Ch.15 Masquerade Syndromes 偽裝症候群

一、概論與分類

• Uveitic masquerade syndromes（葡萄膜炎偽裝症候群）：一群異質性疾病，特徵是模仿免疫媒介的葡萄膜炎，因此常難以診斷；可分為 neoplastic（腫瘤性）與 nonneoplastic（非腫瘤性）兩類。p.327
• 其背後疾病常有嚴重或有害的後果，因此早期診斷與及時治療可能保住生命和／或視力。p.327
• Neoplastic masquerade syndromes 可能占三級葡萄膜炎門診（tertiary uveitis clinics）所有受評估病人的 2%–3%；其中 vitreoretinal lymphoma（VRL，玻璃體視網膜淋巴瘤）是最常見者。p.327
• 本章 Highlights：最常模仿葡萄膜炎的疾病是 VRL⁠^Q318。p.327

本章列舉的偽裝症候群

出處（本章各節標題）⁠^Q974p.327–337

二、Vitreoretinal lymphoma（VRL）：定義與臨床表現

定義與流行病學

• Vitreoretinal lymphoma（VRL）舊稱 primary intraocular lymphoma（原發性眼內淋巴瘤），是 primary central nervous system lymphoma（PCNSL，原發性中樞神經系統淋巴瘤）的一個亞群（subset）⁠^{Q308 Q1091}。p.328
• 不常見但可能致命的惡性腫瘤，可合併或不合併 CNS 病灶。p.328
• 平均發病年齡在 50–70 歲之間，沒有令人信服的性別傾向⁠^{Q1010 Q1110}。p.328
• 免疫抑制（immunosuppressed）病人罹患 VRL 的風險增加⁠^Q1110。p.328
• 幾乎所有（98%）VRL 為 B-cell non-Hodgkin lymphoma（B 細胞非何傑金氏淋巴瘤）；約 2% 為 T-cell lymphoma⁠^{Q982 Q1057 Q1117}。p.328
• BCSC 4：PVRL（primary vitreoretinal lymphoma）是 non-Hodgkin diffuse large B-cell lymphoma（DLBCL，瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤），為最具侵襲性的眼部淋巴瘤；眼部症狀與徵象可出現在 CNS 疾病之前、同時或之後⁠^{Q1677 Q327}。BCSC 4 p.391
• BCSC 4：PVRL 被視為 masquerade syndrome，因其模仿許多診斷，最常是 posterior uveitis（後葡萄膜炎），尤其在眼睛先受侵犯時；年齡 > 50 歲、新發生雙眼 posterior uveitis 的病人，鑑別診斷應考慮 PVRL⁠^Q318。BCSC 4 p.391

臨床表現

• 約 25% 的 intracranial lymphoma（顱內淋巴瘤）病人會發生眼內疾病⁠^Q982。p.328
• 最常見的初始症狀：視力下降與 floaters（飛蚊症）。p.328
• 眼部侵犯部位：vitreous（玻璃體）、retina（視網膜）、subretinal 或 sub-RPE（視網膜色素上皮下）空間，或其任意組合⁠^Q327。p.328
• Highlights：VRL 典型表現為 vitritis（玻璃體炎）、subretinal infiltrates（視網膜下浸潤）、sub-RPE infiltrates 和／或 intraretinal infiltrates（視網膜內浸潤）；確定診斷靠眼內液體或組織的 cytologic analysis（細胞學分析）⁠^{Q982 Q391 Q1091}。p.327
• 檢查可見不同程度的 vitritis 與 anterior chamber cells（前房細胞）⁠^{Q1099 Q1117 Q1110}。p.328
• 後段侵犯可表現為 cream-colored 或 yellow（乳白／黃色）subretinal 或 sub-RPE infiltrates，其上方有 RPE detachments（RPE 剝離）⁠^{Q982 Q1110 Q1117 Q318}。p.328
• 亦可有分散的白色病灶，可能模仿 acute retinal necrosis（ARN，急性視網膜壞死）、toxoplasmosis（弓漿蟲症）、「frosted-branch」angiitis（霜枝狀血管炎），或「retinal arteriolar occlusion（視網膜小動脈阻塞）同時合併多發 chorioretinal scars（脈絡膜視網膜疤痕）與 retinal vasculitis（視網膜血管炎）」的病灶⁠^{Q1099 Q1110 Q391}。p.328
• 因 VRL 診斷困難，臨床醫師常開立抗發炎藥物，可暫時改善玻璃體細胞浸潤。p.328
• 疑似自體免疫葡萄膜炎、但對適當的非感染性葡萄膜炎治療無反應時，應考慮 VRL⁠^Q318。p.328
• Fig 15-1：PCNSL 眼部侵犯的眼底照可見多發乳白色 subretinal infiltrates；fundus autofluorescence（FAF，眼底自發螢光）上呈 hyperautofluorescent 與 hypoautofluorescent 顆粒狀變化。p.328

