Ch.15 Pharmacologic Principles 藥理學原理

一、本章重點與名詞定義

Highlights（本章重點）

• 經鼻黏膜吸收的局部眼藥繞過肝臟 first-pass metabolism（首渡代謝），血中濃度可達顯著程度；點藥後請病人輕閉眼或以手指壓迫鼻淚管 5 分鐘，可減少全身作用⁠^Q58。p.363
• 使用眼內藥物時，為保護眼內構造免於藥物毒性，必須避免含防腐劑的藥品，並小心控制藥物濃度；配製與注射眼內藥物須嚴格遵守標準無菌技術以預防感染。p.363
• 全身給藥時，lipophilic（親脂性）化合物比 hydrophilic（親水性）化合物更容易穿透 blood–ocular barrier（血眼屏障）與 blood–brain barrier（血腦屏障）。p.363
• Genetic polymorphism（基因多型性）可改變病人對藥物治療的反應；目前正在 age-related macular degeneration（AMD，老年性黃斑部退化）與 glaucoma（青光眼）病人中評估這些差異。p.363

名詞定義

• Amphipathic（兩親性）：同時具有親水與親脂性質。p.363
• Bioavailability（生體可用率）：活性藥物到達作用部位的速率，以及它可供標的組織利用的程度。p.363
• Biologic agent（生物製劑）：由活體製成或含活體成分、用於預防、診斷或治療疾病的產品。p.363
• Emulsion（乳劑）：2 種不互溶成分的混合物；Suspension（懸浮液）：溶解度差的物質與使其均勻分布的分散介質之混合物。p.363–364
• Hydrophilic（lipophobic）：分子傾向溶於水；Lipophilic（hydrophobic）：分子傾向溶於脂質。p.363
• Pharmacodynamics（藥效學）：藥物對生物系統的生化與生理作用及其作用機轉；Pharmacokinetics（藥物動力學）：藥物在生物系統中的吸收、分布、代謝與排除。p.363
• Pharmacology（藥理學）：研究藥物作用及生物體與治療物質經生化過程之交互作用；Pharmacotherapeutics（藥物治療學）：研究如何達到藥物的預期效果，或預防／減少其不良作用或毒性。p.363–364

二、藥物動力學、藥效學與藥物治療學

Pharmacokinetics（藥物動力學）

• 藥物須以足夠濃度到達作用部位才有療效；作用部位濃度取決於：給藥途徑、給藥量、給藥部位吸收的程度與速率、藥物在組織的分布與結合、循環液體的 bulk flow（整體流動）、體腔間轉運、biotransformation（生物轉化）、排泄。p.364
• Pharmacokinetics 與劑量共同決定 bioavailability，即活性藥物在治療部位的濃度。p.364

Pharmacodynamics（藥效學）與作用機轉

• Pharmacodynamics 是藥物分布到治療部位後的生物活性與臨床效果，包括藥物的組織受體及藥物與受體結合後引發的細胞內變化；因此藥效常以受體描述，例如 α-adrenergic agonist（α 腎上腺素致效劑）或 β-adrenergic antagonist（β 腎上腺素拮抗劑）。p.364
• 多數藥物藉由結合並改變調節性巨分子的功能而作用，這些分子通常是神經傳導物質受體、荷爾蒙受體或酵素；結合可為靜電力和／或 van der Waals force（凡得瓦力）介導的可逆結合，或形成共價中間物。p.364
• 藥物–受體交互作用刺激受體天然功能者稱 agonist（致效劑）；引發相反作用者稱 antagonist（拮抗劑）；作用於酵素的對應名稱為 activator（活化劑）與 inhibitor（抑制劑）⁠^Q105。p.364–365
• 影響神經傳導的藥物或酵素抑制劑，臨床效果通常與當下受體占據程度密切對應；許多作用於荷爾蒙受體的藥物，效果落後受體占據數小時，或在藥物消失後仍持續很久，因其常經一連串生化事件介導。p.365
• 受體占據程度可與藥效差異很大：睫狀突的 carbonic anhydrase（碳酸酐酶）含量是支持房水分泌所需的 100 倍，故須抑制 > 99% 的酵素分泌才會減少；反之，部分荷爾蒙在遠低於受體飽和的濃度即達最大反應，顯示存在「unbound receptors」。p.365

