狀況惡化⁠^{Q1206 Q1269 Q58}。p.408–409
• 「局部 β-blockers 禁用於鬱血性心衰竭病人」的傳統說法已不正確：目前心臟學證據強力顯示 β-blockade 是心衰竭治療的重要部分，晚期個案除外；眼科醫師應與病人的內科或心臟科醫師持續溝通眼科治療可能的全身作用。p.409
• Timolol maleate 與 levobunolol 為 β1/β2 混合拮抗劑；較特異 β-blockers 的試驗提示 β2 拮抗劑對房水分泌的影響大於 β1 拮抗劑，例如比較研究顯示特異 β1 拮抗劑 betaxolol 0.5% 的降壓效果約為 timolol 0.5% 的 85%。p.409–410
• Metipranolol hydrochloride：非選擇性 β1、β2 阻斷劑；0.3% 局部溶液的作用與其他局部非選擇性 β-blockers 相似。p.410
• Carteolol hydrochloride：具 intrinsic sympathomimetic activity（內在擬交感活性），即除了作為競爭性拮抗劑外，也使受體輕到中度活化；因此其 β 阻斷作用可能被緩和，減少對心血管與呼吸系統的影響；carteolol 也比其他 β-blockers 較不易對全身血脂造成不良影響。p.410
• Betaxolol：選擇性 β1 拮抗劑，用於有肺、心、CNS 或其他全身疾病的病人遠比非選擇性 β-blockers 安全；對有支氣管痙攣病史者可能有用，但應先試其他療法，因為 betaxolol 的 β 選擇性是相對而非絕對，仍可能殘留部分 β2 作用。一般而言，betaxolol 的降壓效果小於非選擇性 β 拮抗劑。p.410
• Betaxolol 有 generic 0.5% 溶液與 0.25% suspension：0.25% suspension 點藥刺激較少，而臨床療效與已停產的原廠 0.5% 溶液相比得以維持；此結果一般外推至目前的 generic 0.5% 溶液。p.410
• 非選擇性 β-blockers 的 prodrugs 正在開發中，可能提供較高的 β1/β2 阻斷效力，同時減少全身副作用。p.410
• 奇特的是，β 致效劑與 β 拮抗劑都能降低 IOP，而且兩者降壓作用有些微相加。p.410
• BCSC 2 第 15 章：點藥後以 nasolacrimal occlusion（於內眥處指壓壓迫鼻淚管）或閉眼 5 分鐘，可防止淚湖排空，增加藥物滯留時間並減少經鼻黏膜的吸收；兩種方法都會增加角膜吸收，並減少全身吸收與潛在毒性。使用 1 種以上局部眼藥的病人，兩藥之間應間隔 5 分鐘，否則第二滴可能把第一滴沖掉⁠^Q58。BCSC 2 p.372
• BCSC 10：局部 β-blockers 經抑制睫狀上皮 cAMP 生成使房水分泌減少 20%–50%，IOP 相應下降 20%–30%；對房水生成的作用在點藥後 1 小時內出現，停藥後可持續長達 4 週。局部用藥因經鼻淚引流系統吸收且無肝臟 first-pass metabolism，血漿藥物濃度可接近全身給藥；nasolacrimal occlusion 也可減少全身吸收。β 拮抗劑的全身副作用包括 bronchospasm、bradycardia、heart block、全身低血壓、運動耐受度下降與 CNS 抑制⁠^Q58。BCSC 10 p.229–230

出處 p.409

四、Carbonic anhydrase inhibitors（CAIs，碳酸酐酶抑制劑）

全身性 CAIs

• 全身性 CAIs（如 acetazolamide、methazolamide）核准用於治療青光眼與 idiopathic intracranial hypertension（IIH，特發性顱內高壓，又稱 pseudotumor cerebri），以及其他全身疾病（Table 16-10）；也可能對 cystoid macular edema（CME，囊樣黃斑水腫）有效。p.410
• 全身性 CAIs 可口服和／或非經腸道給予；methazolamide 半衰期較長，可每日兩次；acetazolamide 也有 500 mg 緩釋劑型，每日兩次。兩者都不具理想的組合：高效力（低結合親和常數 Ki）、良好眼內穿透（非離子態穿透比例高、脂溶性高以利通過血眼屏障）、血中游離型藥物比例高，以及血漿半衰期長。p.410
• 機轉為抑制 carbonic anhydrase；組織中的酵素量遠高於供應所需 HCO₃⁻ 的量：睫狀體的酵素量為所需的 100 倍，臨床上需抑制 >99% 才能顯著減少房水流量；腎臟的酵素量為所需的 1000 倍，需抑制 >99.9% 才會影響一般的 HCO₃⁻ 再吸收途徑。p.410–411
• 除抑制睫狀體 carbonic anhydrase 外，高劑量時各藥還經造成腎性代謝性酸中毒進一步降低 IOP；酸中毒減少分泌的機轉不確定，但很可能涉及 HCO₃⁻ 生成與 Na⁺,K⁺-ATPase 活性的降低。p.411
• 酸中毒開始時，腎臟作用造成 alkaline diuresis（鹼性利尿），流失 Na⁺、K⁺ 與 HCO₃⁻。CAI 與 diuretics、steroids 或 adrenocorticotropic hormone（ACTH）併用時，可導致嚴重 hypokalemia（低血鉀）；對使用 digitalis 的病人可能危險，因低血鉀可能誘發心律不整；這類病人長期使用 CAI 時應定期檢驗血鉀，最好由其基層醫師進行。p.411
• 隨時間推移，酸中毒促使腎臟啟動與 carbonic anhydrase 無關的 HCO₃⁻ 再吸收機制，限制酸中毒程度，並在治療最初數天後停止利尿與鉀流失。p.411
• 有某些全身疾病的人，CAI 治療可能引起或促成額外副作用：CAI 治療初期的尿液鹼化會阻止 ammonium（NH₄⁺）排出，為 cirrhosis（肝硬化）病人需考量的因素；代謝性酸中毒可能加重 diabetic ketoacidosis（DKA）或誘發 sickle cell crisis；嚴重慢性阻塞性肺病病人，CO₂ 由肺血管至肺泡的傳送受損可能造成呼吸性酸中毒；老年人因生理性腎功能下降，使用全身 CAIs 易發生嚴重代謝性酸中毒⁠^Q1206。p.412
• BCSC 10 Table 12-2 acetazolamide 列：易發生 ketoacidosis 者謹慎使用；肝硬化病人禁用（contraindicated in patients with hepatic cirrhosis）；腎功能不全者減量；與其他會造成鉀流失的藥物併用時需謹慎。BCSC 10 p.224
• Clinical pearl：使用 methazolamide 時，可利用睫狀體與腎臟 carbonic anhydrase 濃度的差異，在不造成腎臟 HCO₃⁻ 流失的情況下降低 IOP，代謝性酸中毒可受限制，副作用因而較少；methazolamide 雖有腎結石報告，但因在肝臟代謝，發生率遠低於其他藥物。相反地，acetazolamide 主動分泌入腎小管，腎臟作用無法避免。p.412
• Acetazolamide 的使用與尿路結石形成有關：一項回溯性病例對照系列顯示，使用者的結石發生率比未使用者高 11 倍；風險增加主要發生在治療第一年；發生結石後繼續用藥與高結石復發風險相關；但在 acetazolamide 治療前 5 年以上的自發性結石病史似乎不增加風險。結石形成的機轉可能與代謝性酸中毒及相關 pH 變化，以及 citrate 排出減少有關。p.412
• 使用全身 CAIs 的病人近 50% 出現 CNS 或腸胃副作用：手、腳與嘴唇麻木刺痛；倦怠不適；喝碳酸飲料有金屬味；食慾不振與體重減輕；噁心；嗜睡；陽痿與性慾喪失；憂鬱。臨床情況允許時，宜從低劑量開始（如 acetazolamide 125 mg 每日四次，或 methazolamide 25–50 mg 每日兩次），以減少副作用的發生率與嚴重度；應告知病人可能的副作用，否則病人可能無法把全身症狀與眼科醫師開立的藥物聯想在一起。p.412
• 此類藥罕見的副作用包括 sulfonamide 家族其他成員共有者：transient myopia（暫時性近視）、hypersensitive nephropathy（過敏性腎病變）、皮疹、Stevens-Johnson syndrome 與 thrombocytopenia。Aplastic anemia（再生不良性貧血）為特異體質反應，血球計數無法找出易感病人。CAIs 在囓齒類曾與致畸作用（前肢畸形）相關，懷孕期間不建議使用。但這些全身副作用在局部 CAIs 罕見。p.412

局部 CAIs

• 局部 CAIs（dorzolamide 與 brinzolamide）也可用於青光眼的長期治療：易穿透角膜且具水溶性；以溶液每日三次給予時，可有效抑制 carbonic anhydrase II，同時避免口服給藥的全身副作用。兩藥療效相同，降低 IOP 14%–17%⁠^Q147。p.413
• 局部 CAIs 的副作用：點藥灼熱、punctate keratitis、局部過敏與苦味。兩者皆足量使用時，局部與口服 CAIs 的降壓作用很可能不相加。兩種局部 CAIs 也有複方眼藥（Table 16-10）。p.413

表內不一致（原表照錄）：同為 dorzolamide 2%/timolol 0.5% 的複方，原表 Cosopt Ocumeter Plus 作用時間印為 8–12 h，generic 與無防腐劑（Cosopt in OcuDose 及其 generic）三列卻印為 1 h；單方 dorzolamide 本表為 8 h，Table 16-12（p.417）與 BCSC 10 Table 12-2（p.225）的 dorzolamide/timolol 皆為每日 2 次（BCSC 10：peak 2–3 小時、washout 1 個月）。「1 h」與每日 2 次給藥不符，疑為原表誤植；勿據此縮短給藥間隔。出處 p.411；p.417；BCSC 10 p.225

五、Prostaglandin analogues、NO donors、ROCK inhibitors 與固定複方

Prostaglandin（PG）analogues（前列腺素類似物）

• 目前 FDA 核准臨床使用的 PG analogues 有 5 種（Table 16-11）。Latanoprost、bimatoprost、travoprost 與 tafluprost 每日一次，以晚上點為佳；tafluprost 有無防腐劑的單次使用容器。p.413
• Latanoprost、travoprost 與 tafluprost 是需在眼內水解才成為活性化合物的 prodrugs，這些 prodrugs 作用於 prostaglandin FP receptor；相反地，bimatoprost 不是 prodrug，作用於 prostamide receptor。p.413
• PG analogues 似乎經增加 uveoscleral outflow 降低 IOP，可能降低 6–9 mm Hg（25%–33%）。除每日一次給藥（unoprostone 除外）外，此類藥的其他優點包括無心肺副作用，以及可與其他抗青光眼藥相加。p.413
• 此類藥特有的眼部副作用是虹膜與眼周皮膚變深，起因於 melanocytes 內 melanosomes 數目增加（melanin 含量增加，即 melanogenesis）。虹膜色素增加的風險與基線虹膜色素相關：治療最初 18–24 個月內，淺色虹膜有 10%–20% 可能出現色素增加，淺棕色或雙色虹膜在同期間則近 60% 可能增加；此副作用的長期後遺症（若有）不明。p.414
• 局部 PG analogues 的其他副作用：結膜充血、睫毛 hypertrichosis（多毛）、CME 與 uveitis；CME 與 uveitis 在原本就有該病危險因子的眼睛較常見⁠^Q1269。p.414
• 報告的全身反應包括類流感症狀、皮疹，以及停經後婦女可能的子宮出血；使用 latanoprost 曾有 herpetic keratitis 再活化的報告。PGs 雖自人體血漿中快速排除，但已知會引起子宮收縮，因此局部 PGs 用於孕婦應謹慎⁠^Q1206。p.414
• BCSC 10 Table 12-2：PG analogue 點眼劑（bimatoprost 列；latanoprost、travoprost、tafluprost、latanoprostene bunod 列「同上」）peak 10–14 小時、washout 4–6 週，最大降壓效果可能需至 6 週才出現；timolol maleate peak 2–3 小時；brimonidine tartrate（以 BAK 保存）peak 2 小時；dorzolamide peak 2–3 小時⁠^Q1275。BCSC 10 p.222–224
• 2020 年 FDA 核准持續釋放的前房內 bimatoprost implant（Durysta，10 μg）：可生物分解，以 28-gauge 針注入前房；注射後病人需坐直 1 小時，讓植入物落到下方隅角、離開視軸。p.413–414
• 植入物的降壓效果持續 3–4 個月，通常每 16 週給藥一次；phase 3 試驗中，以 16 週間隔接受連續 3 次植入後，約 80% 受試者不需額外降壓治療；藥物自房水清除後效果仍持續，被認為源於睫狀體與 TM 的 matrix metalloproteinase（MMP）表現和／或活性上調。p.414
• 植入物禁忌：眼內發炎、角膜內皮細胞失養、角膜移植，和／或後囊缺損或破裂；副作用：植入物移位、角膜內皮細胞流失、黃斑水腫、眼內發炎、虹膜色素沉著與眼內炎。p.414

出處 p.413

Nitric oxide（NO，一氧化氮）donors

• NO 是普遍存在、功能多樣的內生性訊號分子，生物作用多樣；作為氣體分子，NO 高度親脂且易揮發，可輕易擴散穿過細胞膜，作為 paracrine messenger 引起鄰近細胞變化；NO 也是高度反應性的自由基；過量 NO（特別是在缺血者）可造成組織傷害。p.414
• 內生性 NO 由胺基酸 l-arginine 經 NO synthase（NOS）生成，NOS 有 3 種 isoforms：eNOS（NOS-3）主要在內皮細胞；nNOS（NOS-1）表現於中樞與周邊神經元；iNOS（NOS-2）主要表現於巨噬細胞，但可能出現在任何細胞類型，由發炎細胞激素或細菌內毒素誘導。p.414
• 生理狀況下，eNOS 存在於睫狀與視網膜血管內皮、睫狀肌與 Schlemm canal 細胞，nNOS 見於無色素睫狀上皮與視神經盤；受刺激時，iNOS 可在虹膜、睫狀體、血管與視神經盤偵測到；TM 中產生的 NO 最可能由 iNOS 介導。p.414–415
• 大量臨床與實驗證據顯示，內生性 NO 生物可利用度不足與 POAG 相關，但兩者確切關係不明。NO 被認為經增加小樑外流降低 IOP；證據提示 NO 經放鬆 juxtacanalicular TM、改變 TM 與 Schlemm canal 細胞的收縮性與細胞體積而影響小樑外流。NO 可能經調節血流參與房水分泌、經放鬆平滑肌纖維參與 uveoscleral outflow，並參與 IOP 變化時視神經盤循環的自我調節；送至前段的外源性 NO 可促進外流並降低 IOP。p.415
• Latanoprostene bunod（LBN）0.024% 是釋放 NO 的 PG analogue，在化學上將 NO-donating moiety 與 latanoprost 結合；分子結構與 latanoprost 幾乎相同，差別在以 NO-donating moiety（末端 butyl nitrate ester 官能基）取代 isopropyl ester。局部點用後被內生性角膜 esterases 水解為 latanoprost acid 與 butanediol mononitrate，後者再代謝為 NO 與無活性的 1,4-butanediol；此分子被認為以 latanoprost 增加 uveoscleral outflow、以 NO 增加小樑外流發揮藥理作用。p.415
• LBN 每日睡前一次，臨床上副作用與其他 PGs 相似。phase 3 臨床試驗中，LBN 平均降低 IOP 7.5–9.1 mm Hg，優於每日兩次 timolol 0.5%，降壓效果持續 12 個月；phase 2 研究中，治療 28 天時 LBN 比 latanoprost 多降 1.2 mm Hg。p.415
• 與其他降眼壓藥結合的 NO-donating moieties 正在開發中，包括 bimatoprost、非選擇性 β-blocker，以及 CAIs dorzolamide 與 brinzolamide。p.415