CNS 侵犯

• 超過 2/3 的 VRL 病人會發生 CNS 疾病，通常在診斷後 29 個月內⁠^Q308。p.328
• BCSC 4：約 25% 的 PCNSL 病人最終會發生 PVRL；以 PVRL 表現的病人至少 60% 會發生 CNS 疾病⁠^Q308。BCSC 4 p.391
• CNS 表現範圍：behavioral changes（行為改變）、hemiparesis（偏癱）、cerebellar signs（小腦徵候）、epileptic seizures（癲癇發作）、cranial nerve palsies（腦神經麻痺）。p.328

三、VRL：診斷檢查

影像

• Ultrasonography（超音波）：可能顯示 vitreous debris（玻璃體混濁碎屑）、隆起的 subretinal lesions、exudative retinal detachment（滲出性視網膜剝離）⁠^Q318。p.329
• Fluorescein angiography（FA，螢光血管攝影）：可能因 sub-RPE 腫瘤或 RPE clumping（RPE 團聚）遮蔽脈絡膜螢光而呈 hypofluorescent（低螢光）區；hyperfluorescent window defects（窗形缺損）可能由已消退的 RPE 浸潤造成的 RPE atrophy（萎縮）引起；FA 亦可能見到不尋常的 leopard-spot pattern（豹斑樣）高低螢光交替⁠^Q1057。p.329
• FAF：可能有 hyperautofluorescent 與 hypoautofluorescent 顆粒狀變化（Fig 15-1B、15-3）。p.329
• Optical coherence tomography（OCT，光學同調斷層掃描）：可能顯示 RPE 與 sub-RPE 層級的 nodular elevations（結節狀隆起）和／或 vertical hyperreflective lesions（垂直高反射病灶）⁠^{Q1057 Q1677}。p.329
• Indocyanine green angiography（ICGA，吲哚青綠血管攝影）：晚期可能有邊界不清的 hypofluorescent 病灶。p.329

CNS 評估

• 所有疑似 VRL 的病人，即使沒有神經症狀，都應緊急評估 CNS lymphoma，最好用 magnetic resonance imaging（MRI，磁振造影）⁠^{Q1099 Q1054}。p.329
• Fig 15-3：病人無 CNS 症狀仍接受評估，MRI 發現 frontal lobe（額葉）病灶。p.330
• Cerebrospinal fluid（CSF，腦脊髓液）分析：疑似 VRL 病人中有 1/3 可找到淋巴瘤細胞⁠^Q982。p.329