Pharmacotherapeutics（藥物治療學）

• 研究以藥物達成臨床終點（如預防或治療疾病）；治療劑量可能因病人而異，與病人年齡、性別、種族、目前併用藥物與既有疾病相關。p.365

三、毒性與防腐劑

Toxicity（毒性）

• 毒性指藥物或環境化學物質的不良作用（含中毒），可受 pharmacokinetics 和／或 pharmacodynamics 影響。p.365
• 局部眼藥容易經眼與鼻咽黏膜吸收，也經 iris（虹膜）與 ciliary body（睫狀體）吸收；局部吸收避開肝臟 first-pass metabolism、提高全身生體可用率，因此全身毒性可能比依總局部劑量預期的更大⁠^Q58。p.365
• 局部眼藥的 local toxicity（局部毒性）比 systemic toxicity（全身毒性）常見；局部毒性可為 type I immunoglobulin E（IgE）介導的過敏反應，或對藥物本身或其防腐劑的 delayed hypersensitivity reaction（遲發型過敏反應）。p.366

Preservatives（防腐劑）

• 常用防腐劑：quaternary cationic surfactants（四級陽離子界面活性劑）如 benzalkonium chloride（BAK，苯扎氯銨）與 benzododecinium bromide；原文列於 mercurial agents（汞類製劑）項下的 thimerosal、chlorobutanol 與 parahydroxybenzoates；以及 aromatic alcohols（芳香醇類）。p.366
• 眼用溶液中的防腐劑局部使用後可對眼表產生毒性，也可增加多種藥物的角膜通透性⁠^Q860。p.366
• 「Disappearing preservatives」：遇光或淚膜離子即消散，例如 stabilized oxychloro complex（分解為氯化鈉與水）、sodium perborate（先分解為過氧化氫，再成為氧與氫）；理論上對角膜表面無毒性。p.366
• 其他可能比 BAK 等四級陽離子界面活性劑毒性較低的系統：含 borate、sorbitol、propylene glycol 與 zinc 的 ionic buffer（離子緩衝系統），遇淚膜陽離子分解為天然成分；polyquaternium-1 是缺乏疏水區的四級銨陽離子聚合物，雖是 detergent（清潔劑），人類角膜上皮細胞傾向排斥它。p.366
• 為完全消除防腐劑毒性，部分眼藥有單次使用容器的 preservative-free（無防腐劑）製劑⁠^Q860。p.367

出處（Table 15-1）p.366

防腐劑的眼部副作用（Table 15-2）

• Eyelids and conjunctiva（眼瞼與結膜）：allergic reactions、hyperemia（充血）、erythema（紅斑）、blepharitis（瞼緣炎）、papillary conjunctivitis（乳突性結膜炎）、edema、pemphigoid lesion with squamous metaplasia（類天疱瘡樣病灶合併鱗狀化生）、contact lens intolerance（隱形眼鏡不耐）。p.367
• Cornea（角膜）：punctate keratitis（點狀角膜炎）、edema、pseudomembrane formation（偽膜形成）、上皮 microvilli 減少、vascularization（血管化）、scarring（結疤）、delayed wound-healing symblepharon（表中原文為同一項）、transcorneal permeability（穿角膜通透性）增加、tear film（淚膜）穩定度下降、squamous metaplasia⁠^Q860。p.367

四、年齡與藥理：兒童與老年人

新生兒、嬰幼兒與兒童

• 新生兒與嬰兒的藥物代謝與排泄較成人未成熟：新生兒早期 cytochrome P450 依賴型 mixed-function oxidases（混合功能氧化酶）及結合酵素的活性約為成人的 50%–70%；glucuronide（葡萄糖醛酸苷）形成要到第 3 或第 4 年才達成人水準。p.365
• Glomerular filtration rate（GFR，腎絲球過濾率）：p.365 寫幼嬰 GFR 低，於出生後 6–12 個月達成人值；p.367 寫兒童於 2 歲達成人 GFR（課本前後說法不一致：p.365 與 p.367 所寫年齡不同，兩處皆保留原文；課本外的研究資料，非 p.365／p.367 內容：Rhodin 等〔Pediatr Nephrol 2009〕匯整 8 項研究建立的模型預測，出生後 1 歲時 GFR 為成人值的 90%）。小兒族群須適當調整劑量與給藥時程以避免毒性。p.365, p.367
• 嬰幼兒腎血流低於較大兒童與成人；1 歲以下嬰兒全身水分百分比高於成人，影響藥物（特別是水溶性化合物）分布的體積 → 新生兒以較低劑量即可達相同療效。p.367
• 兒童（特別是 2 歲以下）藥物分布與吸收差異的完整討論超出本書範圍；開藥給兒童時應查閱 US Food and Drug Administration（FDA，美國食品藥物管理局）仿單，例如依體重給藥（weight-based dosing）。p.367