Rho kinase（ROCK）inhibitors

• ROCK 是 serine/threonine kinase，為 Rho guanosine triphosphate hydrolase（Rho GTPase）的重要下游效應器；Rho GTPase 家族由存在於細胞質的小型（約 21 kDa）訊號 G 蛋白組成，有 3 個主要類別：Rho、Rac、Cdc42。Rho 類有 RhoA、RhoB、RhoC 3 種 isoforms；RhoA 由 guanine nucleotide exchange factors 活化，結合 GTP 後活化 ROCK，ROCK 再磷酸化多種參與廣泛細胞功能的下游受質；已分離出 ROCK-I 與 ROCK-II 兩種 isoforms。p.415
• ROCK 在調節平滑肌組織張力（tone of smooth muscle tissues）上扮演關鍵角色。ROCK inhibitors 的動物研究顯示：眼血流增加（推測經放鬆血管內皮平滑肌），以及促進視網膜神經節細胞存活與軸突再生的神經保護作用。ROCK inhibitors 也可能經阻斷 transforming growth factor β（TGF-β）誘導的 stress fibers 組裝與收縮，並抑制術後纖維增生與膠原沉積，減少青光眼過濾手術後的結疤⁠^Q198。p.416
• ROCK inhibitors 也已被提出用於治療 corneal endothelial decompensation（角膜內皮失償）：局部 ROCK inhibitors 在動物模型促進細胞增生，初步臨床研究提示人類有類似反應；正在研究用於角膜內皮傷口癒合、Fuchs endothelial corneal dystrophy、白內障術後角膜失償，以及組織工程治療中增進角膜內皮細胞植入受體組織⁠^Q198。p.416
• 選擇性 ROCK inhibitors 被認為增加房水經 TM 的引流，進而降低 IOP；確切分子機轉尚未完全明瞭；ROCK inhibitors 似乎有多個與 actin cytoskeleton（肌動蛋白細胞骨架）相關的標的，直接影響 TM 外流組織的收縮特性⁠^Q198。p.416
• 2014 年，ROCK inhibitor ripasudil 0.4% 每日兩次眼藥在日本核准，用於其他治療藥物無效或無法使用時的青光眼與高眼壓症。p.416
• Netarsudil 同時抑制 ROCK 與 norepinephrine transporter，被認為經 3 種機轉作用：① 增加小樑外流；② 降低上鞏膜靜脈壓；③ 經抑制 norepinephrine transporter 減少房水生成。p.416
• 一項 phase 3 臨床試驗中，netarsudil 與 3.3–4.6 mm Hg 的 IOP 下降相關；另一研究中，netarsudil 0.02% 每日一次不劣於（noninferior to）timolol 0.5% 每日兩次；目前已獲 FDA 核准用於降低 IOP。常見副作用：hyperemia（充血），最多 53% 的研究眼、cornea verticillata（漩渦狀角膜病變，20% 研究眼）、刺激與視力模糊。BCSC 10：Rho kinase inhibitors 最常見的不良事件是結膜充血，發生於 >50%–60% 病人，被認為源於結膜血管平滑肌細胞放鬆；netarsudil 臨床試驗中結膜下出血約 15%–20%，眼癢、點狀角膜炎、流淚增加、眼瞼炎與視力下降各約 5%–10%，使用 1 年後約 15%–25% 出現 cornea verticillata⁠^{Q198 Q1282}。p.416；BCSC 10 p.236
• Netarsudil 0.02% 與 latanoprost 0.005% 也有固定複方（Rocklatan，Table 16-12）。p.416–417

Fixed-combination medications（固定複方）

• 同一瓶中合併的藥物可能有改善療效、方便、提高病人遵從性與降低成本等好處；FDA 指引要求固定複方必須比任一單藥單獨使用更有效。p.417
• Table 16-12 列出目前可得的青光眼固定複方（部分美國無）；病人使用複方前，應先確認各成分對該病人 IOP 的效果。p.417

出處 p.417

六、Osmotic drugs（高滲透壓藥物）

• 血清滲透壓升高可將液體跨血管屏障拉出眼外，降低 IOP 與玻璃體體積；藥物的滲透活性取決於溶液中的粒子數，以及血漿與眼內液間滲透梯度的維持，與分子量無關。會穿透血眼屏障的低分子量藥物（如 urea），在初期下降後會使 IOP 小幅上升，因為腎臟清除血中多餘 urea 時滲透梯度反轉。p.417
• Osmotic drugs 已獲 FDA 核准用於成人急性青光眼的短期處置，也可在眼內手術前用來減少玻璃體體積。p.417
• 目前美國可用於眼科的高滲透壓藥為 glycerin、mannitol 與 urea（Table 16-13）。中度血管容量擴張即可能造成心血管超負荷的病人應小心使用，包括有鬱血性心衰竭、angina、全身性高血壓或近期心肌梗塞病史者。p.417–418
• Mannitol 無法經腸胃道吸收，必須靜脈給予，可 IV infusion 或 IV push：infusion 用 20% 預混溶液（200 mg/mL）滴注 30–60 分鐘；IV push 用 25% 溶液於 3–5 分鐘注射。Mannitol 滴注過快可能使細胞內水移至細胞外，造成細胞脫水，並有 hyponatremia、心血管超負荷、鬱血性心衰竭、肺水腫與顱內出血的高風險。p.418
• Mannitol 曾與 subarachnoid hemorrhage（蛛網膜下腔出血）相關，歸因於血管快速容量超負荷和／或腦快速縮小牽拉蛛網膜下腔血管；此縮小在老年人特別值得注意，因其可能已有微缺血疾病所致的腦萎縮，出血風險因而增加。p.418
• 這些靜脈滲透劑由腎臟清除，產生明顯 osmotic diuresis（滲透性利尿），在手術中可能造成困擾：清醒病人應在術前不久排尿，並備妥尿壺或便盆；若採全身麻醉，可能需留置導尿管以防膀胱脹大。p.418
• Glycerin 50% 於 2004 年在美國停產，但可由 100% 溶液稀釋調劑；這種常用的口服滲透劑加碎冰服用，以減少其令人作嘔的甜味。Glycerin 在肝臟主要轉為葡萄糖、肝醣與其他碳水化合物；口服給藥可導致 hyperglycemia（高血糖）與 glycosuria（糖尿）。不被代謝的糖 isosorbide 過去為糖尿病病人的首選，但已在美國停產。p.418–419

註 a：無市售，但可由調劑藥局取得。註 b：單次 mannitol 0.25–0.5 g/kg 常足以降低 IOP。出處 p.418

七、Glucocorticoids（糖皮質類固醇）與免疫調節治療

抗發炎藥分類、用途與機轉

• 眼部發炎可用局部點藥、局部注射、眼內植入或全身給藥治療；抗發炎藥分為 glucocorticoids、nonsteroidal anti-inflammatory drugs（NSAIDs）、mast-cell stabilizers、antihistamines 與 antifibrotics。p.419
• Corticosteroids（類固醇）局部用於預防或抑制外傷與葡萄膜炎的眼部發炎，以及多數眼科手術後（Table 16-14）；較嚴重的眼部發炎用 subconjunctival、sub-Tenon 與玻璃體內注射／植入（Table 16-15）；全身類固醇用於治療全身免疫疾病，例如 giant cell arteritis、威脅視力的兒童 capillary hemangiomas，以及局部治療無效的嚴重眼部發炎。IV methylprednisolone 有時用於各種眼窩與神經眼科疾病的短期處置。p.419
• Corticosteroids 依主要生物活性分為 glucocorticoids 與 mineralocorticoids 兩大類。p.419
• Glucocorticoids 對淋巴球、巨噬細胞、多形核白血球、血管內皮細胞、纖維母細胞等產生細胞特異性作用；在這些細胞中，glucocorticoids 必須：穿過細胞膜 → 與 cytosol 中的可溶性受體結合 → 使 glucocorticoid 受體複合物移至細胞核的基因轉錄結合位點 → 誘導或抑制特定 messenger RNA（mRNA）的轉錄。在這些 mRNA 控制下眼內產生的蛋白質尚不清楚，目前只描述了其結果。p.419
• 組織層面：glucocorticoids 預防或抑制初期發炎反應的局部發熱、血管充血、水腫與疼痛，不論病因是外傷（輻射、機械或化學）、感染或免疫；也抑制晚期發炎反應的微血管增生、纖維母細胞增生、膠原沉積與結疤。p.419
• 生化層面：抗發炎藥（anti-inflammatory drugs）最重要的作用可能是抑制 arachidonic acid 自 phospholipids 釋出；被釋出的 arachidonic acid 否則會轉成 PGs、PG endoperoxides、leukotrienes 與 thromboxanes 等強效發炎介質。Glucocorticoids 也抑制 lysozymes 釋出 lytic enzymes（原文如此）。p.419
• 免疫：glucocorticoids 對免疫介導發炎的作用複雜：不影響 IgE（介導過敏機制）或 IgG（介導自體免疫機制）的效價；也似乎不干擾 cell-mediated immunity 傳入端（afferent limb）的正常過程（如移植排斥），而是干擾其後的傳出端（efferent limb），例如干擾巨噬細胞對淋巴球釋放之 migration-inhibiting factor 的反應，使巨噬細胞不被吸引至發炎部位。全身給藥的 glucocorticoids 造成淋巴球 sequestration（隔離），尤其是介導細胞免疫的 T lymphocytes；但這些反應的轉錄後分子機轉仍不明。p.420, p.422
• BCSC 1 Table 10-4（常用 glucocorticoids 效力；約當劑量 mg／相對抗發炎效力）：cortisone 25／0.8；hydrocortisone 20／1.0；prednisone 5／4.0；prednisolone 5／4.0；methylprednisolone 4／5.0；triamcinolone 4／5.0；dexamethasone 0.75／25.0⁠^Q72。BCSC 1 p.185

Adverse effects（副作用）

• 眼部可能併發症：glaucoma、posterior subcapsular cataracts（後囊下白內障）、經由抑制保護性免疫機制使細菌與病毒（尤其 herpetic）感染惡化、fungal infection、ptosis、mydriasis、scleral melting、眼瞼皮膚萎縮、眼內注射所致的 pseudohypopyon，以及 central serous chorioretinopathy。p.422
• 全身（口服劑量）：pituitary–adrenal axis（腦下垂體–腎上腺軸）抑制；gluconeogenesis 導致高血糖、肌肉耗損與 osteoporosis；脂肪由周邊重新分布至軀幹；CNS 作用（如欣快）；失眠；髖關節 aseptic necrosis；peptic ulcer；diabetes；psychosis。p.422
• 65 歲以上病人長期使用全身類固醇有其挑戰：近端肌肉耗損可能使爬樓梯困難；osteoporosis 加重跌倒與骨折風險（此族群一般本就兩者風險較高）；因此患發炎疾病的老年人可能需要 steroid-sparing（類固醇節省）方案。p.422

Steroid-induced IOP elevation（類固醇誘發眼壓上升）

• 局部、眼內、眼周、鼻用與全身 glucocorticoid 治療都可能發生；類固醇減少經 TM 房水外流的確切機轉不明，可能與 TM 的 glycosaminoglycans 沉積有關。個人反應取決於療程長短、效價、頻率與給藥途徑。p.422
• 用藥 <5 天幾乎從不發生，用藥 <2 週也不常見；但治療 6 週後 IOP 未上升，並不保證數月後仍維持正常，因此長期類固醇治療全程都需定期監測 IOP，以預防醫源性青光眼視神經損傷⁠^Q120。p.422–423
• 類固醇誘發的 IOP 上升停藥後通常可逆，但永久性升高並不少見，可能需藥物和／或手術介入⁠^Q120。p.423
• Table 16-16 列出 6 種眼科類固醇的抗發炎與升眼壓效價：抗發炎效價以 in vitro 淋巴球轉化抑制試驗測定，IOP 作用在已知對局部 dexamethasone 高度反應者測定；dexamethasone 0.1% 升壓 22 mm Hg，fluorometholone（FML）0.1% 為 6 mm Hg。在所有藥物於與人類疾病相關的眼部發炎模型中比較之前，無法對觀察到的作用分離下結論。部分藥物升壓低於預期，可能可由 fluorometholone 在眼內代謝比 dexamethasone 快，以及 medrysone 穿透相對較差來解釋；這些藥物對眼內發炎的療效可能也同樣降低⁠^{Q120 Q1235}。p.423
• Clinical pearl：各類固醇造成 IOP 驟升的比率不同，取決於該藥的效價、劑型與給藥方式；以類固醇治療病人時，眼科醫師應查閱文獻了解個別藥物及其對 IOP 的影響。p.423
• 本章參考文獻列 Armaly（1963）dexamethasone 對正常眼與青光眼眼壓及液體動力學的研究。BCSC 10：無青光眼族群約 1/3 對類固醇出現 6–15 mm Hg 的 IOP 上升，只有少數（4%–6%）在短期類固醇治療下顯著上升 >15 mm Hg；高比例（最多 95%）POAG 病人對局部類固醇出現升眼壓反應⁠^Q120。p.430；BCSC 10 p.148
• BCSC 10：類固醇誘發青光眼的危險因子包括 POAG 病史、一等親有 POAG，以及極年幼（<6 歲）或年長⁠^Q1290。BCSC 10 p.148
• BCSC 10：一般而言，IOP 上升風險與藥物的 glucocorticoid 效價及穿透眼表的能力相關；例如部分類固醇製劑（如 fluorometholone、rimexolone、medrysone 或 loteprednol）比 prednisolone、dexamethasone 或 difluprednate 較不易升高 IOP；但較弱的類固醇或較低濃度的強效藥，在易感者仍可升高 IOP⁠^Q1235。BCSC 10 p.149
• 懷疑類固醇誘發 IOP 上升、但仍需繼續類固醇治療時，醫師的選擇：維持相同治療並密切追蹤視神經狀態；以其他藥物或治療抵銷 IOP 上升；降低類固醇的效價、濃度或頻率，同時監測 IOP 與發炎；考慮 steroid-sparing 替代方案。p.424

註 a：抗發炎效價以 in vitro 淋巴球轉化抑制試驗測定；difluprednate 0.05% 的抗發炎效價等於或強於 betamethasone 0.1%，後者的抗發炎效價為 prednisolone 的 6 倍，或相當於 dexamethasone；葡萄膜炎臨床試驗中，difluprednate 0.05% emulsion 治療者 6% 出現顯著 IOP 上升，prednisolone acetate 1% 治療者為 5%。註 b：IOP 作用於局部 dexamethasone 反應者測定。註 c：fluorometholone 在眼內代謝比 dexamethasone 快。註 d：眼內穿透相對較差。出處 p.423

Immunomodulatory therapy（IMT，免疫調節治療）

• IMT 是眼部發炎處置的重要部分，可避免長期類固醇治療相關的毒性；IMT 藥物分為 antimetabolites、inhibitors of T-cell signaling、alkylating agents 與 biologic response modifiers；biologic response modifiers 抑制發炎中活躍的各種細胞激素與路徑（Table 16-17）。p.424

註 a：葡萄膜炎中 biologic agents 的資料多與針對 TNF-α 的藥物有關，主要為 infliximab 與 adalimumab。註 b：adalimumab 已獲 FDA 核准治療 uveitis。註 c：golimumab 與 certolizumab 用於葡萄膜炎的資料有限；兩者在 refractory uveitis 中顯示療效，包括正在使用其他 TNF-α 抑制劑的病人。註 d：此藥不通過胎盤。註 e：這兩藥在葡萄膜炎研究中合併使用。註 f：仍在研究、尚未獲 FDA 核准；劑量依研究計畫而異，所列為 phase 3 試驗使用的劑量。註 g：劑量依 inflammatory bowel disease 方案；此方案也見於以此藥治療已在使用其他 IMT 之葡萄膜炎病人的病例報告。出處 p.425–428

Specific drugs and regimens（個別藥物與給藥方式）

• 類固醇藥物、劑型與劑量方案的選擇取決於臨床情況；類固醇可局部、眼周、玻璃體內、口服與靜脈給予（Table 16-18）。所有類固醇都可能加重感染或導致眼部副作用；近年研究聚焦於可眼內與眼周使用的藥物，以及對 IOP 影響較小的藥物；但一般原則是類固醇越強效，副作用越常見且越嚴重。p.424
• Loteprednol etabonate：結構與其他類固醇相似，但第 20 位缺少 ketone group；0.2% 核准用於 allergic conjunctivitis 的暫時治療；0.5% 用於術後發炎與疼痛；0.25% 核准用於 dry eye syndrome 的短期治療；複方 loteprednol etabonate（0.5%）/tobramycin（0.3%）核准用於表淺細菌性眼部感染合併發炎。研究顯示，類固醇反應者使用 loteprednol 時，臨床上顯著 IOP 上升的發生率低。BCSC 9：局部製劑中 loteprednol 與 fluorometholone 的升眼壓作用最低，但控制較嚴重葡萄膜炎的效果不如 prednisolone⁠^Q1059。p.424；BCSC 9 p.100
• Difluprednate：prednisolone 的 difluorinated 衍生物；在多個碳位加上 fluorine 原子與 ester 基團修飾後，glucocorticoid 受體結合親和力與角膜穿透大幅增強；製成穩定的 oil-in-water emulsion，相較 suspensions 不論瓶身存放位置或使用前是否搖晃，劑量都一致。Difluprednate emulsion 的強效雖理想，但據傳聞與臨床報告，其 IOP 上升大於其他中至強效局部類固醇。BCSC 9：difluprednate（0.05%）是高效的含氟類固醇，組織穿透比其他局部製劑深，每日 4 滴被認為相當於每日共 8 滴以上的 prednisolone acetate（1%）；臨床研究提示其副作用概況與 prednisolone 相似，但 difluprednate 與較頻繁且較嚴重的高眼壓相關，尤其是兒童⁠^{Q1235 Q1059}。p.424, p.429；BCSC 9 p.100
• Rimexolone 1%：合成局部類固醇，設計為使 IOP 上升減至最少（原文：similar to fluorinated steroids）；曾有 IOP 上升報告但罕見；眼部副作用包括續發性青光眼與後囊下白內障；全身副作用（頭痛、低血壓、鼻炎、咽炎、味覺改變）發生於 <2% 病人。p.429
• Fluocinolone acetonide（FA）有 3 種眼內裝置（Table 16-15）：① 不可生物分解的 0.59 mg FA 植入物（Retisert），以手術置於 pars plana 區，FDA 核准治療 chronic noninfectious posterior uveitis；設計為初始名目釋放速率 0.6 μg/day，第一個月內下降至 0.3–0.4 μg/d 的穩定狀態，持續約 30 個月。② 0.19 mg 不可生物分解 FA 植入物（Iluvien），以玻璃體內注射給予，FDA 核准治療非類固醇反應者的 diabetic macular edema（DME），平均釋放 0.25 μg/d，持續 36 個月。③ 2018 年 FDA 核准另一種玻璃體內 0.18 mg 不可生物分解 FA 植入物（Yutiq），治療 chronic noninfectious posterior uveitis，設計為 0.25 μg/d，持續 36 個月。p.421, p.429
• Ozurdex（0.7 mg dexamethasone 可生物分解 polymer matrix，注入玻璃體腔）：核准治療 RVO 續發黃斑水腫、noninfectious posterior uveitis 與 DME；polymer 溶解後 dexamethasone 緩慢釋放最長 6 個月，臨床療效至少持續 3 個月（Table 16-15：clinical efficacy 約 3 m）。BCSC 9：多項較長期、多中心回溯性研究報告，葡萄膜炎合併頑固性黃斑水腫病人重複植入 dexamethasone pellet 的安全性與療效相對正面，平均再注射時間為 6 個月⁠^{Q998 Q1059}。p.421, p.429；BCSC 9 p.103
• Triesence（無防腐劑 triamcinolone acetonide 40 mg/mL 注射懸浮液）：FDA 核准眼內使用，適應症包括玻璃體切除術中的可視化，以及治療 sympathetic ophthalmia、temporal arteritis、uveitis 與局部類固醇無效的眼部發炎。p.421, p.429