Vitreous biopsy（玻璃體切片）

• Vitreous biopsy 是確定診斷 VRL 最常採用的處置⁠^{Q318 Q1010 Q1054}。p.329
• 為提高診斷率，systemic corticosteroids（全身性類固醇）應在 diagnostic vitrectomy 前至少 2–4 週停用；應盡可能取得越多玻璃體越好。p.329
• 理想檢體：至少 1 mL 未稀釋玻璃體，加上稀釋玻璃體的 cytospin preparation（細胞離心抹片）。p.329
• 多達 1/3 的 vitreous biopsy 結果可能為偽陰性；陰性結果後若臨床仍強烈懷疑 VRL，可考慮 retinal biopsy（視網膜切片）和／或 sub-RPE 物質抽吸⁠^Q1099。p.329
• 術前務必與有經驗的病理醫師溝通，確保檢體及時、適當處理；典型上脆弱（friable）的淋巴瘤細胞在檢體處理延遲時可能退化。p.330
• 診斷可能不易：VRL 檢體可能細胞稀少，或含大量反應性細胞而妨礙偵測少數淋巴瘤細胞。p.330
• 玻璃體檢體通常分裝，同時做 cytologic analysis（細胞學）與以 flow cytometry（流式細胞儀）測定細胞表面標記⁠^Q1010。p.330

細胞學與分子檢查

• 玻璃體細胞學典型含 pleomorphic lymphoid cells（多形性淋巴細胞），細胞質稀少（scant cytoplasm）、hyperchromatic nuclei（核深染）帶多個不規則核仁、nuclear-to-cytoplasm ratio（核質比）升高⁠^{Q1057 Q1110 Q1674}。p.330
• Fig 15-4：玻璃體檢體可見 large atypical lymphoid cells（大型非典型淋巴細胞）、大而不規則的核與稀少的嗜鹼性細胞質，符合 large B-cell lymphoma⁠^Q299。p.331
• 細胞過多（hypercellularity）的檢體可能顯示大量 small reactive lymphocytes（小型反應性淋巴球）而腫瘤細胞稀少，因此額外的分子技術可能是確診淋巴瘤所不可或缺的⁠^Q299。p.330
• VRL 細胞可為 monoclonal（單株），以 immunohistochemical immunophenotyping（免疫組織化學免疫表型）或 flow cytometry 證明 B 淋巴球的 clonality（單株性），依據：（1）異常的 immunoglobulin κ 或 λ light chain 偏向；（2）特定 B 淋巴球標記（CD19、CD20、CD22）；和／或（3）基因或致癌基因轉位、基因重排⁠^{Q1057 Q1674}。p.330
• 以手動或 laser capture（雷射擷取）分離的異常淋巴球可做 polymerase chain reaction（PCR，聚合酶連鎖反應）分析，提高細胞稀少檢體的診斷率。p.330
• MYD88（myeloid differentiation primary response 88）基因的 L265P 突變（第 265 位 leucine 被 proline 取代）見於 62%–88% 的 VRL；以 PCR 偵測到此突變可作為 VRL 診斷的強力證據⁠^Q1674。p.330–331
• Cytokine analysis（細胞激素分析）可提供支持證據：淋巴瘤病人玻璃體 IL-10 升高；發炎性葡萄膜炎病人玻璃體 IL-6 高；IL-10／IL-6 比值升高支持 VRL 診斷⁠^{Q1117 Q1674}。p.331

出處 p.329–331

四、VRL：治療與預後

治療

• VRL 治療可包括 intravitreal chemotherapy（玻璃體內化療：methotrexate 和／或 rituximab）、眼睛局部 external beam radiation（外部放射治療），和／或依 CNS 侵犯狀況決定的 systemic chemotherapy（全身化療）⁠^{Q1099 Q1117}。p.331
• 合併 PCNSL 時，考慮 high-dose systemic chemotherapy（高劑量全身化療）合併 intrathecal therapy（脊髓腔內治療）、whole-brain radiotherapy（全腦放射治療）和／或 autologous stem cell transplantation（自體幹細胞移植）⁠^Q1010。p.331
• 化療方案多樣，最常用者之一為 high-dose systemic methotrexate 合併 rituximab⁠^Q1010。p.331
• 部分專家即使對看似僅限眼部的疾病，也會預防性治療 CNS。p.331
• BCSC 4：對眼內淋巴瘤，以分次 EBRT 照射患眼是否比玻璃體內注射 methotrexate 或 rituximab 更有效，並無共識；放射治療可能誘導眼部緩解，但腫瘤可復發，再次照射使病人有 radiation retinopathy（放射性視網膜病變）致視力喪失的風險⁠^Q1677。BCSC 4 p.393