老年人

• 相較年輕者，老年人肌肉量減少致 lean body mass（瘦體重）較少、體內水分與 albumin（白蛋白）較少、脂肪組織相對百分比增加 → 改變藥物的組織結合與分布；腎功能隨年齡下降，肝灌流與酵素活性受不同程度影響；老年人傾向比年輕者服用更多慢性病藥物，其中許多藥物同時由已受損的代謝系統處理。p.368
• National Kidney Foundation 各年齡層平均 estimated GFR（mL/min/1.73 m²）：20–29 歲 116；30–39 歲 107；40–49 歲 99；50–59 歲 93；60–69 歲 85；≥ 70 歲 75。p.368
• 老年人藥物動力學處理顯著改變，延長多數全身性藥物的有效半衰期；藥效常另外被增強，即使已依藥動差異減量，藥效與不良作用仍可能增加 → 治療效果與毒性可單純因老化而改變、與劑量無關；選藥應依個人整體健康、年齡與併用藥物。p.368

五、給藥途徑總覽

出處（Table 15-3）p.369

• Fig 15-1 的給藥途徑：transcorneal（淚膜經角膜入前房）、transconjunctival（經結膜、鞏膜與前葡萄膜入後房）、intrastromal（直接入角膜基質）、intracameral（直接入前房）、subconjunctival（自前結膜下腔經鞏膜與前葡萄膜入後房，或經鞏膜、脈絡膜、RPE 與視網膜入前玻璃體）、intravitreal（直接入玻璃體）、sub-Tenon（自後 Tenon 下腔經鞏膜、脈絡膜、RPE 與視網膜入後玻璃體）。p.370
• Fig 15-1 的排除途徑：房水中藥物經 trabecular meshwork 與 Schlemm canal，或經 uvea（葡萄膜）進入全身血管循環；玻璃體中藥物經 blood–retina barrier 進入全身循環；玻璃體與後房之間經 anterior hyaloid（前玻璃體膜）雙向移動；結膜下和／或鞏膜上腔的藥物進入全身淋巴或血管循環。p.370
• Transcorneal route（經角膜途徑）是藥物達到眼內濃度的主要途徑；局部用藥後，房水動力學及虹膜、睫狀體上皮等結構屏障限制其擴散越過晶體。p.370–371
• Fig 15-2：角膜是局部藥物的主要吸收部位，之後到後段的 2 條路徑為 transvitreal（經玻璃體）與 uveal-scleral（葡萄膜–鞏膜）；第三條 periocular（眼周）路徑經結膜／鞏膜。結膜表面積雖為角膜的 17 倍，但因結膜與脈絡膜血管快速清除，此路徑對眼內藥物濃度貢獻不大；RPE 另構成穿透屏障；uveal-scleral 路徑有類似限制。p.371

六、點眼液：滯留時間與改善吸收

Retention（滯留）

• 多數眼藥以點眼液局部給藥：可使前段濃度最大化、全身毒性最小化；由濃縮淚液儲池到角膜與結膜上皮的濃度梯度驅動被動吸收。p.368, p.370
• 直立、會眨眼的病人，傳統瓶點一滴 50 μL，淚湖體積只從 7 μL 增至 10 μL → 最多只保留 20%（10 μL/50 μL）；因此除非點歪，同時連續點 2 滴同一藥物沒有好處⁠^Q146。p.371
• 未受擾動的眼睛淚湖更新率為每分鐘 16%，若誘發反射性流淚則更快；吸收慢的藥物，點藥後 4 分鐘最多剩下最初保留量的 50%（原劑量 10%），10 分鐘只剩 17%（原劑量 3.4%）。p.371
• Residence time（滯留時間）：藥物停留在淚液儲池與淚膜的時間，受劑型、後續用藥時機、淚液分泌與引流影響。p.372

改善不易快速穿過角膜之藥物吸收的簡單方法

• 使用 1 種以上局部眼藥者，兩種藥之間應間隔 5 分鐘，否則第二滴可能只是把第一滴沖掉⁠^Q146。p.372
• Blinking（眨眼）啟動 nasolacrimal pump（鼻淚管幫浦），把液體從淚囊擠入鼻咽並在淚囊產生負壓、排空淚湖 → 降低藥效⁠^Q146。p.372
• 對策：在 medial canthus（內眥）以手指壓迫鼻淚管（nasolacrimal occlusion，NLO），或每滴點後閉眼 5 分鐘；兩者可防止淚湖排空、延長滯留時間並減少經鼻黏膜吸收 → 增加角膜吸收、減少全身吸收與潛在毒性⁠^{Q146 Q58}。p.372
• Fig 15-3：NLO 藉限制經鼻淚系統清除而延長接觸時間；閉眼使上下淚點互相貼合、阻斷進入鼻淚系統，達到類似效果。p.372
• 增加 vehicle（載體）的 viscosity（黏稠度），或使用 contact lens（隱形眼鏡）、collagen shield（膠原蛋白盾）、insert（嵌入劑）等給藥物件，可延長淚液儲池滯留與藥物接觸時間⁠^Q146。p.372