出處 p.420

出處 p.421

出處 p.429

八、Nonsteroidal anti-inflammatory drugs（NSAIDs，非類固醇抗發炎藥）

Arachidonic acid 衍生物與 COX

• Arachidonic acid（花生四烯酸）是 20 碳鏈必需脂肪酸，其衍生物介導多種生物功能，包括調節平滑肌張力（血管、支氣管、子宮與腸道）、platelet aggregation（血小板凝集）、荷爾蒙釋放（growth hormone、ACTH、insulin、renin、progesterone）與發炎⁠^Q150。p.430
• 產生各種 arachidonic acid 衍生物（依刺激與組織而異）的合成級聯始於刺激 phospholipase A2：phospholipase A2 自細胞膜 phospholipids 釋出 arachidonic acid，且是類固醇治療的標的（Fig 16-6）⁠^Q150。p.430
• Arachidonic acid 接著經 lipoxygenase 轉為 hydroperoxides，或經 cyclooxygenase（COX，又稱 prostaglandin-endoperoxide synthase）轉為 cyclic endoperoxides。Hydroperoxides 形成一種趨化物以及 leukotrienes C4、D4、E4（這一系列化合物舊稱 slow-reacting substance of anaphylaxis）；如同口服抗組織胺，口服 leukotriene inhibitors 用於季節性過敏的處置⁠^Q150。p.430
• Endoperoxides 的後續產物包括：PGs（介導發炎與其他反應）；prostacyclin（血管擴張劑、抗血小板凝集）；thromboxane（血管收縮劑、促血小板凝集）。PGs 對眼內發炎、房水動力學與血眼屏障功能有深遠影響；前房內或高濃度局部給予 arachidonic acid 及 E、F 亞型 PGs，可造成縮瞳、IOP 上升、房水蛋白含量增加，以及白血球進入房水與淚液⁠^Q150。p.430
• COX 有 2 種 isoforms：COX-2 是發炎中相關的酵素（正常生理狀態下低量表現，只在促發炎訊號下才受調控）；COX-1 為 constitutively expressed（恆定表現），存在於多種組織（包括胃內層），COX-2 則否⁠^Q150。p.430
• 早期開發的 NSAIDs（如 ibuprofen、naproxen）同時抑制 COX-1 與 COX-2，並與 arachidonate 競爭結合 COX 活性位點；這些藥雖是有效的抗發炎藥，但全身給予時都可能造成胃潰瘍。相反地，COX-2 inhibitors 仍具抗發炎與止痛作用，但沒有腸胃毒性，且對 COX-2 酵素為時間依賴性的可逆抑制；然而口服 COX-2 inhibitors（包括 rofecoxib、celecoxib、valdecoxib）會增加心血管毒性與併發症（如 myocardial infarction）的風險。p.430
• Fig 16-6：靶細胞受相關刺激（如細胞激素、神經傳遞物、各種藥物）時，phospholipase A2（PLA2）被活化，arachidonic acid 自膜 phospholipids 的 sn-2 位置釋出，再經 COX-1 或 COX-2 轉為 PGH2，PGH2 再異構化為具生物活性的 prostanoid 產物；arachidonic acid 也可經 5-lipoxygenase 與 cytochrome P-450 路徑分別生成 leukotrienes 與 epoxides。PLA2 可被類固醇（如 dexamethasone）抑制；COX-1 可被 NSAIDs（如 indomethacin、aspirin）抑制；COX-2 可被 DUP697、SC58125、L-745-337、NS398 抑制；5-lipoxygenase 路徑可被 nordihydroguaiaretic acid（NDGA）抑制。圖中 PGE2 與 PGF2α 標示為升高 IOP。p.431

Specific drugs（個別藥物）：aspirin 與全身 NSAIDs

• Table 16-19 列出數種 NSAIDs 及其成人起始口服劑量，Table 16-20 列出部分 NSAIDs 的相對止痛效力。Aspirin 與其他 NSAIDs 抑制發炎的局部徵象（熱、血管擴張、水腫、腫脹），以及疼痛與發燒，但對凝血有複雜的作用。p.431
• 低劑量（300 mg 隔日一次）時，aspirin 永久抑制血小板中的 COX，此酵素是 arachidonic acid 轉為 prostaglandin G2 與 thromboxane 所必需；抑制 thromboxane 生成進而阻止凝血。有核細胞可補充 COX，無核的血小板則不能；停用 aspirin 後，COX 活性隨血小板更新每天恢復 10%，因此停藥後 aspirin 的抗凝作用仍持續至少 48–72 小時。其他 NSAIDs 以可逆方式抑制凝血，選擇性手術前不需那麼早停藥。p.431–432
• 兒童發燒性病毒感染期間使用 aspirin 曾與 Reye syndrome 相關，但因果關係未經證實；National Reye's Syndrome Foundation、US Surgeon General、FDA、CDC 與 American Academy of Pediatrics 建議 19 歲以下者在發燒或病毒性疾病期間不要使用 aspirin 及含 aspirin 的複方產品；英國 Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency 建議 aspirin 標示註明不供 16 歲以下兒童使用，除非醫師建議。其他 NSAIDs 是有效的退燒藥，且與 Reye syndrome 的症狀群無關。p.432–433
• Aspirin 治療的相對風險與效益應逐一評估：用於術後疼痛或 traumatic hyphema 相關疼痛時，aspirin 的抗血小板凝集作用可能增加出血風險；同一副作用可能對有血小板栓子的病人有益，如部分 amaurosis fugax 個案。p.433
• COX 受抑制使 arachidonic acid 轉向 lipoxygenase 路徑，可能解釋 aspirin 為何在易感者與氣喘發作及過敏反應（由 leukotrienes C4、D4、E4 介導）相關。併用 CAIs 所伴隨的全身酸中毒，可能使較高比例的 aspirin 分子轉為較脂溶的非離子態，較易穿透血腦屏障而增強 aspirin 的 CNS 毒性。p.433
• Aspirin 與其他 COX inhibitors 治療 scleritis 與 uveitis 的效果不如類固醇。p.433

本表數值依原頁逐格照錄。Flurbiprofen、meloxicam、nabumetone、oxaprozin、piroxicam 五列的頻率或總量明顯不合理，疑為原表誤植，勿依此表計算或開立劑量。出處 p.432

註：NNT 以中至重度疼痛病人的隨機、雙盲、單劑研究中，4–6 小時內疼痛緩解至少 50% 的病人比例相對安慰劑計算。出處 p.432

眼科使用的 NSAIDs

• NSAIDs（如 indomethacin）可能對眼窩發炎疾病有效。白內障手術病人預防性使用 indomethacin，降低了血管攝影偵測到的 CME 發生率，但對影響視力的 CME 的效果尚待確定。p.433
• Flurbiprofen sodium 0.03%（有 generic）是第一個市售的局部眼用 NSAID；術前使用可減少 PG 介導的術中縮瞳。p.433
• 除治療眼部發炎外，局部 NSAIDs 作為一類據報告可預防並治療白內障手術相關的 CME。局部 diclofenac sodium 0.1%（有 generic）獲 FDA 核准治療白內障術後的發炎與疼痛；ketorolac tromethamine（0.4%、0.45%、0.5%）核准治療術後疼痛與刺激。p.433
• 其他不同劑量的局部 NSAIDs 已獲 FDA 核准治療白內障摘除後的發炎並減輕疼痛，自術前 1 天開始給藥，持續至術後最初 2 週；包括 nepafenac 0.1% 每日三次與 0.3% 每日一次，以及 bromfenac sodium 0.09% 每日一次或兩次與 0.07% 每日一次（Table 16-14）。p.433
• NSAIDs 與角膜併發症相關，包括 corneal melting（角膜融解）與角膜穿孔；這些併發症見於術後病人與葡萄膜炎個案，通常發生在原本就有糖尿病與眼表疾病的病人⁠^Q121。p.433

九、Antiallergic drugs（抗過敏藥）：mast-cell stabilizers 與 antihistamines

過敏機轉與用藥概念

• 人眼約有 5000 萬個 mast cells（肥大細胞），每個細胞含數百顆顆粒，顆粒內含預先形成的化學介質。p.434
• Allergic conjunctivitis（過敏性結膜炎）是立即型過敏反應：觸發抗原與 mast cells 及 basophils 細胞表面的抗體（IgE）結合，使分泌顆粒釋出 histamine、PG、leukotrienes 與趨化因子。p.434
• 釋出的 histamine 造成微血管擴張與通透性增加，因而出現結膜充血與腫脹；histamine 也刺激神經末梢，造成疼痛與癢。p.434
• 藥物在此路徑的不同點介入治療眼部過敏：corticosteroids 很有效，但相關副作用限制其在此慢性疾病的使用；mast-cell stabilizers 與 antihistamines（阻斷 histamine receptor-1〔H1〕）的副作用較少且較不危險，可單用或合併使用（Table 16-21）。p.434

OTC＝over-the-counter（非處方）。出處 p.434

Corticosteroids

• Corticosteroids 治療眼部過敏很有效，尤其在急性期，但容易被過度使用，且副作用比其他抗過敏藥危險。Loteprednol etabonate 0.2%（設計為較少造成 IOP 上升的類固醇）可用於眼部過敏的暫時治療。p.435
• 嚴重 allergic、vernal、atopic conjunctivitis 的頑固病例可能需要短期使用較強的局部類固醇，但這些病例應密切監測，並在臨床許可時儘早改用 antihistamine 和／或 mast-cell stabilizer。p.435

Antihistamines（抗組織胺）

• 病人可用 OTC 局部 antihistamines（如 antazoline、pheniramine，通常與 decongestant naphazoline 合用）短期緩解輕度過敏症狀。專一的 H1 拮抗劑包括 emedastine、levocabastine 與 cetirizine。p.435
• Emedastine difumarate 0.05%：相對選擇性的 H1 受體拮抗劑，適應症為暫時緩解 allergic conjunctivitis 的徵象與症狀；每次 1 滴，最多每日 4 次；最常報告的副作用為頭痛（11% 病人），其他副作用有味覺改變、視力模糊、灼熱或刺痛、角膜浸潤、乾眼、鼻炎與鼻竇炎。p.435
• Levocabastine hydrochloride：另一 H1 受體拮抗劑，數分鐘內起效、作用至少 4 小時；治療 allergic conjunctivitis 與 cromolyn sodium 一樣有效；0.05% 常用劑量為每次 1 滴、每日 4 次、最多 2 週；美國已停產。p.435
• Cetirizine 0.24%：也是選擇性 H1 受體拮抗劑，同樣在點藥後數分鐘內起效，但每日兩次給藥、作用 8 小時；研究病人的不良反應發生率 <10%，包括紅眼、疼痛與視力模糊。p.435
• Clinical pearl：全身使用 antihistamines 治療過敏可能造成乾眼與口乾，並可因其抗膽鹼作用導致瞳孔放大⁠^Q1276。p.435

Mast-cell stabilizers（肥大細胞穩定劑）

• Mast-cell stabilizers 被認為可阻止 calcium 流入 mast-cell 膜，因而防止 mast cell 脫顆粒與介質釋放。p.435
• 傳統 mast-cell stabilizers（如 cromolyn sodium、lodoxamide、pemirolast）可防止脫顆粒，但需數天至數週才達最大效果；它們幾乎沒有抗組織胺作用，不能立即緩解過敏症狀，因此前幾週可能需併用局部類固醇或 H1 拮抗劑，直到這些藥完全發揮效果。p.435
• Lodoxamide 穩定 mast-cell 膜的效果為 cromolyn sodium 的 2500 倍；治療 allergic conjunctivitis 時，與 cromolyn sodium 相比起效也較快、刺痛較少；此外，一項多中心雙盲研究顯示 lodoxamide 治療 vernal keratoconjunctivitis 優於 cromolyn sodium。p.435–436
• Lodoxamide 0.1% 用於成人與 2 歲以上兒童的常用劑量為患眼 1 滴、每日 4 次、最多 3 個月；最常報告的不良反應為點藥時灼熱、刺痛與不適（15% 病人）。p.436

Combined antihistamine and mast-cell stabilizers（雙效藥物）

• 部分藥物（包括 olopatadine、ketotifen、epinastine、azelastine、alcaftadine）兼具 mast cell 穩定作用與 H1 拮抗作用，可立即對抗已釋出的 histamine，並預防之後的 mast cell 脫顆粒。p.436
• Olopatadine hydrochloride 0.1%：起效快，作用至少 8 小時；建議患眼 1 滴、每日 2 次、間隔 6–8 小時；現另有每日一次的 olopatadine 0.2% 或 0.7%。所報告的不良反應（眼部灼熱、刺痛、乾眼、異物感、充血、角膜炎、眼瞼水腫、搔癢、無力、感冒症候群、咽炎、鼻炎、鼻竇炎、味覺異常）各自發生率皆 <5%。p.436
• Ketotifen fumarate 0.025%：建議每 8–12 小時 1 滴；結膜充血、頭痛與鼻炎的報告發生率為 10%–25%。p.436

十、Antifibrotic drugs（抗纖維化藥）

• Antiproliferative medications（抗增生藥，又稱 antimetabolites）用於治療嚴重的眼部發炎疾病；也可局部作為抗增生藥用於眼表腫瘤病人，或作為抗纖維化藥以限制眼科手術相關的結疤（尤其眼表，如青光眼過濾手術與 pterygium 手術）；其他用途包括減輕附屬器的頑固結疤，以及提高 dacryocystorhinostomy 的成功率。5-FU 與 MMC 用於這些目的雖然常見，仍屬 off-label。p.436
• 5-Fluorouracil（5-FU）：fluorinated pyrimidine nucleoside analogue，阻斷 thymidylate synthase 的生成，並中斷正常細胞的 DNA 與 RNA 合成；其主要作用可能是造成細胞 thymine 缺乏而致細胞死亡⁠^Q1274。p.436
• 5-FU 對快速生長的細胞作用最明顯；其作為抗病毒藥的用途，主要與局部塗抹以破壞受感染細胞（如疣）有關；此藥也被認為可抑制發炎可能引起的細胞增生。p.436
• 一項高風險病人研究（包括 ≤40 歲的年輕青光眼病人）中，初次 trabeculectomy 加用 5-FU 的成功率高於未加用者；該研究中 5-FU 於術後以結膜下注射、術中以局部塗於 trabeculectomy 部位使用。p.436
• Mitomycin C（MMC）：另一抗增生化合物，自真菌 Streptomyces caespitosus 分離；母化合物在細胞內經酵素修飾後成為 bifunctional alkylating agent，再以 DNA cross-linkage 抑制 DNA 合成。MMC 的免疫抑制作用相當弱，但為強力的 fibroblast 增生抑制劑⁠^Q1274。p.436–437
• 青光眼過濾手術中，MMC 以單次局部使用來阻礙結疤、預防手術失敗；相關併發症包括 wound leakage、hypotony 與局部 scleral melting。動物模型中，眼內滴入 MMC 有嚴重毒性報告，造成不可逆進行性 bullous keratopathy。p.437
• MMC 與 5-FU 都用於治療眼表腫瘤，例如兩者都用於 ocular surface squamous neoplasia；MMC 治療眼表 melanoma 也有效。建議劑量：5-FU 1%，每日 4 次；MMC 0.02%–0.04%，每日 4 次。p.437
• MMC 也常用於減少 phototherapeutic keratectomy 病人的 haze；並被建議以單劑局部治療或術後點藥預防 pterygium 切除後復發，報告的復發率低至 0%–11%。p.437
• 然而 MMC 的毒性比 5-FU 大：MMC 已有 corneal edema、角膜與鞏膜穿孔、corectopia、anterior uveitis、cataract 與頑固疼痛等副作用報告⁠^Q1274。p.437
• BCSC 10（trabeculectomy 的 antifibrotic agents）：5-FU 為 pyrimidine analogue，經作用於 thymidylate synthetase 抑制 DNA 合成，進而干擾 fibroblast 增生；可於術中及術後（結膜下注射）使用以提高 trabeculectomy 成功率；因 5-FU 可對 corneal epithelium 高度毒性，眼表疾病病人應謹慎使用。MMC 為 alkylating agent，交聯 DNA 而抑制 DNA 複製並誘導 apoptosis；因對 fibroblasts 與 vascular endothelial cells 具細胞毒性，可調節傷口癒合的纖維增生與血管新生步驟；MMC 毒性高，應避免前房內（intracameral）暴露。Cochrane 回顧：trabeculectomy 後 1 年，加用 MMC 的 IOP 顯著低於加用 5-FU，兩組視力結果相近⁠^Q1274。BCSC 10 p.265