全身吸收與劑量換算

• 經鼻黏膜吸收的局部藥物避開肝臟首渡代謝，血中濃度可達顯著程度；1–2 滴即可能構成顯著的全身劑量⁠^Q58。p.372
• 例：1% atropine（阿托品）= 1 g/100 mL = 10 mg/mL（記法：百分比數字後加一個 0 即為 mg/mL）；每 mL 有 20 滴（部分新式細口瓶最多 40 滴）→ 每滴含 1% atropine 1/4–1/2 mg；雙眼各點一滴，最多有 1 mg 可供全身吸收，但實際吸收量受淚液稀釋與沖刷效應限制⁠^{Q105 Q1662}。p.372–373

Absorption of topical agents（局部藥物的吸收）

• 鼻淚系統移除局部藥物的速度可比眼表吸收快 100 倍；因接觸時間短，藥物由淚液轉移入角膜的速率是眼內穿透的關鍵；眼組織只吸收局部藥物的 1%–10%。p.373
• 決定角膜穿透量的因素：載體中的濃度與溶解度、載體黏稠度、lipid solubility（脂溶性）、pH、離子與立體形式、分子大小、surfactants（界面活性劑）、反射性流淚、藥物結合。p.373
• Fig 15-4：角膜途徑為主要途徑（小分子、親脂藥物）；結膜與鞏膜途徑為次要途徑（大分子藥物，圖中標為 large, hypophilic drugs）；圖示比例：corneal stroma < 10%–50%、aqueous humor < 5%–10%、vitreous humor < 0.0001%；systemic absorption 占劑量 50%–99%，主要經結膜與鼻，次要經淚液引流、咽、胃腸道、頰與眼瞼皮膚、房水、內層眼組織；spillage（溢出）來自超過結膜穹窿最大容量或點藥不當。p.373

七、影響角膜穿透的因素與劑型

Drug concentration, solubility, and vehicles（濃度、溶解度與載體）

• 為讓足量藥物穿過角膜屏障，可能需以高濃度填充淚液儲池（例如選 pilocarpine 4% 而非 1%）；實際上限：高張溶液誘發反射性流淚，或水溶性差的藥物達溶解上限而沉澱。p.374
• 水溶性足夠者可製成 solution（溶液）；溶解度差者可能需製成 suspension（懸浮液）：使用前須搖晃使藥物重新分布，可能比溶液更刺激眼表；例：prednisolone acetate、brinzolamide。p.374
• Emulsion（乳劑）：兩種不互溶液體，需外力或乳化劑維持穩定；相較溶液，接觸時間較長、生體可用率較高；外觀通常混濁，但與懸浮液不同、使用前不需搖晃；比溶液黏稠，點後可能有異物感；例：difluprednate、cyclosporine。p.374
• Vehicle（載體）是為方便給藥而加入活性成分的非活性物質，包括溶解、懸浮或混合藥物的溶液，也可影響溶液黏稠度；其他技術含緩釋機制、liposome（微脂體）與奈米技術。p.374

濃度單位換算

• 溶液標示百分比 = 每 100 mL 溶液中活性成分的公克數：1% = 1 g/100 mL = 1000 mg/100 mL = 10 mg/mL⁠^Q1662。p.374
• 稀釋比例表示法：1:1000 溶液 = 1 g/1000 mL = 1 mg/mL = 0.1 g/100 mL = 0.1%⁠^Q1662。p.374

Viscosity（黏稠度）

• 加入 methylcellulose、polyvinyl alcohol（PVA）等高黏稠物質 → 增加藥物在下穹窿的滯留、幫助穿透⁠^Q146。p.375
• 例：timolol maleate 以 gellan gum 或 xanthan gum（高分子量、水溶性、陰離子多醣，接觸淚膜後變稠）配製，可減為每日 1 次仍維持治療濃度。p.375
• 黏稠度 1–15 cP（1 cP = 1 mPa·s）時眼部給藥改善；最佳為 12–15 cP；> 15 cP 似乎不會使房水濃度成比例增加，反而易刺激眼表 → 反射性眨眼、流淚、引流增加，也可能阻礙與淚液混合、扭曲眼表，並造成黏膩感與視力模糊⁠^Q146。p.375

Lipid solubility（脂溶性）

• 角膜上皮與內皮有 tight junction（緊密連接）限制細胞旁通過，上皮細胞間 desmosome（橋粒）為額外屏障；藥物須依序通過親脂的上皮細胞膜 → 親水的基質 → 親脂的內皮細胞膜。p.375
• 理論上局部眼藥應為 amphipathic；但離體角膜通透研究顯示，促進穿透時脂溶性比水溶性更重要。p.375
• 結膜有類似考量，但結膜對小分子水溶性物質的通透性被認為是角膜的 20 倍。p.375