十一、Dry eye 用藥與 ocular decongestants（血管收縮劑）

人工淚液與潤滑劑

• 人工淚液製劑（demulcents 與 emollients）在角膜表面形成封閉膜，潤滑並保護眼睛免於乾燥。Demulcent 的主成分為 polyvinyl alcohol、cellulose、methylcellulose 及其衍生物（hydroxypropyl cellulose、hydroxyethylcellulose、hydroxypropyl methylcellulose、carboxymethylcellulose）；其他成分有 glycerin、polysorbate 80、polyethylene glycol 400、dextran 70、povidone 與 propylene glycol。p.437
• 人工淚液的黏度部分取決於濕潤劑濃度；例如 carboxymethylcellulose 有 0.25%、0.5%、1% 溶液，乾眼症狀越嚴重，使用黏度越高的溶液。p.437
• 眼用 emollients 是以 sterile petrolatum、liquid lanolin、mineral oil、methylparaben、polyparaben 製成的藥膏；眼用潤滑藥膏可緩解乾眼與 exposure keratopathy 的症狀，適合乾眼與 nocturnal lagophthalmos 病人夜間使用。p.437
• 部分資料支持「淚液滲透壓改變觸發角膜與結膜上皮損傷並啟動乾眼」的假說；較低滲透壓的人工淚液可能較能緩解乾眼症狀，但至今臨床結果尚無定論。p.437
• 市售人工淚液的 pH 差異很大；點藥後的刺痛可能來自藥水與病人淚膜的 pH 不合；點藥後刺痛的病人可試用不同 pH 的產品。p.437
• 多劑型製劑含防腐劑：benzalkonium chloride、EDTA、methylparaben、polyquad（polyquaternium 1）、potassium sorbate、propylparaben、sodium chlorite、sodium perborate、sorbic acid。較新的防腐劑 SofZia（ionic-buffered）與 Purite（接觸空氣即分解）可氧化微生物細胞成分，但對人類細胞無顯著影響，因而對眼表毒性較低；無防腐單劑量製劑可排除防腐劑的細胞毒性。p.437–438
• 選擇原則：一般而言乾眼越嚴重、淚液潤滑劑黏度越高；可能需要試誤，依病人日常活動調整點藥頻率、使用不同機轉或性質的淚液替代品，甚至合併不同潤滑劑；需頻繁點用時（如嚴重乾眼）應使用無防腐產品；無防腐製劑有微生物汙染的風險。p.438

抗發炎與其他乾眼藥物

• Cyclosporine 局部 emulsion（最初只有 0.05% 劑型）針對乾眼的發炎病因；因 cyclosporine 水溶性差，製成含 glycerin、castor oil 與 polysorbate 80 的 emulsion（乳劑）；有多劑量瓶與無防腐單次包裝，其油性載體另以淚液補充劑販售⁠^Q147。p.438
• 研究顯示 cyclosporine emulsion 每日兩次給藥的全身吸收與副作用可忽略；切片顯示 goblet cells 有可測得的回升，結膜上皮細胞更新率與淋巴球數皆下降；近來另有 0.09% 與 0.1% 劑型。p.438
• Lifitegrast 5%：無防腐局部溶液，為 lymphocyte function–associated antigen 1（LFA-1）antagonist，每日兩次；抑制 ICAM-1 與 LFA-1 結合，已能有效減少眼表發炎與乾眼症狀。p.438
• Autologous serum eyedrops（自體血清）：對 persistent epithelial defects、superior limbic keratoconjunctivitis、keratoconjunctivitis sicca、neurotrophic keratopathy 等眼表疾病有益；以調劑 20%–80% 溶液裝入無菌滴瓶；報告的併發症包括周邊角膜浸潤與潰瘍、眼瞼濕疹、microbial keratitis、眼部不適或上皮病變、細菌性結膜炎、類風濕性關節炎病人的鞏膜血管炎與融解，以及使用 100% 血清時的免疫複合物沉積。p.438
• 局部 N-acetylcysteine 10%（商品名 Mucomyst，可由調劑藥局製作眼用）可幫助溶解附著於角膜的黏液，對 filamentary keratitis 病人有幫助。p.438
• Varenicline 0.03 mg nasal spray（FDA 2021 年核准）：高度選擇性的 nicotinic acetylcholine receptor agonist，結合鼻黏膜內三叉神經 ethmoid 分支的受體，刺激 nasolacrimal reflex 路徑；已顯示可增加乾眼病人的基礎淚液分泌。p.438
• 目前研究中的兩種乾眼產品：diquafosol tetrasodium（P2Y2 purinergic receptor agonist，活化眼表 P2Y2 受體，經活化結膜表面副淚腺的液體幫浦機制而補水；2010 年於日本核准治療乾眼）；rebamipide（quinolone 類抗生素的衍生物，增加 mucin 分泌以支持淚膜附著並延緩淚膜破裂時間）。p.438–439

Ocular decongestants（眼用血管收縮劑）

• 常用的 naphazoline、oxymetazoline、tetrahydrozoline、phenylephrine hydrochloride 局部點用，經 α1 受體造成結膜血管暫時收縮；除暫時緩解充血外，無明確治療效益。p.439
• 可能的副作用包括 rebound vasodilation 與結膜充血；其機轉不明，可能包括防腐劑毒性、受體去敏感，以及動脈收縮造成的眼表損傷（可能涉及 α2 受體活化）。這些藥可能被病人濫用，並可能造成眼表毒性。p.439
• 眼用 adrenergic 藥物的全身吸收常足以造成全身作用，表現在心血管系統、支氣管與腦。p.439
• 雖然 ocular decongestants 為非處方藥，仍應告知病人不要長期使用；並應盡力找出病人充血的病因、針對來源處理，再考慮使用這些藥。p.439
• Clinical pearl：易發生隅角閉鎖的病人應被提醒小心使用局部 decongestants，因這些藥可能造成散瞳並誘發急性隅角閉鎖青光眼。p.439
• BCSC 10：具 adrenergic（sympathomimetic）或 anticholinergic（parasympatholytic）活性的全身藥物有造成隅角閉鎖的可能，包括過敏與感冒藥（adrenergic agents 如 ephedrine；antihistamines 如 diphenhydramine）、bronchodilators（如 ipratropium bromide、tiotropium bromide）、antidepressants、anxiolytics 與 antipsychotics（SSRIs 如 fluoxetine、paroxetine；tricyclic antidepressants 如 amitriptyline、imipramine；hydroxyzine；phenothiazines 如 chlorpromazine）、urinary antispasmodics（如 tolterodine、oxybutynin）、腸胃藥（如 cimetidine）、肌肉鬆弛劑（如 orphenadrine、trihexyphenidyl）、antinauseants（如 promethazine）；全身給藥一般不像局部給藥那樣提高眼內藥物濃度，但在隅角極窄的病人即使輕微散瞳也可能誘發隅角閉鎖⁠^Q1276。BCSC 10 p.155

十二、Antibacterial drugs（抗細菌藥）

Penicillins 與 cephalosporins（β-lactams）

• Penicillins 與 cephalosporins 是含 β-lactam 的抗菌藥，與細菌細胞壁合成必需的特定 transpeptidase 反應並使其失活（Table 16-22）。p.439
• 部分細菌對其抗藥：許多 gram-negative 菌的 lipopolysaccharide 外層可能阻止某些親水性抗生素到達其細胞質膜作用位點；部分細菌產生 β-lactamases（penicillinase），可切斷這些抗生素中的關鍵 amide bond；不同 penicillins 與 cephalosporins 對不同菌種 β-lactamases 的感受性不同。p.439
• Penicillins 與 cephalosporins 穿透血眼與血腦屏障差，並被睫狀體的 organic-acid transport system 主動送出眼外；但發炎時及併用 probenecid 時，眼內穿透增加。p.440
• Penicillin 與 cephalosporin 治療可能發生嚴重、偶爾致命的過敏（anaphylactoid）反應；對任一 penicillin 有立即型過敏史（anaphylaxis 或迅速出現蕁麻疹），是使用任何其他 penicillin 的強烈禁忌；對 penicillin 過敏者約 10% 對 cephalosporins 有交叉反應。p.440

NA＝not applicable。註 a：多數 penicillins 與 cephalosporins 與 aminoglycosides 混於同一瓶或同一針筒時會物理性不相容。出處 p.440

Penicillins（5 類，依抗菌譜與對 penicillinase 的抗性區分）

• ① Penicillin G、penicillin V、phenethicillin：對多數 gram-positive 與 gram-negative 球菌、許多厭氧菌，以及 Listeria、Actinomyces、Leptospira、Treponema 高度有效；但多數 S aureus 菌株與許多 S epidermidis、厭氧菌、N gonorrhoeae 菌株現已抗藥，常經由產生 penicillinase；enterococci 的抗藥常來自 penicillin-binding proteins 改變。Penicillin V 與 phenethicillin 口服吸收好，penicillin G 被胃酸失活，因此 IV 給藥吸收較好；這些 penicillins 經腎快速排出、半衰期短，除非以 depot 形式（procaine penicillin G）給予或併用 probenecid（競爭抑制腎排泄）。p.441
• ② Penicillinase-resistant penicillins：methicillin sodium、nafcillin、oxacillin sodium、cloxacillin sodium、dicloxacillin sodium、floxacillin；對敏感菌的效力不如 penicillin G，但為「產 penicillinase 且非 methicillin 抗藥」之 S aureus 感染的首選。Methicillin 與 nafcillin 不耐酸，因此以注射或結膜下注射給藥；其餘口服吸收尚可。全身給予時併用 probenecid 可減少腎排泄與自眼內向外的運輸。p.441
• ③ Broad-spectrum penicillins（ampicillin、amoxicillin、bacampicillin hydrochloride）：抗菌活性延伸到 H influenzae、E coli、Salmonella 與 Shigella、Proteus mirabilis 等 gram-negative 菌；H influenzae 抗藥株常見；耐酸、可口服；不耐 penicillinase，也不耐 gram-negative 菌中日益常見的廣效 β-lactamases。p.441
• ④ Carbenicillin、ticarcillin：抗菌活性延伸到 Pseudomonas、Enterobacter 與 indole-positive Proteus；以注射或結膜下給藥（carbenicillin 的 indanyl ester 可口服）；不耐 penicillinase，對 gram-positive 菌與 Listeria 活性較低。p.441
• ⑤ Piperacillin sodium、mezlocillin sodium、azlocillin：對 Pseudomonas 與 Klebsiella 特別強，並保有強的 gram-positive 涵蓋與 Listeria 活性；以注射或結膜下給藥；不耐 penicillinase。p.441

Cephalosporins（依細菌感受性與對 β-lactamases 的抗性分代）

• Cephalosporins 依細菌感受性型態與對 β-lactamases 的抗性分為第一、二、三、四、五代，第六代藥物開發中。p.441
• 第一代：cephalothin、cefazolin、cephalexin、cefadroxil、cephradine；對 gram-positive 菌（尤其 Streptococcus 與 S aureus）活性強，對 gram-negative 菌保有中度活性。其中 cephalothin 最耐 staphylococcal β-lactamase，用於嚴重葡萄球菌感染，因肌注疼痛只 IV 使用；cefazolin 對 β-lactamase 較敏感，但對 Klebsiella 與 E coli 活性稍強，且半衰期較長、肌注與 IV 皆可耐受，因此比其他第一代 cephalosporins 常用；cephalexin、cefadroxil、cephradine 耐胃酸，有口服劑型。p.442
• 第二代：為擴大 gram-negative 活性並保留多數 gram-positive 抗菌譜而開發；與第一代相比，cefamandole、cefoxitin 與 cefuroxime 對 H influenzae、Enterobacter aerogenes 與 Neisseria 活性較強。Cefamandole 對 Enterobacter、indole-positive Proteus、H influenzae 與 Bacteroides 活性增加；cefoxitin 對 indole-positive Proteus、Serratia 與 Bacteroides fragilis 有效；cefuroxime 可用於治療產 penicillinase 的 N gonorrhoeae 與 ampicillin 抗藥的 H influenzae，其血腦屏障穿透足以初始治療疑似 pneumococcal、meningococcal 或 H influenzae 腦膜炎⁠^Q147。p.442
• 第三代：對 gram-negative bacilli（特別是產 β-lactamase 的 Enterobacteriaceae）活性進一步增強，但對 gram-positive 球菌的活性不如第一代；常用藥為 cefotaxime、cefoperazone sodium、ceftriaxone sodium、ceftazidime、ceftizoxime sodium，對 gram-positive 與 gram-negative 菌、厭氧菌、Neisseria、Serratia、Proteus 及部分 Pseudomonas 分離株的抗菌譜相近。Cefoperazone 與 ceftazidime 對 Pseudomonas 特別有效，但失去較多 gram-positive 球菌涵蓋；cefotaxime 穿透血腦屏障優於其他 cephalosporins，推測也穿透血眼屏障。p.442
• 第四代：cefepime hydrochloride 與 cefpirome，gram-negative 涵蓋與第三代相近，但較耐某些 β-lactamases。p.442
• 第五代：ceftaroline 與 ceftobiprole（美國無）；ceftaroline 涵蓋範圍與 ceftriaxone 相近，gram-negative 活性增加（P aeruginosa 除外），並涵蓋 MRSA 與 VISA（vancomycin-intermediate S aureus）。p.442
• 沒有任何 cephalosporin 單獨可涵蓋 enterococci、Listeria 與 Legionella；ampicillin 合併 ceftriaxone 已證實可治療部分腸球菌感染。p.442

Fluoroquinolones（氟喹諾酮類）

• Tables 16-23 與 16-24 分別列出眼用抗菌藥與眼用抗發炎／抗生素複方。p.443
• Fluoroquinolones 是 nalidixic acid 的合成氟化衍生物，為高效廣效抗菌藥，對常見 gram-positive 與 gram-negative 眼部病原有強活性；作用標的為細菌 DNA supercoiling：抑制細菌 topoisomerase II（DNA gyrase）與 topoisomerase IV（負責複製、基因重組與 DNA 修復的酵素中的 2 種）。p.443
• 細菌這些酵素基因的致病變異（突變）使其對 fluoroquinolones 產生抗藥，發生率增加中，彼此交叉抗藥的證據亦增加；已報告抗藥的菌包括 Mycobacterium chelonae、S aureus、coagulase-negative Staphylococcus、P aeruginosa、Clostridium difficile、Salmonella enterica、E coli 與 Helicobacter pylori。p.443
• 對 gram-positive 菌的效力依藥而異：舊世代對 gram-negative 菌效力好，新世代設計來擴大涵蓋並增強對 gram-positive 菌的效力；例如第二代 ciprofloxacin 對 P aeruginosa 可能比新藥更有效。p.443
• 體外研究顯示 fluoroquinolones（尤其 ciprofloxacin 與 temafloxacin）可抑制 90% 常見角膜細菌病原，MIC 低於 aminoglycosides（gentamicin、tobramycin）與 cephalosporin（cefazolin）；fluoroquinolones 對角膜上皮的毒性也低於 aminoglycosides。Methicillin-susceptible S aureus 通常對其敏感，methicillin 抗藥的葡萄球菌則常抗藥⁠^Q121。p.443
• 現有 7 種局部 fluoroquinolones：ofloxacin 0.3%、ciprofloxacin 0.3%、levofloxacin 0.5%、gatifloxacin 0.3% 與 0.5%、moxifloxacin 0.5%、norfloxacin 0.3%、besifloxacin 0.6%。用於敏感 S aureus、S epidermidis、Streptococcus pneumoniae、P aeruginosa、Serratia marcescens（療效研究的感染少於 10 例）、Propionibacterium acnes 引起的角膜潰瘍；也適用於敏感 S aureus、S epidermidis、S pneumoniae、Enterobacter cloacae、H influenzae、P mirabilis、P aeruginosa 引起的細菌性結膜炎。p.443
• 這些 fluoroquinolones 眼組織穿透率高；單次給藥後持續的淚液濃度超過主要眼部病原 MIC 達 12 小時以上；一項體外研究確認可清除 87%–100% 適應病原菌（含 P aeruginosa）。Ofloxacin 內在溶解度高，可配成近中性 pH 6.4；ciprofloxacin 配成 pH 4.5、gatifloxacin pH 6.0、moxifloxacin pH 6.8。p.443
• 最常報告的藥物相關不良反應為暫時性眼部灼熱或不適；其他報告有刺痛、發紅、癢、化學性結膜炎／角膜炎、眼周／臉部水腫、異物感、畏光、視力模糊、流淚、乾眼、眼痛，罕見頭暈。Norfloxacin 與 ciprofloxacin 都曾造成白色結晶狀角膜藥物沉積，停藥後消退。p.443–444
• 全身使用 fluoroquinolones 曾有肌腱炎與肌腱斷裂的個案報告；可能損傷生長板軟骨，是兒童使用 fluoroquinolones 的安全顧慮；但較大型世代與比較研究未顯示接受全身 fluoroquinolones 治療的兒童肌肉骨骼疾病風險增加。p.444–445
• Clinical pearl：沒有證據顯示眼用 fluoroquinolones 對兒童族群的承重關節有任何影響。p.445