出處（Table 15-4；僅表示相對脂溶性，實際通透性另受多種因素決定）p.376

pH and ionic charge（pH 與離子電荷）

• 非離子型比離子型更親脂，較易穿過細胞磷脂膜；可調整 pH 改變離子化與非離子化比例以優化穿透速率。p.375
• 許多眼藥為 alkaloid（生物鹼）或弱鹼，在酸性 pH 最穩定；緩衝能力應足以在保存期限內維持 pH 於穩定範圍，但應盡量小，使淚液 pH 只被短暫擾動。p.375
• 病人可耐受的 pH 範圍窄；眼藥與淚液 pH 差異大可能造成眼部刺激，並誘發反射性流淚而稀釋或沖走藥物。p.375
• Tropicamide、cyclopentolate、atropine、epinephrine 在淚液微鹼的 pH 7.4 下同時存在帶電與不帶電形式；提高水相 pH 可增加較脂溶、不帶電形式的比例，提高分配係數與穿透。p.375
• 溶液離子電荷穿過帶相反電荷的構造時可獨立影響穿透：角膜基質與鞏膜皆親水，但鞏膜細胞外基質帶負電，限制帶正電分子通過。p.376

Molecular size、surfactants、reflex tearing、binding

• 穿越上皮時，較小（< 450 Da）的親脂分子較適合 transcellular（跨細胞）路徑，較大的親水分子經 paracellular（細胞旁）路徑擴散較佳；鞏膜雖親水，經鞏膜吸收受分子大小的影響大於親脂性。p.376
• 許多眼藥含稱為 surfactant（surface-active agent）的防腐劑，改變角膜及細菌的細胞膜 → 降低角膜上皮屏障、增加藥物穿透；例：含 0.03% BAK 的 0.1% carbachol 可引起與不含此防腐劑之 2% 溶液相同的縮瞳反應。p.376
• Corneal abrasion（角膜擦傷）機械性破壞上皮屏障，也會增加眼內藥物穿透速率。p.376
• Reflex tearing（反射性流淚）沖走淚湖藥物、縮短接觸時間；在藥物非等張、pH 非生理值或含刺激物時發生。p.376
• 淚液與眼表蛋白質及眼內 melanin（黑色素）可結合局部或全身藥物 → 使藥物無法利用或形成緩釋儲池，改變起效延遲、尖峰效果與作用時間，並可在停藥後造成局部毒性；例：aminoquinoline 抗瘧藥 chloroquine 與 hydroxychloroquine 停藥後視網膜毒性仍會進展（後者也常用於 lupus、rheumatoid arthritis 等自體免疫疾病）。p.377

八、眼藥膏

• Ointment（眼藥膏）是增加眼藥接觸時間的另一策略；市售油性眼藥膏通常由 petrolatum（凡士林）與 mineral oil（礦物油）組成，礦物油使藥膏在體溫下融化，兩者也都是有效的脂溶劑。p.377
• 多數水溶性藥物不溶於藥膏、以微晶體存在；只有藥膏表面的微晶體溶於淚液，其餘被困住直到藥膏融化 → 這種延長的緩慢釋放可能使淚液中藥物達不到治療濃度。p.377
• 藥物須具高脂溶性（可在藥膏中擴散）並有部分水溶性，才能從藥膏進入角膜上皮與淚液；fluorometholone、chloramphenicol、tetracycline 以藥膏給藥時房水濃度高於點眼液。p.377

九、局部注射：眼周與眼內

Periocular injections（眼周注射）

• 結膜下或 Tenon 囊下注射可繞過結膜與角膜上皮屏障；到達後段的途徑：經鞏膜進入葡萄膜、經眼周血管吸收入全身循環、經角膜進入前段。p.377
• 結膜上皮細胞旁通道大，對親水物質相對通透；結膜下注射可形成釋入淚膜的藥物儲池；經鞏膜吸收因結膜血管與淋巴快速清除而受限。p.377
• Sub-Tenon injection：繞過結膜，藥物沿濃度梯度被動經鞏膜吸收入眼內；Tenon 囊是親脂屏障，親水藥物注入 Tenon 囊下時穿透眼內組織可比局部點藥快；特別適合脂溶性低（如 penicillin）、點眼無法充分穿透的藥物；也可在眼內手術前或術中給予麻醉。p.377
• 眼周注射可將藥物送到較接近作用部位，例：posterior sub-Tenon 類固醇治療 cystoid macular edema（CME，囊樣黃斑部水腫）、trabeculectomy（小樑切除術）後結膜下注射 fluorouracil（5-FU）。p.378
• Retrobulbar（球後）與 peribulbar（球周）注射也直接作用於注射部位，但不用於給予眼內治療，通常用於眼科麻醉；其他局部注射例：botulinum toxin（肉毒桿菌毒素）治療 benign essential blepharospasm（良性本態性眼瞼痙攣）、hemifacial spasm（半面痙攣）與斜視；retrobulbar alcohol 治療盲眼慢性疼痛。p.378

Intraocular injections（眼內注射）

• 眼內注射可立即在標的部位達到有效濃度；可減少全身不良作用，但眼部不良作用（含暫時性眼壓升高、發炎／感染）可能較明顯。p.378
• 須避免含防腐劑的藥物並控制眼內藥物濃度，以保護眼內精細構造；配製與注射須嚴格遵守標準無菌技術。分為 intracameral（前房內）與 intravitreal（玻璃體內）兩型。p.378

Intracameral（前房內）

• 白內障手術結束時前房注射抗生素可預防 endophthalmitis（眼內炎），並可減少術後用藥需求；cefuroxime（廣效 cephalosporin）常用，但美國無單劑量溶液，須依嚴格無菌調劑流程溶解與稀釋⁠^Q160。p.378
• Vancomycin：前房注射前也需稀釋，對 methicillin-resistant Staphylococcus aureus（MRSA）有效；但濫用可能誘發抗藥性，另有罕見併發症 vancomycin-associated hemorrhagic occlusive retinal vasculitis（HORV，出血性阻塞性視網膜血管炎）⁠^Q160。p.378
• 另一選擇是將無防腐劑的局部 moxifloxacin（廣效第四代 fluoroquinolone）稀釋後前房使用；前房注射用抗生素溶液必須不含防腐劑或其他添加物⁠^Q160。p.378

出處（Table 15-5 前房內部分）p.379

• Table 15-5 附註 a：含 0.1% bisulfite 的無防腐劑 1:1000 epinephrine 安瓿，若以 BSS 或 fortified BSS（BSS Plus）作 1:4 稀釋，可安全前房注射。【劑量警示】課本前後說法不一致：此處表格本身標示 bisulfite-free、附註卻寫含 0.1% bisulfite 安瓿稀釋後可用，且「1:4」未說明是 1 份加 3 份或 1 份加 4 份；原文亦記載任何含防腐劑和／或劑量錯誤的前房藥物使用後都曾有 TASS 的報告（p.378）。勿僅依此句自行配製，實際稀釋請依院內標準流程與仿單確認。p.378–379

Intravitreal（玻璃體內）

• 玻璃體內注射是最常見的眼內給藥形式，最常用於 diabetic retinopathy 併發症（DME、視網膜新生血管）、AMD（choroidal neovascularization，脈絡膜新生血管）、retinal vein occlusion（CME、視網膜新生血管），也用於 uveitis、endophthalmitis 等。p.379
• 玻璃體內給藥可達到具臨床意義的全身濃度，臨床試驗中對側眼出現的作用即為證據。p.379
• Table 15-5 玻璃體內藥物：anti-vascular endothelial growth factor（anti-VEGF）藥物（CNV、DR、DME、RVO）；corticosteroids（如 triamcinolone acetonide；以 poly(lactic-co-glycolic acid) 為基質的 dexamethasone 緩釋植入物、polyvinyl acetate/silicone laminate 的 fluocinolone acetonide 植入物）用於 CME、DME、RVO、posterior uveitis、術後發炎；foscarnet（CMV retinitis 與 acute retinal necrosis）；ganciclovir（CMV retinitis）；silicone oil、intraocular gases、perfluorocarbon（玻璃體視網膜手術）；各種抗生素（預防／治療眼內感染）。p.379
• 玻璃體內藥物清除：親水、高分子量者隨房水外流向前排出；親脂、低分子量者經視網膜與 RPE 進入脈絡膜向後排出；向前途徑清除者半衰期較長，可能因能穿越視網膜的分子較小且後段表面積較大。p.380

十、全身給藥

血眼屏障與穿透

• 全身用藥可治療眼內疾病或有眼部表現的全身疾病，經口服和／或靜脈（parenteral）給予；兩者進入眼內面臨類似屏障。p.380
• 視網膜血管內皮與腦一樣無窗孔（nonfenestrated）並以 tight junction 相連；脈絡膜與睫狀體雖有 fenestrated（有窗孔）內皮，但脈絡膜被 RPE（tight junction）、睫狀體被 nonpigmented epithelium（無色素上皮，tight junction）有效隔離。p.380
• 脂溶性較高的藥物較易穿透 blood–ocular barrier：高脂溶性的 chloramphenicol 穿透比脂溶性差的 penicillin 好 20 倍。p.380
• 只有未與血漿蛋白結合的游離型能穿過 blood–ocular barrier：sulfonamides 雖脂溶，但治療濃度下 > 90% 與血漿蛋白結合 → 穿透差；oxacillin 比 methicillin 血漿蛋白結合多 → 穿透較差。p.380
• Bolus（快速推注）給藥超過血漿蛋白結合能力 → 眼內藥物濃度高於緩慢靜脈滴注；抗生素用此法以達高眼內尖峰濃度。p.380