出處 p.444

出處 p.445

Sulfonamides（磺胺類）

• Sulfonamides 是 para-aminobenzenesulfonamide 的衍生物，為 para-aminobenzoic acid（PABA）的結構類似物，在細菌葉酸合成中競爭拮抗 dihydropteroate synthase；細菌不同於哺乳類，不能利用外源葉酸，必須由 PABA 合成。p.445–446
• Sulfonamides 只有抑菌作用；與 trimethoprim 或 pyrimethamine（皆為細菌 dihydrofolate reductase 的強力抑制劑）合用時更有效，兩者共同阻斷葉酸合成的連續步驟。例如 sulfadiazine、全身 pyrimethamine 與 folinic acid 用於治療 toxoplasmosis，併用 folinic acid 以減少骨髓抑制；3 週全身 sulfonamide 療程也可用於治療 chlamydial infection。p.446
• Sulfacetamide 眼用溶液（10%–30%）與藥膏（10%）穿透角膜良好，但可能使病人對 sulfonamide 藥物致敏；敏感菌包括 S pneumoniae、Corynebacterium diphtheriae、H influenzae、Actinomyces 與 Chlamydia trachomatis；局部使用的常見副作用為局部刺激、癢、眼周水腫與暫時刺痛。如同所有 sulfonamide 製劑，曾有 toxic epidermal necrolysis 與 Stevens-Johnson syndrome 等嚴重過敏反應報告；所有 sulfonamides 的不良反應發生率約 5%。p.446
• 交叉過敏：sulfonamide 抗生素 type I 立即型過敏的免疫決定位是 N1 heterocyclic ring，非抗生素 sulfonamides 沒有此結構；非 type I 過敏主要歸因於在 sulfonamide 抗生素 N4 amino nitrogen 形成的反應性代謝物，非抗生素 sulfonamide 藥物同樣沒有此結構；因此 sulfonamide 抗生素與含 sulfonamide 的非抗生素藥物之間交叉反應不太可能。然而少數病人的過敏似乎來自對母 sulfonamide 結構的 T-cell 介導免疫反應，因此至少理論上仍可能交叉反應。Sulfonamide 與 sulfate 基團之間無交叉過敏（sulfate 指化合物中的二價 SO4 基團）。p.446

Tetracyclines（四環素類）

• Tetracycline 家族包括 Streptomyces 產生的 chlortetracycline、oxytetracycline、demeclocycline，以及半合成的 tetracycline、doxycycline、minocycline。Tetracyclines 經主動運輸穿過細胞質膜進入細菌，結合核糖體 30S 次單元，阻止 aminoacyl transfer RNA 到達 mRNA–核糖體複合體的 acceptor site，以抑制蛋白合成；宿主細胞缺乏此主動運輸系統，受影響較小。Doxycycline 與 minocycline 較親脂，因此單位重量活性較高。p.446
• Tetracyclines 為廣效抑菌抗生素，對許多 gram-positive 與 gram-negative 菌，以及 Rickettsia、Mycoplasma pneumoniae 與 Chlamydia 有效；但許多 Klebsiella 與 H influenzae 菌株，以及幾乎所有 Proteus vulgaris 與 P aeruginosa 菌株抗藥；此類藥物彼此交叉抗藥。p.447
• Tetracycline 水溶性差，但可溶於含 mineral oil 的眼藥水，容易穿透角膜上皮；chlortetracycline 以前用於眼用製劑，但目前美國沒有 chlortetracycline 或 tetracycline 眼用製劑；oxytetracycline 有與 polymyxin 合併的眼膏。p.447
• 全身 tetracyclines 用於治療 chlamydial infections；因會排入油脂腺，也用於治療 meibomian glands 的葡萄球菌感染。Tetracyclines 具抗發炎特性：抑制白血球移行、減少 NO 與活性氧的產生、抑制 MMPs、抑制 phospholipase A2；處理 meibomian gland dysfunction 與 rosacea 時，主要使用其抗發炎與調節脂質的特性，而非抗菌作用⁠^Q887。p.447
• 作為抑菌藥，tetracyclines 可能抑制 penicillins 等殺菌藥，因此不應同時使用；tetracyclines 也降低血漿 prothrombin 活性，因而增強 warfarin；並可能降低口服避孕藥的效果，應指示病人在用藥期間與停藥後 1 個月內加用其他避孕方式。p.447
• Tetracyclines 會與牛奶及制酸劑中的鈣螯合，最好空腹服用；因可能刺激胃，可與非乳製食物併服以提高遵從性。8 歲以下兒童應謹慎使用、孕婦不應使用，因可能沉積於生長中的牙齒造成琺瑯質永久變色，並可能沉積於骨骼而抑制骨生長；也可造成光敏感，服藥者應避免長時間日曬；降解或過期的 tetracyclines 可能造成腎毒性（Fanconi syndrome）；tetracyclines 曾被指為 IIH 的病因之一。p.447
• BCSC 8（MGD 的口服 tetracycline 治療）：tetracycline 類包括 doxycycline 與 minocycline，因兼具抗菌與抗發炎作用可很有效；因 tetracycline 需空腹服用且給藥較頻繁，通常使用 doxycycline 與 minocycline。Doxycycline 可由 50 mg 每日兩次開始、減為 50 mg 每日一次；較大劑量通常不需要，較低劑量較不易造成胃部不適；minocycline 通常 100 mg 每日一次。Erythromycin 可作為兒童或已知對 tetracycline 過敏病人的替代治療；oral azithromycin 也是替代治療，但其潛在 cardiac arrhythmia 風險的報告互相矛盾⁠^Q887。BCSC 8 p.69–70

Chloramphenicol

• Chloramphenicol：廣效抑菌藥，可逆結合核糖體 50S 次單元，阻止 aminoacyl transfer RNA 與核糖體結合，以抑制細菌蛋白合成；對 H influenzae、Neisseria meningitidis、N gonorrhoeae 及所有厭氧菌有效，對 S pneumoniae、S aureus、Klebsiella pneumoniae、Enterobacter、Serratia、P mirabilis 有部分活性；P aeruginosa 抗藥。p.447
• 局部使用時易穿透角膜上皮，全身給藥時易穿透血眼屏障；但因被指與特異體質、可能致命的 aplastic anemia 有關而限制使用：多數病例發生於口服後，部分與注射甚至局部眼用治療相關。Chloramphenicol 有調劑用粉末，但若有潛在毒性較低的替代藥，就不應使用。p.448

Aminoglycosides（胺基醣苷類）

• Aminoglycosides 由醣苷鍵連接的胺基糖組成，為殺菌藥；被運送穿過細胞膜進入細菌，結合核糖體 30S 與 50S 次單元，干擾蛋白合成的起始。抗菌譜主要取決於其運送進入菌體的效率；此運輸耗能，在膿瘍的厭氧環境下可能降低。p.448
• 抗藥可能來自運輸失敗、對核糖體親和力低，或 plasmid 傳遞的酵素失活能力；併用改變細胞壁結構的藥物（如 penicillin）可明顯增加 aminoglycoside 穿透，對 gram-positive 球菌（尤其 enterococci）產生協同作用；amikacin 對酵素失活特別有抗性。p.448
• Gentamicin、tobramycin、kanamycin、amikacin 對需氧 gram-negative bacilli（如 P mirabilis、P aeruginosa、Klebsiella、Enterobacter、Serratia）有活性；gentamicin 與 tobramycin 也對 gram-positive 的 S aureus 與 S epidermidis 有活性；kanamycin 對 gram-negative bacilli 一般效果較其他藥差。Gentamicin 與 tobramycin 的抗藥因 plasmid 傳遞的失活酵素合成能力而逐漸增加；amikacin 一般不受這些酵素影響，對這些抗藥菌特別有價值，對結核與 atypical mycobacteria 有效，可調劑局部使用治療分枝桿菌感染。p.448
• Aminoglycosides 口服吸收差，但仍可肌注或 IV 全身給藥；不易穿透血眼屏障，但可以眼藥水、藥膏或眼周注射給藥。Gentamicin 與 carbenicillin 不應混合 IV 給藥，因 carbenicillin 在數小時內使 gentamicin 失活；gentamicin 與其他 penicillins 及 cephalosporins 在體外也有類似不相容。p.448
• Streptomycin 目前限用於 Streptococcus viridans 細菌性心內膜炎、tularemia、plague 與 brucellosis。Neomycin 為廣效抗生素（Enterobacter、K pneumoniae、H influenzae、N meningitidis、C diphtheriae、S aureus），眼科局部使用，也口服作為手術腸道準備；眼用局部過敏約 8%；可造成 punctate epitheliopathy 並延緩擦傷的再上皮化。p.448
• 所有 aminoglycosides 全身給予時，都可造成劑量相關的前庭與聽覺功能障礙及腎毒性；腎功能不全病人須調整劑量，以免藥物累積與中毒。p.448

Miscellaneous antibiotics：vancomycin、macrolides、polymyxin B、bacitracin

• Vancomycin：Streptococcus orientalis 產生的 tricyclic glycopeptide，經抑制細胞壁 glycopeptide 聚合，對多數 gram-positive 菌具殺菌力；用於對 penicillins 與 cephalosporins 過敏或治療無效病人的葡萄球菌感染，也可合併 aminoglycosides 治療 S viridans 或 Streptococcus bovis 心內膜炎；口服吸收差，但對 C difficile 引起的偽膜性結腸炎有效；Enterococcus 與 Staphylococcus 分離株的 vancomycin 抗藥增加，抗藥經 conjugative plasmid 在病原間傳遞。p.449
• Vancomycin 可局部或眼內使用治療威脅視力的眼部感染，包括 MRSA 或多重抗藥鏈球菌引起的感染性角膜炎與眼內炎；曾加入眼內手術的平衡鹽灌注液中，但此預防性使用對抗藥菌出現及術後 CME 風險增加的影響仍有爭議。眼內炎經驗治療中，vancomycin 是取代 cephalosporin、與 aminoglycoside 合用的一種較佳替代藥。p.449
• 局部 vancomycin 可調劑為 10–50 mg/mL 治療感染性角膜炎。玻璃體內 vancomycin 合併 amikacin 曾用於外因性細菌性眼內炎的初始經驗治療；臨床上 ceftazidime 已大致取代 amikacin，主因是擔心 aminoglycoside 潛在的 retinal toxicity（視網膜毒性）⁠^Q121。p.449
• Vancomycin 1 mg/0.1 mL 建立的眼內濃度顯著高於多數 gram-positive 菌的 MIC；腎功能正常成人的 IV 劑量為 500 mg 每 6 小時或 1 g 每 12 小時，腎功能受損者須調整劑量。p.449
• 不同於全身治療，局部與眼內 vancomycin 未曾與耳毒性或腎毒性相關；每小時點用 50 mg/mL 一天的劑量為 36 mg，遠低於建議的全身劑量。全身治療除耳腎毒性外，可能的併發症有寒顫、皮疹、發燒與 anaphylaxis；快速 IV 輸注可能造成 vancomycin flushing syndrome。p.449
• Erythromycin：macrolide（多元 lactone 環連接 deoxy sugars）抗生素，結合細菌核糖體 50S 次單元而干擾蛋白合成；對 gram-positive 球菌（如 Streptococcus pyogenes、S pneumoniae）、gram-positive 桿菌（如 C diphtheriae、Listeria monocytogenes）及少數 gram-negative 菌（如 N gonorrhoeae、C trachomatis）為抑菌；足量時對敏感菌可能具殺菌力。p.449
• Erythromycin 抗藥上升，在 Streptococcus 分離株中高達 40%；4 種抗藥機轉：Enterobacteriaceae 的 esterases、改變核糖體 50S 次單元的致病變異、核糖體結合位的酵素修飾、主動排出藥物。p.449–450
• Macrolide 抗生素（如 erythromycin）是 Legionella pneumophila（Legionnaires' disease 的病原）與 M pneumoniae 的首選治療；erythromycin 以腸溶錠或酯化形式口服以避免被胃酸失活，也可注射或以眼膏局部使用；erythromycin 穿透血眼與血腦屏障差。p.450
• Clarithromycin 與 azithromycin 為半合成 macrolides，抗菌譜與 erythromycin 相近；clarithromycin 對葡萄球菌、鏈球菌與 Mycobacterium leprae 較有效，azithromycin 對 H influenzae、N gonorrhoeae 與 Chlamydia 活性較強；兩者對 Mycobacterium avium-intracellulare、atypical mycobacteria 與 Toxoplasma gondii 的活性增強。Azithromycin 1% 經 FDA 核准用於 coryneform group G、H influenzae、S aureus、Streptococcus mitis group 與 S pneumoniae 引起的細菌性結膜炎。p.450
• Polymyxin B sulfate：鹼性多肽混合物，作為陽離子清潔劑溶解細菌細胞膜磷脂而破壞細胞；局部或局部注射治療角膜潰瘍；gram-negative 菌（包括 Enterobacter、Klebsiella 與 P aeruginosa）敏感，敏感度與細胞膜磷脂含量有關，若細胞壁阻擋其接近病原細胞膜則可能抗藥；因嚴重腎毒性已放棄全身使用。市售一種局部抗生素含 polymyxin B sulfate 與 trimethoprim sulfate；sulfonamide 過敏不妨礙使用含 trimethoprim 或 sulfate 基團的產品。p.450
• Bacitracin zinc：多肽混合物，抑制細菌細胞壁合成；對 Neisseria、Actinomyces、H influenzae、多數 gram-positive 桿菌與球菌，以及多數（但非全部）MRSA 菌株有活性；有單方眼膏，也有與 polymyxin、neomycin、hydrocortisone 的各種複方；主要副作用為局部過敏，但不常見。p.450

Povidone-iodine（優碘）

• 局部 povidone-iodine 5% 溶液用於準備手術區與沖洗眼表時具廣效抗菌活性，FDA 核准此用途；需讓其在皮膚上乾燥才能完全發揮效果。Povidone-iodine scrub 可用於眼周，但因損傷角膜上皮而禁用於眼內⁠^{Q147 Q174}。p.450
• 局部 povidone-iodine 溶液曾被錯誤地認為禁用於對碘或 IV 顯影劑過敏者；報告的海鮮或顯影劑過敏不是局部 povidone-iodine 溶液的禁忌。碘不被認為是碘化顯影劑反應或貝類相關反應的誘發因子（後者被認為與 tropomyosin 有關）；碘是普遍存在的簡單分子，一般認為缺乏產生抗原性所需的複雜度；病人可能是對食物本身的特定蛋白（如海鮮）或顯影劑過敏，而非化合物中的碘。p.450
• 曾有對 povidone 過敏的病例報告；眼內處置前應與病人仔細討論不使用 povidone-iodine 的後果；眼科醫師也可問「是否曾對 Betadine 有反應？」或轉介過敏測試，對可能需反覆處置（如玻璃體內注射）的病人尤其重要。p.450–451
• BCSC 11（白內障手術的感染預防）：雖無研究令人信服地證明術前局部抗生素可降低例行白內障手術的眼內炎風險，但有部分證據支持其與眼表菌落數降低及術後房水培養陽性率較低相關。術中，術前置於結膜穹窿的 5% povidone-iodine 溶液（非 scrub 或 soap）與術中眼表培養菌落數降低及 culture-proven endophthalmitis（培養證實眼內炎）風險降低相關。前房內 vancomycin 以往常用，但與罕見致盲、造成 hemorrhagic occlusive retinal vasculitis 的過敏反應相關；ESCRS Endophthalmitis Study Group 報告前房內（intracameral） cefuroxime 顯著降低眼內炎。已使用前房內抗生素時，例行白內障術後是否仍需局部抗生素眼藥尚有爭議：術後局部抗生素雖有降低菌落數的紀錄，但無明確證據顯示可降低眼內炎發生率⁠^{Q147 Q174}。BCSC 11 p.124–125

十三、Antifungal drugs（抗黴菌藥）

Polyenes

• Table 16-25 列出眼科常見的抗黴菌藥。Polyene 抗生素名稱來自含 4–7 個共軛雙鍵的序列；此親脂區使其與敏感黴菌細胞膜的 sterols 結合，造成膜損傷與必需養分外漏；其他抗黴菌藥（如 flucytosine 與 imidazoles），甚至其他抗生素（如 tetracycline 與 rifampin）可經受損的膜進入，產生協同作用。p.451
• Natamycin 與 amphotericin B 是 polyene macrolide antibiotics 的 2 個例子。Natamycin 有 5% suspension 供局部眼用（每小時一次），可能發生結膜與眼瞼局部過敏和／或角膜上皮毒性。Amphotericin B 可以無菌水（加 deoxycholate 改善溶解度）配成 0.25%–0.5% 局部使用（每 30 分鐘）；也可全身給藥治療播散性疾病，但需仔細監測腎毒性及其他毒性。p.451
• 兩藥穿透角膜都差；曾局部用於多種 filamentous fungi（絲狀黴菌，包括 Aspergillus、Cephalosporium、Curvularia、Fusarium、Penicillium）以及酵母菌 Candida albicans⁠^{Q836 Q909}。p.451
• 全身 amphotericin B 曾被報告可用於治療全身性 Aspergillus、Blastomyces、Candida、Coccidioides、Cryptococcus 與 Histoplasma 感染；amphotericin 也可玻璃體內給藥，但與 retinal toxicity 相關。p.451
• BCSC 8（fungal keratitis 的處置）：natamycin 5% suspension 是目前唯一 FDA 核准的黴菌角膜炎治療，對絲狀黴菌角膜炎有效，尤其 Fusarium 引起者；局部 amphotericin B 0.15% 對酵母菌角膜炎（如 Candida 引起者）極有效，對 Aspergillus 引起的絲狀黴菌角膜炎也有效；局部 voriconazole 1% 的使用增加，對其他治療無效的黴菌角膜炎已證實有效，但已有抗藥報告，且一項前瞻隨機臨床試驗的結論為：作為經驗治療，voriconazole 劣於 natamycin，尤其對 Fusarium solani 感染⁠^Q909。BCSC 8 p.333
• BCSC 8：深層基質浸潤可在上皮完整的情況下發生；黴菌浸潤深層角膜基質時，因上皮完整使藥物穿透降低，抗黴菌治療可能無效；清除角膜上皮可增加 natamycin 或 amphotericin B 的穿透；淺層黴菌角膜炎機械清創可能有益；另一選擇是基質內注射水溶性 amphotericin B（5–10 μg/0.1 mL）或 voriconazole（50–100 μg/0.1 mL）作為深層黴菌角膜炎的主要或次要治療，正逐漸獲得更廣泛的驗證⁠^Q836。BCSC 8 p.333–334

Imidazoles 與 triazoles

• Imidazole 與 triazole 衍生的抗黴菌藥也增加黴菌細胞膜通透性，並干擾膜結合的酵素系統；作用於 Aspergillus、Coccidioides、Cryptococcus、Candida 等多種黴菌。Triazoles 對人類 sterol 合成的影響較 imidazoles 小、半衰期較長，開發也較積極。p.451, p.453
• Imidazole miconazole 有 1% 溶液，可結膜下注射（5 mg/0.5 mL，每日一或兩次）或局部點用；miconazole 穿透角膜差。p.453
• Ketoconazole 有 200 mg 錠劑口服（每日一或兩次）；通常穿透血腦屏障差，推測穿透血眼屏障亦差，但在發炎眼可達治療濃度。Triazole itraconazole 抗黴菌譜較廣、全身毒性較低，已大致取代 ketoconazole；但其潛在危險的藥物交互作用清單廣泛且持續增加，開始全身治療前應查閱。Fluconazole（另一 triazole）生體可用率好但抗菌譜有限，也可能提高其他藥物的血中濃度。p.453
• 口服 voriconazole 因生體可用率、眼內穿透與廣效涵蓋皆優良，正快速取代其他抗黴菌藥，但對其抗藥正在增加。BCSC 8：嚴重角膜炎或伴鞏膜或前房延伸的角膜炎可考慮全身治療；ketoconazole（200–600 mg/day）、fluconazole（200–400 mg/day）或 itraconazole（200 mg/day）可用，但口服 voriconazole（200–400 mg/day）與 posaconazole（800 mg/day）眼內穿透優良、涵蓋廣，已逐漸取代這些舊藥⁠^Q909。p.453；BCSC 8 p.333

Echinocandins 與 fluorinated pyrimidine

• Echinocandins：抑制黴菌細胞壁的成分 glucan；caspofungin 與 micafungin 是最常用的 2 種；主要對 Candida 與 Aspergillus 有活性，用於幹細胞移植受者的預防，以及 candidemia 病人。p.453
• Flucytosine（5-fluorocytosine）：與 5-FU 同為 fluorinated pyrimidine；部分黴菌以 cytosine deaminase 將其轉為 5-FU，再轉為 5-fluorodeoxyuridylate，後者抑制 DNA 合成的重要酵素 thymidylate synthase；宿主細胞缺乏 cytosine deaminase 活性，受影響較小；只有同時具備 permease（促進 flucytosine 穿透）與 cytosine deaminase 的黴菌才對其敏感。p.453–454
• Flucytosine 口服 50–150 mg/kg daily，分每 6 小時給予；吸收良好且穿透血眼屏障佳，但多數 Aspergillus 與半數 Candida 分離株對其抗藥；flucytosine 主要作為全身 amphotericin B 治療的輔助。p.454

出處 p.452–453

十四、Antiviral drugs、Acanthamoeba 用藥與全身抗微生物藥眼內穿透

局部抗病毒藥

• Table 16-26 整理常用抗病毒藥。Idoxuridine、ganciclovir、trifluridine、vidarabine 與天然核苷酸競爭摻入病毒與哺乳類 DNA，曾用於治療 herpes simplex virus（HSV）keratitis；idoxuridine（5-iodo-2′-deoxyuridine）與 trifluridine 為 thymidine 的結構類似物，作用方式相似；vidarabine 為 adenine 類似物，在需要不同作用機轉的藥物時使用。p.454
• Trifluridine（1% 眼藥水，每 2–4 小時）水溶性高於其他藥，可做成眼藥水，對病變角膜的穿透足以治療 herpetic epithelial keratitis；美國目前有 trifluridine，但沒有 vidarabine 眼膏（3%）；idoxuridine 與 vidarabine 粉末可供調劑；這些藥之間似乎不發生交叉抗藥。p.454
• Acyclovir 由 HSV 的 thymidine kinase 活化，以抑制病毒 DNA polymerase；3% 眼膏在美國無市售，5% 皮膚用藥膏未核准眼用⁠^Q1718。p.454
• Ganciclovir 經三磷酸化活化以抑制病毒 DNA polymerase；有 0.15% 眼用 gel，核准治療 HSV keratitis；治療 CMV corneal endotheliitis 與 anterior uveitis 中度有效。p.454
• BCSC 8：大多數 HSV 上皮角膜炎會自行緩解，沒有證據顯示局部抗病毒治療會影響之後 stromal keratitis 或上皮病變復發的發生；但治療可縮短臨床病程⁠^Q1718。BCSC 8 p.281

全身抗病毒藥

• Acyclovir：合成 guanosine 類似物；HSV-1 與 HSV-2 的病毒 thymidine kinase 對 acyclovir 的親和力遠高於宿主 thymidine kinase，因此 acyclovir monophosphate 在感染細胞內高濃度累積，再進一步磷酸化為活性的 acyclovir triphosphate，後者不能穿過細胞膜而進一步累積。p.454
• 已出現對 acyclovir 抗藥的 thymidine kinase HSV，主要見於接受多次療程或 HIV 感染的病人；thymidine kinase 變異株對 vidarabine 與 foscarnet 敏感；病毒 DNA polymerase 結構改變也可介導對 acyclovir 的抗藥。p.454
• 口服 acyclovir 生體可用率只有 15%–30%，食物不影響吸收；移植病人生體可用率較低（原因不明）。分布良好：CSF 與腦濃度約為血清的 50%；zoster 水疱液濃度與血漿相當；房水濃度為血漿的 35%，唾液為 15%；陰道濃度與血漿相當，母乳濃度超過血漿。p.454
• 腎功能正常的成人與新生兒，acyclovir 血漿半衰期分別為 3.3 與 3.8 小時，無尿病人增至 20 小時；acyclovir 可能干擾經腎小管排除藥物（如 methotrexate）的腎排泄；probenecid 顯著減少 acyclovir 的腎排泄；血液透析可有效移除（透析 6 小時後血漿濃度降 60%），腹膜透析只少量移除。p.456
• Acyclovir 用於眼部 HSV 與 herpes zoster virus（HZV）屬 off-label，但每日兩次口服 400 mg 已證實可預防 HSV 上皮與基質角膜炎復發；此預防劑量原本研究 1 年療程，現臨床上無限期使用以降低復發可能；類似劑量也已證實可降低角膜移植後疱疹眼病的復發。p.459 參考文獻列有 Herpetic Eye Disease Study Group 的 acyclovir 預防復發性 HSV 眼病研究⁠^Q1718。p.456, p.459
• 然而治療 active HSV stromal keratitis 時，口服 acyclovir 合併局部類固醇與 trifluridine 無益；HSV iridocyclitis 病人可考慮在局部抗病毒藥之外加用口服 acyclovir（1 項研究中其效益未達統計顯著，但該研究因病人數不足已中止收案）。p.456
• Acyclovir 口服耐受良好；注射 acyclovir 可因 crystalline nephropathy 造成腎毒性，IV 使用也可能發生神經毒性；IV 劑量依病人年齡、診斷與腎功能而異。p.457
• Valacyclovir：目前核准用於免疫正常者的 HZV 感染，未核准用於 HSV；為 acyclovir 的胺基酸酯 prodrug，生體可用率遠高於 acyclovir（54% vs 20%）；在免疫低下病人與腎毒性及 thrombocytopenia 相關；Table 16-26 註 d：高劑量時在免疫低下病人與 thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome 相關。p.456–457
• Famciclovir：penciclovir 的口服 prodrug，目前核准用於無併發症的急性 HSV；penciclovir 如同 acyclovir，需經病毒 thymidine kinase 磷酸化才活化；用於急性 HZV 病人時，已證實可緩解急性 zoster 的徵象與症狀，並縮短 postherpetic neuralgia 的期間。p.457
• Ganciclovir（9-2-hydroxypropoxymethylguanine）：合成 guanosine 類似物，對許多疱疹病毒有活性；核准治療 CMV retinitis，以及晚期 HIV 感染與接受移植病人的 CMV 預防。如同 acyclovir 需磷酸化才活化（可由感染誘導的 kinases、病毒 thymidine kinase 或各疱疹病毒的 deoxyguanosine kinase 催化）；單磷酸化後由細胞酵素轉為三磷酸型，抑制病毒（而非細胞）DNA polymerase。因 ganciclovir 有潛在毒性，且許多疱疹病毒感染已有 acyclovir 可用，ganciclovir 目前限用於治療 CMV。p.457
• 全身 ganciclovir 主要 IV 給藥，因口服劑量吸收 <5%；CSF 濃度約為血漿的 50%，血漿峰值 4–6 μg/mL；腎功能正常者血漿半衰期 3–4 小時，嚴重腎功能不全者增至 >24 小時；>90% 以原形經尿排除，腎功能受損者須調整劑量；血液透析約移除 50%。Bone marrow suppression（骨髓抑制）是全身治療的主要副作用，療程中需定期 CBC 與血小板計數；ganciclovir 也可玻璃體內給藥。p.457
• Valganciclovir：ganciclovir 的 prodrug，口服生體可用率（60%）顯著高於 ganciclovir（9%）；口服後經腸與肝 esterases 迅速轉為 ganciclovir；可用於 CMV retinitis 病人的誘導和／或維持期，提供 ganciclovir 之外的門診替代方案。p.457
• Clinical pearl：口服 prodrugs valacyclovir 與 valganciclovir 分別大幅改善 acyclovir 與 ganciclovir 的生體可用率；許多情況下，使原本需住院誘導治療並放置 PICC 的眼科疾病（如 acute retinal necrosis 與 CMV retinitis）得以門診處置。p.457
• Foscarnet（phosphonoformic acid）：抑制 DNA polymerases、RNA polymerases 與 reverse transcriptases；體外對疱疹病毒、流感病毒與 HIV 有活性；核准治療 HIV 感染病人的 CMV retinitis，以及免疫低下病人對 acyclovir 抗藥的黏膜皮膚 HSV 感染；也抑制對 acyclovir 與 ganciclovir 抗藥的 CMV。Foscarnet 經阻斷 CMV DNA polymerase 的 pyrophosphate receptor site 作用，病毒抗藥來自此酵素的結構改變。p.458
• Foscarnet 生體可用率約 20%；可與鈣等二價陽離子結合，因而沉積於骨，可能數月仍可測得；80%–90% 給藥劑量以原形出現於尿中。IV 給藥，劑量依腎功能調整，並水化以建立足夠利尿；最多 50% 病人可能因腎毒性而限制治療，其他副作用包括 hypocalcemia 與神經毒性；為減少全身副作用，foscarnet 也可玻璃體內給藥。p.458
• Cidofovir：FDA 核准治療 CMV retinitis 的第三個藥物，且只核准此用途；cytidine 核苷類似物，對 herpesviruses、poxviruses、polyomaviruses、papillomaviruses 與 adenoviruses 有活性；為天花疫苗接種後併發症（vaccinia virus）的二線治療，並曾在部分研究中用於 varicella-zoster retinitis 與 adenoviral keratoconjunctivitis。p.458
• Cidofovir 機轉為抑制 DNA 合成，抗藥經 DNA polymerase 的致病變異；活性代謝物細胞內半衰期長，誘導期可每週給藥一次，之後每 2 週一次；與 acyclovir、ganciclovir、foscarnet 無直接交叉抗藥，但部分病毒分離株可能多重抗藥，甚至三重抗藥；在一小型病例系列中，玻璃體內給予 cidofovir 可抑制 CMV 複製，觀察到長期抑制 CMV retinitis，平均進展時間 55 天。p.458
• Cidofovir 的主要副作用為腎毒性，可經 IV 預先水化，以及治療前後高劑量 probenecid 減少；眼部副作用包括 uveitis 與不可逆 hypotony。p.458
• Zidovudine：thymidine 核苷類似物，對 HIV 有活性；在感染與未感染細胞中由細胞 kinases 磷酸化為單、雙、三磷酸型；2 個主要機轉：triphosphate 競爭抑制病毒 reverse transcriptase；azido 基團阻止鏈延長，作為 DNA chain terminator。抑制 HIV reverse transcriptase 所需濃度遠低於抑制細胞 DNA polymerases 所需。p.458
• 1980 年代引入 zidovudine 後，已有許多抗反轉錄病毒藥核准治療 HIV 感染，分為 6 類：nucleoside reverse transcriptase inhibitors、non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors、protease inhibitors、fusion inhibitors、entry inhibitors、integrase strand transfer inhibitors；目前標準 antiretroviral therapy（ART）為抗反轉錄病毒藥的合併治療。p.458

HSV＝herpes simplex virus；HZO＝herpes zoster ophthalmicus；NA＝not applicable。註 a：美國無。註 b：老年人、腎病或併用腎毒性藥物者需調整劑量。註 c：因全身給藥有潛在不良與毒性作用，應確實遵循可能的劑量調整與警示。註 d：高劑量時 valacyclovir 在免疫低下病人與 thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome 相關。出處 p.455–456

Acanthamoeba 用藥

• Acanthamoeba 是普遍存在於土壤、水與空氣的自由生活阿米巴屬；因隱形眼鏡使用增加等多種因素，作為角膜病原的情形增加。造成角膜感染的種包括 A polyphaga、A castellanii、A hatchetti、A culbertsoni，以 trophozoites 與雙層壁 cysts 兩種型態存在；因種間差異，沒有單一藥物對所有 Acanthamoeba keratitis 病例有效，常需合併治療。p.459
• Polyhexamethylene biguanide（0.02% 溶液）：非 FDA 核准的消毒劑，為第一線藥物，minimal amebicidal concentration 最低。其他有效藥物：chlorhexidine 0.02%；neomycin；polymyxin B/neomycin/gramicidin 混合；natamycin 5% 局部懸液；imidazoles 如 miconazole（粉末調劑為 1% 局部溶液）；全身 imidazoles 與 triazoles；propamidine isethionate 0.1% 眼藥水（美國未核准）；局部 dibromopropamidine 0.15% 眼膏（美國未核准）。另外，口服 miltefosine（alkylphosphocholine 抗阿米巴藥，最初經 FDA 核准治療 visceral leishmaniasis）已發現對頑固 Acanthamoeba keratitis 有效。p.459