Oral administration（口服）

• 優點是方便，病人可在家服藥，不需住院或放置 peripherally inserted central catheter（PICC line）；成效取決於生體可用率及在無毒性下達臨床有效濃度的能力。p.381
• Clinical pearl：fluconazole 與 voriconazole 生體可用率高，口服可達臨床有效眼內濃度，減少 endogenous fungal endophthalmitis（內因性黴菌眼內炎）靜脈治療的需求或時間。p.381
• Sustained-release（緩釋）口服製劑：單劑 acetazolamide 降眼壓最長 10 小時，緩釋 acetazolamide 單劑效果相當且持續 20 小時；緩釋製劑血中濃度較穩定、避免明顯高低峰，並減少給藥頻率。p.381

Intravenous、intramuscular、subcutaneous

• 靜脈診斷用藥：sodium fluorescein 與 indocyanine green 用於視網膜血管攝影，協助診斷視網膜與脈絡膜疾病。p.381
• 術後 endophthalmitis 的靜脈治療已被玻璃體內注射取代；但內因性感染者以連續靜脈抗生素維持眼內治療濃度仍有效。p.381
• 靜脈藥物生體可用率較佳並繞過首渡代謝，但進入眼內仍面臨與口服類似的屏障；發炎眼的藥物穿透可能優於健康眼，因發炎破壞 blood–aqueous 與 blood–retina barrier（血管攝影時發炎血管的 fluorescein 漏入玻璃體可證明）。p.381
• 眼科使用肌肉與皮下注射比局部、口服或靜脈給藥少；例外：肌肉注射 botulinum toxin 作局部作用（如顏面肌張力不全、部分斜視），以及皮下注射 adalimumab 治療非感染性 uveitis。p.381

十一、新型藥物設計與緩釋給藥系統

Prodrugs（前驅藥）

• 眼用前驅藥是無治療活性的衍生物，設計為由眼內酵素系統活化以改善眼部穿透；通常經 ester（酯）或 amide（醯胺）鍵連接 promoiety，穿過角膜或結膜時被 esterase 與 amidase 水解為活性分子；前驅藥脂溶性增加也改善角膜通透。p.382
• Prostaglandin analogue（前列腺素類似物）是成功例子：latanoprost、travoprost、tafluprost 作用於 prostaglandin FP receptor，須在眼內水解後才成為活性化合物。p.382
• 口服前驅藥：valacyclovir 易經胃腸道吸收並迅速轉為 acyclovir；famciclovir 是 penciclovir 的前驅藥。p.382

Sustained-release（緩釋）的理由

• 點眼需週期性給予較大量藥物以克服低生體可用率（流淚與眨眼、鼻淚引流、結膜血流與淋巴流、代謝分解、角膜與 blood–aqueous barrier）；bolus 給藥的高尖峰可致局部與全身副作用，例如 pilocarpine 誘發調節造成 brow ache（眉弓痛）；藥物濃度也隨點藥技巧與遵從性而變。p.382

Ocular inserts（眼用嵌入劑）

• 置於結膜穹窿的無菌、薄、多層、含藥固體或半固體裝置，以穩態供藥，療效佳且不良作用較少；第一個穩態給藥系統為 1970 年代的非生物可分解 insert，以 40 μg/hr 釋放 pilocarpine，後因 pilocarpine 使用減少而停產；inserts 為圓柱形。p.382–383
• Soluble（可溶性）：藉聚合物基質與淚膜交互作用釋藥，不需取出；insoluble（不可溶性）：釋藥速率可能比可溶性更恆定，但藥物用盡後須取出。p.383
• 優點：延長且穩定給藥、可改善遵從性；缺點：可能造成病人不適，包括異物感與植入物位置偏移。p.383