全身抗微生物藥的眼內穿透（Table 16-27）

• 多種全身給予的抗微生物藥可達足夠的眼內穿透（Table 16-27）；全身給藥後進入眼後段受 blood–retinal barrier 限制，進入前段受 blood–aqueous barrier 限制。p.459
• 證據最充分、可在玻璃體達治療濃度的是 meropenem、linezolid、moxifloxacin；vancomycin、cefazoline、ceftriaxone、ceftazidime、imipenem、trimethoprim-sulfamethoxazole 可達治療濃度，足以在特定情況下使用；現有資料不支持全身使用 ciprofloxacin、levofloxacin、aminoglycosides、aminopenicillins、piperacillin、cefepime 或 clarithromycin。p.459–460
• 多種抗黴菌藥全身給予時也可達足夠眼內濃度：研究顯示全身 fluconazole 與 voriconazole 有良好的眼內穿透與臨床療效；但 amphotericin、echinocandins（micafungin、caspofungin、anidulafungin）穿透眼內各腔室差；posaconazole 的資料極少。p.460
• 多種抗病毒藥可有效治療眼內病毒感染：口服 valacyclovir、valganciclovir、famciclovir 可有相當的玻璃體穿透；IV ganciclovir、foscarnet、cidofovir 可有效治療病毒性視網膜炎。p.460
• Clinical pearl：全身抗微生物藥有助於處理潛在的眼內炎，尤其 open globe 外傷病人。p.460

出處 p.460

十五、Local anesthetics（局部麻醉劑）

概述與藥理

• 局部麻醉在眼科廣泛使用：表面製劑使角膜與結膜麻醉，可舒適地進行 tonometry、gonioscopy、移除淺層異物、角膜刮取細菌學檢查與 paracentesis，以及眼底檢查與雷射時的隱形眼鏡使用；表面與前房內麻醉在白內障、pterygium 與青光眼手術中漸被接受；局部 sub-Tenon、retrobulbar、peribulbar 與眼瞼阻斷可為眼內與眼窩手術提供良好麻醉與 akinesia（Tables 16-28、16-29）。p.460–461
• 眼科局部麻醉劑是以 ester 或 amide 鍵連接芳香殘基的 tertiary amines；因質子化型溶解度高得多，且這些化合物在酸性溶液中水解較慢，以 hydrochloride 鹽供應。暴露於 pH 7.4 的組織液時，約 5%–20% 分子為未質子化型（取決於各藥的 pKa 8.0–9.0）；較脂溶的未質子化型穿透富含脂質的髓鞘與軸突細胞膜，進入後多數分子再質子化；質子化型由細胞膜內壁阻斷 sodium channels，提高電興奮閾值；隨被阻斷的 sodium channels 增加，神經傳導受阻而終至阻斷。p.461
• 給予局部麻醉劑後，小或無髓鞘的神經纖維最快被阻斷：其放電頻率較高、sodium channel 閘門較常開啟，且中斷較短一段軸突即可阻止傳導；無髓鞘纖維的動作電位沿軸突連續傳播，有髓鞘纖維則以跳躍方式傳導，因此無髓鞘纖維只需功能性中斷一小段，有髓鞘纖維則需阻斷 1 個以上的 node；較粗的有髓鞘纖維 node 間距較遠。p.461
• 臨床上，局部麻醉劑先阻斷髓鞘少而細的副交感纖維（表現為瞳孔放大）與交感纖維（血管擴張），接著阻斷感覺纖維（痛與溫度），最後阻斷較粗、髓鞘較多的運動纖維（akinesia）；有腦膜包覆的視神經常不被 retrobulbar 注射阻斷。p.462
• Retrobulbar 阻斷偏好 amide 而非 ester，因 amide 作用較久、全身毒性較低；amide 不在局部代謝，主要在肝以 dealkylation 失活，因此其作用時間部分取決於自注射處的擴散。p.462
• Ester 麻醉劑易被眼部血管中的血清 cholinesterases 水解，也在肝代謝；血清 cholinesterase 因 echothiophate 眼藥治療或遺傳性血清 cholinesterase 缺乏而低下時，較低劑量的 ester 麻醉劑即可能發生毒性。p.462
• 局部麻醉劑的毒性表現通常與劑量相關；但嚴重肝功能不全病人即使使用較低劑量的 amide 或 ester 麻醉劑，也可能出現毒性症狀。這些毒性表現包括躁動與顫抖，可能進展為抽搐及呼吸與心肌抑制；CNS 興奮可用 IV diazepam 對抗，呼吸抑制需通氣支持。p.462
• 因局部麻醉劑阻斷交感血管張力並擴張血管，短效藥物常加入 1:200,000 epinephrine 以延緩血管吸收；此用法升高循環 catecholamine 濃度，可能造成全身高血壓與心律不整。p.462
• 局部點用的麻醉劑破壞細胞間 tight junctions，增加角膜上皮對之後給予藥物（如散瞳劑）的通透性；它們也干擾角膜上皮代謝與修復，因此不可用於長期止痛；因表面麻醉劑可能成為濫用藥物，最終導致慢性疼痛症候群與視力喪失，不應發給病人。p.462

註 a：最大劑量為不含 epinephrine 的單次劑量；最大劑量視是否同時使用血管收縮劑（epinephrine）而定，請查閱仿單。註 b：amide 類。註 c：ester 類。出處 p.461

• Table 16-28 四藥的起效時間：mepivacaine 3–5 min、lidocaine 4–6 min、bupivacaine 5–11 min、procaine 7–8 min；表列四藥中 mepivacaine 起效時間範圍的上下限皆最低（與 lidocaine 範圍部分重疊）。本文另寫 mepivacaine 起效快，bupivacaine 起效比 lidocaine 慢⁠^Q194。p.461, p.463

出處 p.462

Specific drugs（個別藥物）

• Lidocaine：amide 局部麻醉劑；注射用 0.5%、1%、2%（含或不含 epinephrine），gel 2% 與 3.5%，黏膜表面麻醉用 4% 溶液；retrobulbar 或眼瞼阻斷起效快（4–6 分鐘），持續約 1 小時（加 epinephrine 2 小時）。局部溶液以棉棒敷於結膜 1–2 分鐘，可減少結膜下注射的不適；結膜切片時局部 lidocaine 優於 cocaine 或 proparacaine，因對上皮形態影響較小；lidocaine 也極有助於術中抑制咳嗽。成人局部注射 2% 溶液的最大安全劑量為 15 mL；常見副作用為嗜睡。p.463
• Mepivacaine：amide，1%–3%（含或不含血管收縮劑）；起效快、作用約 2 小時；2% 最常用，最大安全劑量 25 mL。p.463
• Bupivacaine：amide，起效比 lidocaine 慢；可能 akinesia 相對較差，但優點是作用長（不加 epinephrine 可達 8 小時）；有 0.25%–0.75% 溶液（含或不含 epinephrine），常與 lidocaine 或 mepivacaine 混合給予，以達快速、完全且持久的效果；0.75% 溶液最大安全劑量 25 mL。p.463
• Hyaluronidase：可與局部注射的麻醉劑合用，增加眼內、附屬器或眼窩手術中麻醉藥的擴散；催化細胞外基質成分 hyaluronic acid 水解，暫時降低細胞外基質黏度並增加組織通透性。麻醉藥擴散增加可能減少眼窩有限空間中的 IOP 上升、減少手術部位變形、降低術後斜視與肌毒性的風險、增加眼球與眼瞼的 akinesia；也可使用較少的麻醉劑體積。p.463
• FDA 核准的 hyaluronidase 產品有 bovine、ovine 來源及重組人類產品；因缺乏可靠動物來源與廠商供應短缺，以動物來源原料調劑的 hyaluronidase 只偶爾使用；調劑藥局的 FDA 法規不如藥品嚴格，動物來源調劑產品的效價與純度已受到質疑；曾有與動物來源 hyaluronidase 相關的 retrobulbar 或 peribulbar 阻斷過敏反應報告。Retrobulbar 或 peribulbar 注射時，可在麻醉劑針筒中加入 1 mL hyaluronidase（150 USP U/mL；重組人類產品的單劑瓶）。p.463
• 另有數種藥常用於眼表的表面麻醉：因脂溶性較高，起效比其他表面麻醉劑快，可減少點藥初期的不適。Proparacaine：ester 麻醉劑，0.5% 溶液；表面麻醉劑中刺激性最小，起效快（約 15 秒），作用約 20 分鐘；其結構與其他局部麻醉劑差異夠大，顯然不發生交叉過敏。p.463
• Clinical pearl：不含防腐劑時，proparacaine 據報告不抑制 Staphylococcus、Candida 或 Pseudomonas 生長，因此角膜潰瘍刮取培養前的角膜麻醉可能優先使用。p.464
• Benoxinate（又稱 oxybuprocaine）：ester 麻醉劑，以 0.4% 溶液與 fluorescein 合用於 tonometry；起效與作用時間與 proparacaine 相近；歐洲另有單方表面麻醉劑。Tetracaine：ester 麻醉劑，0.5% 溶液，核准用於短時間的眼表處置；起效與作用時間皆比 proparacaine 長，造成的角膜上皮毒性較廣泛。p.464

眼內手術的麻醉

• 表面麻醉：眼科表面麻醉的第一個現代應用是 Koller 1884 年使用 cocaine；之後已有合成藥物，cocaine 因潛在副作用與藥物濫用風險已不再使用。Tetracaine 0.5% 與 proparacaine 0.5% 為短效（20 分鐘）藥物，且在區域與表面麻醉劑中對角膜上皮毒性最低；注射用 lidocaine 4% 可局部點用，lidocaine jelly 2%（off-label）與 3.5%（Akten：FDA 核准、無防腐）亦可。p.464
• 表面麻醉的目標是阻斷支配淺層角膜與結膜的神經，即 long 與 short ciliary nerves；應事先告知病人點藥到角膜表面時會有刺痛。表面麻醉可合併結膜下麻醉，病人耐受良好，並可進行結膜下與鞏膜操作；若表面麻醉不足，可術中以鈍 cannula 經 sub-Tenon 注入麻醉劑補充；sub-Tenon 注射也可作為主要麻醉方式。p.464
• 一項大樣本回溯系列中，顳側透明角膜切口 phacoemulsification 後急性眼內炎的潛在危險因子之一，是在 povidone-iodine 消毒前塗用 lidocaine gel 2%；但其並未顯著改變玻璃體內注射後的眼內炎率。p.464
• Intraocular lidocaine：用於術中止痛，以 0.3 mL 1% 等張、無防腐 lidocaine 前房內注射；除了無後囊時往後注射可能有暫時性視網膜毒性外，未有副作用報告；前房內 lidocaine 使多數病人不需 IV 與區域麻醉補充；約 10 秒即達足夠麻醉。如同表面技術，術中最好有病人配合；有比較研究顯示，無論是否以前房內 lidocaine 補充表面麻醉，病人配合程度沒有差異。因病人配合不可靠，聾、失智與嚴重畏光病人若要使用表面與前房內麻醉應謹慎。p.464–465
• Peribulbar 與 retrobulbar：常用 lidocaine 與 bupivacaine 等比例混合，可依技術與術者偏好加 hyaluronidase。注射前應回抽，確認針座內沒有血或清澈液體：有血表示可能進入血管，注射可導致心律不整；回抽到清澈液體提示 CSF，注射可導致呼吸抑制與抽搐，後者較可能發生於 retrobulbar 技術。p.465
• Peribulbar 與 retrobulbar 注射常由 lidocaine、bupivacaine 與 hyaluronidase 混合而成：lidocaine 提供快速起效，bupivacaine 提供持續麻醉，hyaluronidase 促進阻斷擴散並可能減少注入眼窩的麻醉劑體積。p.465
• Sub-Tenon：可作為上述主要方法的補充，或本身作為眼內手術的主要方法（Video 16-1）。主要的 sub-Tenon 阻斷據報告在白內障手術中的術中併發症率低於 peribulbar 或 retrobulbar 麻醉，部分術者以其作為主要麻醉方式。通常在鼻下象限做局部結膜切開後，以彎的鈍頭 cannula 給藥；整體併發症與 peri-／retrobulbar 技術相近；以針給藥的併發症率高於鈍頭 cannula。相對限制包括該象限曾注射、眼外傷史，以及曾接受玻璃體視網膜、斜視或青光眼手術——這些情況可能伴有結疤而限制阻斷擴散。p.465
• Retrobulbar alcohol／chlorpromazine：retrobulbar 注射 absolute alcohol（ethanol 80%–100%）用於失明疼痛眼的止痛；第一步依前述先做 retrobulbar 麻醉；一項近期研究使用 1.5 mL 麻醉混合液後注射 1.5 mL absolute alcohol，另一研究使用 2 mL alcohol；報告的成功率為 20%–87%，注射後作用時間也不一；一項比較 retrobulbar alcohol（1.5 mL，100% ethanol）與 chlorpromazine（1.5 mL，25 mg/mL）的研究顯示兩者效果相近。p.466

十六、其他藥物：神經毒素、高滲與灌注液、診斷染劑、OVD、凝血相關藥物、維生素與 interferon

Purified neurotoxin complex、hyperosmolar drugs 與 irrigating solutions

• Botulinum toxin type A：由 Clostridium botulinum Hall strain 的培養產生；結合運動神經末梢的受體位點、進入神經末梢並抑制 acetylcholine 釋放，以阻斷神經肌肉傳導；注射可有效緩解 benign essential blepharospasm 與 hemifacial spasm 的過度異常收縮；美容用途（尤其 glabellar folds）也很普遍；botulinum 經 FDA 核准治療 strabismus，可能藉由使注射肌萎縮性延長、其拮抗肌相對縮短而作用。p.466
• 局部高滲藥物用於減少角膜與上皮水腫，例如 sodium chloride（非處方 2% 或 5% 溶液，或藥膏）；用於治療 Fuchs endothelial corneal dystrophy、其他內皮功能不良原因、術後長期水腫與 recurrent erosion syndrome 的角膜水腫。p.466
• 一般眼科用的無菌等張溶液：依產品不同，非處方眼用沖洗液可能含 sodium chloride、potassium chloride、calcium chloride、magnesium chloride、sodium acetate、sodium citrate、boric acid、sodium borate、sodium phosphate，並以 EDTA、benzalkonium chloride 與 sorbic acid 防腐。p.466–467
• 無菌、生理平衡、無防腐的鹽溶液與眼組織等張，用於手術中的眼內灌注。術後，含 glucose、glutathione 與 bicarbonate 的溶液使角膜內皮形態改變最少，並增強內皮幫浦功能；因成本考量未常規使用，但角膜功能受損的病人可能於術前使用。p.467

Diagnostic agents 與 surgical adjuvants（診斷染劑與手術輔助）

• 外眼疾病檢查與診斷常用 fluorescein 2%、lissamine green 1%，以及浸漬紙條形式的 rose bengal；前兩者勾勒結膜與角膜上皮缺損，rose bengal 染色則顯示異常、失活的上皮細胞；點用這些染劑常有刺痛感。p.467
• Rose bengal 有顯著抗病毒活性，因此病毒培養前做診斷性使用可能妨礙培養陽性；也不鼓勵在新抗病毒藥研究中用它來分級角膜炎。p.467
• 研究視網膜與脈絡膜循環及 RPE 異常時，IV 注射 5%、10% 或 25% sodium fluorescein；fluorescein angiography 有助於診斷各種血管與腫瘤疾病；副作用從局部皮膚反應到過敏反應；最常見的副作用為噁心，最多 10% 病人發生。p.467
• Indocyanine green（ICG）：tricarbocyanine 染劑，核准用於多種脈絡膜與視網膜疾病的脈絡膜血管研究；ICG angiography 特別有助於辨識與界定 AMD 眼中邊界不清的脈絡膜新生血管膜，也可用於評估 anterior scleritis 病人；通常 IV 注射 25 mg；ICG 為輕度毒性，副作用包括局部皮膚反應、喉嚨痛與熱潮紅；曾有 anaphylactic shock、低血壓、心搏過速、呼吸困難與蕁麻疹等嚴重副作用的個案報告。p.467
• 成熟白內障 phacoemulsification 時，ICG 與 trypan blue 有助於勾勒前囊；FDA 已核准 trypan blue 作為術中前囊染劑，ICG 用於此目的屬 off-label。p.467
• ICG、trypan blue 與 triamcinolone acetonide 也以 off-label 方式用於協助 macular-hole 修補時的 ILM peeling；無防腐的 triamcinolone acetonide 經 FDA 核准用於術中玻璃體可視化。文獻雖有 ICG 對視網膜與 RPE 毒性的疑慮，仍有良好手術與視力結果的報告；ICG 對培養 RPE 細胞的毒性可能與溶劑低滲有關；trypan blue 短暫暴露對培養 RPE 細胞無毒性，但其染 ILM 的效果似乎不如 ICG；應盡量減少視網膜暴露於染劑及染劑積聚於黃斑裂孔，以降低視網膜毒性的疑慮。p.467
• Brilliant Blue G（BBG）：唯一經 FDA 核准用於染 ILM 的染劑；預混溶液注射於 ILM 上，建議停留 60 秒後移除；其配方可在充滿液體的玻璃體腔中染 ILM；BBG 選擇性染 ILM，不染 epiretinal membrane 或視網膜；未有染劑本身造成副作用的報告。p.468

Ophthalmic viscosurgical devices（OVDs，眼科黏彈劑）

• OVDs 保護眼組織（如角膜內皮與上皮）免於手術創傷、協助維持眼內空間並便於組織操作，因此是白內障與青光眼手術、penetrating keratoplasty、前段重建與視網膜手術不可或缺的工具；其化學與物理特性包括抵抗流動與變形的能力。眼用 OVD 必須惰性、等滲、無菌、無熱原、無抗原性且光學透明，並須足夠親水，以便稀釋並自眼內沖出。不同濃度的天然與合成化合物包括 sodium hyaluronate、chondroitin sulfate、hydroxypropyl methylcellulose、polyacrylamide，另有 chondroitin sulfate/sodium hyaluronate 合併材料。p.468
• OVD 的 2 個基本類別為 cohesive 與 dispersive：cohesive OVD（凝聚型）分子量與表面張力較高，傾向自身凝聚；dispersive OVD（分散型）分子量與表面張力較低，傾向覆蓋眼內構造。現有 OVDs 依其 cohesive 與 dispersive 性質形成連續光譜：Healon、Healon GV、Healon5 主要屬 cohesive，Ocucoat 與 Viscoat 主要屬 dispersive；也有兼具 cohesive 與 dispersive 性質的單一製劑⁠^Q148。p.468

Fibrinolytic agents、thrombin 與 antifibrinolytic agents

• Fibrinolytic agents 包括 tissue plasminogen activator（tPA）、urokinase 與 streptokinase。tPA 為天然 serine protease，分子量 68 kD；因 tPA 在人眼房水中的濃度原本就高於血液，其對眼組織的毒性低於其他 fibrinolytic agents，並專一溶解 fibrin 血塊。tPA 已成功用於溶解眼內手術、玻璃體切除、角膜移植、青光眼過濾手術後的 fibrin 血塊，以及 CNV 造成的視網膜下出血；這些藥物未經 FDA 核准眼用，因此屬 off-label。p.469
• Thrombin：無菌蛋白質，核准用於控制可及的微血管與小靜脈出血（如一般表面切口）；在複雜眼內手術中用以維持止血需注射，屬 off-label；玻璃體內 thrombin 曾用於控制玻璃體切除術中的眼內出血；玻璃體切除灌注液中加入 thrombin（100 U/mL）可顯著縮短眼內出血時間，DNA 重組技術製造的 thrombin 可使術後發炎程度最小；人類角膜暴露於 1000 U/mL thrombin 時，角膜內皮會發生顯著超微結構改變。p.469
• Fibrin sealant：生物性組織黏著劑，含 fibrinogen 與 thrombin 兩種成分，皆取自混合的人類血漿；經 thrombin 活化後，人類 fibrinogen 溶液模擬凝血級聯的最後階段。已廣泛用於眼科手術，包括取代縫合以關閉結膜或角膜傷口、pterygium 手術中固定結膜自體移植片、關閉或預防角膜穿孔、羊膜移植，以及多種眼整形手術，並具縮短總手術時間的優點；但眼科手術使用 fibrin sealant 屬 off-label。應薄層塗布以覆蓋整個預定區域，並依廠商說明準備；過敏反應發生率低，但已有使用後 anaphylactic reactions 的報告。p.469
• Antifibrinolytic drugs（如 ε-aminocaproic acid 與 tranexamic acid）抑制 plasminogen 的活化；可全身使用治療纖溶過度所致的出血，以及預防 recurrent hyphema（最常發生於原出血後 2–6 天）。有活動性血管內凝血（如 diffuse intravascular coagulation）時禁用，因可增加血栓風險；不應用於孕婦、凝血病變或正接受抗血小板治療者，以及腎或肝病病人。p.470
• 較大 hyphema 與延遲就醫者再出血風險高，早期就醫與較小 hyphema 者再出血風險低；ε-aminocaproic acid 通常保留給再出血風險較高的病人。p.470
• ε-Aminocaproic acid：50–100 mg/kg 每 4 小時，每日最多 30 g；可能的不良反應包括噁心、嘔吐、肌病、血液異常、溢淚、鼻塞、頭痛、皮疹、搔癢、呼吸困難、意識混亂、心律不整與全身低血壓；50 或 100 mg/kg 的腸胃副作用相近；應完整使用 5–6 天以達最大臨床效果。局部 ε-aminocaproic acid 可能是治療 traumatic hyphema 時全身給藥的替代選擇，但局部使用的療效受到質疑；使房水濃度最大化並使角膜上皮毒性最小的最佳局部濃度為 30% ε-aminocaproic acid（in 2% carboxypolymethylene）。p.470
• Tranexamic acid：off-label 用於降低 traumatic hyphema 後的再出血發生率；體外效力為 ε-aminocaproic acid 的 10 倍；常用劑量 25 mg/kg 每日 3 次、3–5 天；腸胃副作用罕見。p.470

Vitamin supplements、antioxidants 與 interferon

• 非處方維生素補充品因其抗氧化特性而普及，用於中至重度 AMD；omega-3 脂肪酸補充品可能對 meibomian gland dysfunction 有部分益處。p.470
• Interferon：天然、具物種專一性的抗病毒防禦，於細胞內合成，增加對病毒感染的抵抗力；合成類似物（如 polyinosinic acid–polycytidylic acid）曾誘導病人自行產生 interferon。p.470
• 局部 interferon（off-label）治療 adenovirus 引起的 epidemic keratoconjunctivitis 無效；單用 interferon 對 herpes simplex keratitis 效果小，但合併使用時似乎可作為頑固 herpes simplex keratitis 傳統抗病毒治療的局部輔助。一項 herpes simplex keratitis 病人研究中，interferon 合併 acyclovir 的癒合時間顯著快於單用 acyclovir（5.8 vs 9.0 天）；interferon 合併 trifluridine 也可加速上皮缺損癒合；劑量（30 million IU/mL）為治療最初 3 天每日 2 滴。p.470–471
• Interferon 也已顯示可抑制血管內皮細胞增生與分化，治療 juvenile pulmonary hemangiomatosis（在 interferon 問世前為致命疾病）特別有效；interferon alfa-2b（off-label；結膜下、病灶內和／或局部給予）為 conjunctival intraepithelial neoplasia 與 invasive squamous cell carcinoma 的治療選擇；病灶內給予 interferon 據報告對 ocular Kaposi sarcoma 病人特別有效。Interferons 也具免疫調節特性，其 off-label 用於 uveitis 已有數項研究評估（Table 16-17）。p.471

十七、Growth factors、growth factor inhibitors 與 biosimilars

Growth factors（生長因子）

• Growth factors 是一群多樣的蛋白質，以 autocrine 與 paracrine 方式影響多種細胞過程，包括代謝調節、組織分化、細胞生長與增生、存活維持與細胞形態改變；在多種細胞中合成，作用於一系列標的細胞與組織。視網膜組織、玻璃體、房水與角膜組織中已發現：epidermal growth factor、fibroblast growth factors、transforming growth factor βs、vascular endothelial growth factor（VEGF）、insulin-like growth factors、platelet-derived growth factor；這些生長因子具多樣、協同、有時拮抗的生物活性。p.471
• 正常生理下，生長因子作用與交互作用的精細協調維持眼內組織的恆定；生長因子的淨效應取決於其生體可用度，而後者由其濃度、與載體蛋白的結合、標的組織的受體量，以及互補或拮抗調節因子的存在所決定。p.471
• 病理上，血眼屏障破壞會擾亂眼內介質與組織中生長因子的平衡，可能造成各種異常：transforming growth factor β 各 isoform、basic fibroblast growth factor、VEGF 與 insulin-like growth factors 之間的平衡破壞，被認為造成眼內新生血管；transforming growth factor βs 與 platelet-derived growth factor 也被認為參與 proliferative vitreoretinopathy（增生性玻璃體視網膜病變）的致病，以及 Tenon capsule 纖維母細胞的過度增生（可造成青光眼過濾泡結疤）；plasmoid aqueous humor 中 insulin-like growth factors 濃度增加，可能是發炎眼與眼外傷眼中水晶體上皮與角膜內皮異常增生的原因⁠^Q148。p.471–472
• Epidermal 與 fibroblast growth factors 可加速術後、化學灼傷或潰瘍後的角膜傷口修復，並可增加角膜內皮細胞數；fibroblast growth factor 也被證實可延緩 Royal College of Surgeons 大鼠的視網膜退化。p.472
• 過去眼科介入以抑制生長因子為目標。Cenegermin（20 μg/mL recombinant human nerve growth factor〔NGF〕）是 FDA 第一個核准用於處置 neurotrophic keratopathy 的藥物；NGF 為 neurotrophin，經角膜與結膜的高親和力受體支持上皮完整性。局部每 2 小時一次、每日 6 次、共 8 週時，cenegermin 的角膜癒合率比單用 vehicle 高 2 倍以上、癒合時間較短；但儘管有癒合效果，治療組相較對照組的角膜知覺測量（anesthesiometry）並無改善。p.472

Vascular endothelial growth factor（VEGF，血管內皮生長因子）

• VEGF（又稱 vasculotropin）：dimeric、heparin-binding 的多肽 mitogen，有 4 種由 mRNA alternative splicing 產生的 isoforms；VEGF 基因在活躍增生的血管組織中廣泛表現，被認為參與多種視網膜血管疾病的致病；VEGF 經由多種受體促進血管通透性並驅動新生血管的發展⁠^Q148。p.472
• VEGF 家族醣蛋白包括 VEGF-A、-B、-C、-D 與 placental growth factor（PlGF）。VEGF-A 為目前研究最透徹者，有 9 種 isoforms，是 VEGF 家族中唯一受缺氧誘導的成員；VEGF-A 促進血管生長並強力誘發血管通透；VEGF-C 與 VEGF-D 調控淋巴管新生。p.472
• VEGF receptors（VEGFRs）為 tyrosine kinases，已確認 3 種：VEGFR-1 對 VEGF-A、VEGF-B 與 PlGF 高親和，藉限制可供 VEGFR-2 結合的配體量而負向調控 VEGF-A 訊號；VEGFR-2 是 VEGF-A 促有絲分裂、血管新生與血管通透作用的主要媒介；VEGFR-3 介導 VEGF-C 與 VEGF-D 對淋巴管的血管新生作用。p.472
• 發育中的視網膜，新血管生長經 2 個 VEGF 驅動的過程：vasculogenesis（由間質前驅細胞形成血管）與 angiogenesis（由既有血管長出新血管）。成熟視網膜的新血管生長經 angiogenesis 發生，屬病理過程；成熟視網膜無法支持 angiogenesis 所需的細胞外基質重塑，因此只要該處玻璃體仍附著於視網膜，視網膜新生血管就會長入玻璃體，可繼發玻璃體出血與牽引性視網膜剝離。p.473
• VEGF 也驅動脈絡膜層級的 angiogenesis，導致脈絡膜新生血管膜（CNV）形成及繼發的威脅視力併發症；同樣重要的是，VEGF 介導的 inner blood–retinal barrier 破壞，可在多種視網膜血管疾病中造成黃斑水腫與視力喪失。Fig 16-7：穿透式電子顯微鏡顯示 VEGF 介導的 blood–retinal barrier 破壞處出現窗孔；VEGF 誘發血管通透的效力顯著高於 histamine，是導致視網膜血管疾病黃斑水腫的主要因素之一（圖片出自 proliferative diabetic retinopathy 的內皮窗孔研究）⁠^Q148。p.473

VEGF inhibitors（抗 VEGF 藥物）

• 玻璃體內注射 VEGF inhibitors（Table 16-30）通常用於治療糖尿病、retinal vein occlusion 與 neovascular（wet）AMD 造成的併發症。接受 anti-VEGF 治療的 CNV 病人，視力喪失比對照組慢，尤其中度（喪失 >3 行）至重度（喪失 >6 行）視力喪失，且許多病例視力改善（≥3 行）。p.473
• Pegaptanib：專一阻斷 VEGF-A165 isoform，是第一個核准治療 CNV 的藥物；需每 6 週玻璃體內注射，最長 2 年；已大致被較新藥物取代。p.473
• Bevacizumab 與 ranibizumab 阻斷 VEGF-A 的所有 isoforms。Bevacizumab：抗 VEGF 的全長抗體，核准以 IV 治療晚期癌症，在眼科廣泛用於 neovascular AMD、diabetic retinopathy、retinal vein occlusion、retinopathy of prematurity 與其他脈絡膜視網膜血管疾病。Ranibizumab 是源自與 bevacizumab 同一小鼠母抗體的 monoclonal antibody fragment（Fab），療效相近。Pegaptanib 與 ranibizumab 是為眼內使用而開發並經 FDA 核准，bevacizumab 的使用仍屬 off-label。這些藥安全性極佳，但眼部與全身併發症（尤其血栓栓塞事件）仍是接受治療病人的顧慮⁠^Q148。p.473–474
• Aflibercept：新型重組融合蛋白，設計為結合 VEGF-A 的所有 isoforms 與 PlGF；PlGF 抑制可提供更多游離的 Flt-1 受體以中和 VEGF，增強整體 VEGF 阻斷；已核准治療 neovascular AMD、retinal vein occlusions 與 diabetic macular edema；作用時間可能比其他 anti-VEGF 治療長：每月負荷劑量 3 個月後，可依病況每 2 個月給藥。BCSC 12：aflibercept 是 soluble VEGF receptor decoy，結合 VEGFR1 與 VEGFR2 胞外區的配體結合元件與 immunoglobulin G 恆定區（Fc），結合 VEGF-A、VEGF-B 與 placental growth factor⁠^Q148。p.474；BCSC 12 p.90
• Brolucizumab：另一經核准治療 neovascular AMD 的 anti-VEGF 藥物；為 humanized single-chain variable antibody fragment，每月負荷劑量後以 12 週間隔給藥，已證實治療 neovascular AMD 有效；作用時間較長，但非感染性眼內發炎率高於其他 anti-VEGF 藥物；其他適應症的核准尚待 FDA 審查。p.474
• Faricimab：FDA 於 2022 年 1 月核准治療 neovascular AMD 與 diabetic macular edema；為 humanized immunoglobulin G 分子，Fc 部分經修飾以限制受體交互作用；除結合 VEGF-A 外，也阻斷 angiopoietin-2（Ang-2），中斷 Ang-2 路徑提供支持血管穩定的額外機轉。Brolucizumab 與 faricimab 皆經與 aflibercept 比較的 phase 3 試驗取得 FDA 核准，兩者在初始負荷期後都可能延長治療間隔；臨床試驗中 faricimab 的眼內發炎率與 aflibercept 相當。p.474–475

AMD＝age related macular degeneration；Ang-2＝angiopoietin-2；CME＝cystoid macular edema；CNV＝choroidal neovascularization；DME＝diabetic macular edema；PlGF＝placental growth factor；ROP＝retinopathy of prematurity；RVO＝retinal vein occlusion。出處 p.474

Insulin-like growth factor 1 receptor inhibitors

• Teprotumumab：insulin-like growth factor-1 receptor（IGF-1R）抑制劑，核准用於處置 active thyroid eye disease（TED）；IGF-1R 被認為經刺激 TED 病人的眼窩 fibrocytes 而參與發炎路徑。臨床試驗中，24 週時 teprotumumab 的突眼減少與複視改善優於安慰劑，且超過半數反應者在最後一次治療後 51 週仍維持改善；IV 起始劑量 10 mg/kg，之後 20 mg/kg 每 3 週，共 8 劑；監測時需考量既有發炎性腸病的惡化與高血糖（尤其糖尿病病人）。p.475

Biosimilar drugs（生物相似藥）

• 2010 年美國簽署 Biologics Price Competition and Innovation Act，建立 FDA 管理的簡化途徑，核准經證明與既有 FDA 核准產品為 biosimilar 或可互換的生物製品。FDA 將 biosimilar 定義為「與既有 FDA 核准參考產品高度相似、且無臨床意義差異的生物製品」；FDA 另要求製造商證明其 biosimilar 在安全、純度與效價（安全與有效性）上與參考產品無臨床意義差異。p.475
• Biosimilars 不是 generic 藥（Table 16-31）：generic 是化學結構簡單之藥物的複製品，biosimilar 則需重新工程化複雜分子，法規標準更嚴格。Biosimilar 的主要優勢是成本：臨床醫師可用 3/4 的成本使用臨床等效的產品；眼科目前使用抗體之處，biosimilars 有許多潛在應用。p.475
• FDA 已核准的眼科 biosimilars：Alymsys（bevacizumab-maly）、Byooviz（ranibizumab-nuna）、Cimerli（ranibizumab-eqrn）、Vegzelma（bevacizumab-abcd）。p.475

出處 p.476