Intraocular implants（眼內植入物）

• 第一個緩釋植入物為治療 cytomegalovirus（CMV）retinitis 的 ganciclovir intravitreal implant：ethylene vinyl acetate 圓盤加 PVA 塗層為藥物儲槽，PVA 蓋厚度調節釋放；手術植入後穩定釋放 ganciclovir 5–8 個月；專利於 2015 年到期後停產。p.383
• 目前美國 FDA 核准的眼內緩釋產品：3 種非生物可分解 fluocinolone acetonide 玻璃體內植入物（0.59 mg、0.19 mg、0.18 mg）、生物可分解 0.7 mg dexamethasone 玻璃體內植入物、生物可分解 10 μg bimatoprost 前房植入物。p.383
• 研究中：附於人工水晶體周邊或 haptic（襻）、含 triamcinolone acetonide 或抗生素的生物可分解聚合物緩釋系統（預防感染、控制術後發炎）；可載 dexamethasone 的人工水晶體材料；以及經 supraciliary space（睫狀體上腔）或結膜下給予降眼壓藥、數月持續降眼壓的可注射生物可分解植入物（因青光眼藥物治療遵從性差）。p.384

Contact lenses、punctal plugs、hydrogels

• Contact lens 給藥研究以延長藥物在眼表的滯留時間為目標；併藥方法：浸泡藥液、在 hydrogel 中加入可與藥物交互作用的單體、加入載藥膠體奈米粒子、molecular imprinting（分子印跡）建立高親和結合位；須保留透明度與角膜所需的透氧性（例如把藥物聚合物膜車削置於鏡片周邊）；含 timolol、latanoprost、timolol/dorzolamide、timolol/latanoprost 的鏡片評估中。p.384
• Punctal plug（淚點塞）給藥：載藥圓柱聚合物核心、不通透外殼與帶孔的帽（藥物經擴散釋出），多數接近恆定釋放；相較點眼液的潛在優點：不接觸防腐劑、減少劑量、以最佳速率控制釋放、改善遵從性；限制：可給劑量低，以及可能的不良作用（眼刺激、癢、不適、流淚增加、自發脫出）；多種系統仍在臨床研究中。p.384
• 美國 FDA 唯一核准的 punctal plug 系統：可吸收的 intracanalicular（淚小管內）植入物，於 30 天內釋放 0.4 mg dexamethasone，治療術後發炎與疼痛；類似的 travoprost 系統研究中。p.385
• Hydrogel（水凝膠）：gel-forming drops 以 pentablock copolymer 為載體，非黏稠的藥滴接觸眼表後遇體溫轉為凝膠；gellan 與 xanthan gum 為延長釋放 timolol 產品的成膠載體；其他例：人工淚液、viscous lidocaine；新應用含晶體與玻璃體替代、玻璃體內給藥、幹細胞遞送／組織工程。p.385

Liposomes、nanotechnology、iontophoresis

• Liposome（微脂體）：磷脂在水中形成雙層膜的合成脂質微球，雙層內部為疏水脂肪酸尾、外層為親水極性頭；水溶性藥物溶於內部水相，疏水藥物嵌入脂質雙層；常規眼用受限於保存期限短、載藥量有限、製劑難穩定。p.385
• Nanotechnology（奈米技術）：生物可分解奈米粒子（nanospheres、nanocapsules、nanomicelles）、nanosuspension、nanoemulsion，可運送親水與親脂藥物及基因，仿病毒分子結構設計；0.09% cyclosporine nanomicelle 眼藥用於 dry eye syndrome（乾眼症），相較現有製劑，可能以較少不適達到 cyclosporine 治療濃度。p.385
• Iontophoresis（離子導入）：以電流移動帶電分子，在局部放置相對高濃度藥物，浪費與全身吸收少；動物研究顯示可增加多種抗生素與抗病毒藥穿透；但病人不適、眼組織損傷與壞死限制其廣泛使用。p.385–386

十二、藥物基因學

• 編碼藥物代謝酵素、藥物轉運蛋白與受體的基因多型性，至少部分造成個體間藥物反應與不良反應的廣泛差異。p.386
• Pharmacogenetics（藥物遺傳學）：研究基因變異對藥效或毒性的影響，著重單一基因；常與 pharmacogenomics（藥物基因體學）互用，後者研究整體基因組成如何影響個人藥物反應，著重多基因。p.386
• Pharmacogenetics 大致分為：（1）影響藥物代謝的基因變異（pharmacokinetics）；（2）影響藥物標的的基因變異（pharmacodynamics）。p.386
• 部分小規模研究顯示基因型或單倍型與 AMD、青光眼兩大眼疾的藥物反應相關，但結果相互矛盾；例：matrix metalloproteinase 基因及 prostaglandin F2α receptor 基因（PTGFR）的 single nucleotide polymorphism（SNP，單一核苷酸多型性）與 latanoprost 反應的關係；特定基因多型性與 exudative AMD（滲出型 AMD）治療效果差異的關係。p.386
• 轉化為臨床實務前，基因歧視等議題需達成社會、倫理與經濟共識並由主管機關處理；臨床醫師須了解基因檢測相關的倫理、法律與社會議題。p.386