預後

• VRL 對初始治療反應良好，但復發率與 CNS 侵犯率高，通常導致預後差與存活有限；存活預後取決於是否有 CNS 侵犯。p.331
• 儘管有多種治療方式與方案，PCNSL 病人的長期預後仍差。p.332
• PCNSL 的中位存活：僅支持性照護 2–3 個月；僅手術 1–5 個月；各報告中治療後最長中位存活接近 40 個月，5 年整體存活率約 60%。p.332
• PCNSL 的不利預後因素：年紀大、較差的神經功能分級、多發 CNS 病灶、deep nuclei／periventricular（深部核／腦室周圍）病灶（相對於淺層大腦與小腦半球病灶）。p.332

五、Uveal lymphoma、全身性淋巴瘤與白血病

Uveal lymphoma（葡萄膜淋巴瘤）

• Uveal tract 可為 low-grade lymphoma（低惡性度淋巴瘤）的發生部位，可模仿 chronic posterior uveitis（慢性後葡萄膜炎）⁠^Q327。p.332
• 初始症狀可包括漸進、無痛、單眼或雙眼的視力喪失。p.332
• 早期可見多發 cream-colored 或 yellow choroidal lesions（脈絡膜病灶），可能模仿 sarcoidosis-associated uveitis（類肉瘤病相關葡萄膜炎）或 birdshot chorioretinopathy（鳥槍彈樣脈絡膜視網膜病變）；可能有 macular edema（黃斑部水腫）。p.332
• 也可能出現帶有疼痛、紅、畏光等急性症狀的 anterior uveitis（前葡萄膜炎）；淋巴球可浸潤隅角結構 → intraocular pressure（IOP，眼壓）上升；表現可與 posterior scleritis（後鞏膜炎）及 uveal effusion syndrome（葡萄膜滲漏症候群）重疊。p.332
• 可能有肉質、鮭魚粉紅色（salmon-pink）的 episcleral 或 conjunctival 腫塊；與 subconjunctival lymphoma 不同，這些腫塊不可移動、牢固附著於鞏膜。p.332
• 切片組織學為 mature lymphocytes（成熟淋巴球）與 plasma cells（漿細胞），與 VRL 檢體的組織學表現相當不同。p.332
• Uveal lymphoma 應做全身性淋巴瘤評估，通常為 skull base 至 mid-thigh 的 computed tomography（CT，電腦斷層）± positron emission tomography（PET，正子造影）。p.332
• 治療：corticosteroids、radiation 或兩者併用，結果不一；全身與眼周類固醇可使病灶迅速消退，external beam radiotherapy 亦可。p.332

出處 p.328, p.330, p.332–333

Systemic lymphoma（全身性淋巴瘤）的眼部表現

• 全身性淋巴瘤可經血行擴散至 choroid、subretinal space、vitreous 與 anterior chamber，但罕見。p.333
• 可表現為 pseudohypopyon（假性前房蓄膿）、vitritis、乳白色 subretinal infiltrates、retinal vasculitis、necrotizing retinitis（壞死性視網膜炎），以及 diffuse choroiditis（瀰漫性脈絡膜炎）或 uveal masses（葡萄膜腫塊）。p.333

Leukemia（白血病）的眼部表現

• 白血病病人可能有視網膜表現，包括 intraretinal hemorrhages（視網膜內出血）、cotton-wool spots（棉絮狀斑）、white-centered hemorrhages（白心出血）、microaneurysms（微血管瘤）、peripheral neovascularization（周邊新生血管）⁠^Q670。p.333
• 罕見情況下白血病細胞可侵入玻璃體腔。p.333
• 若侵犯 choroid，exudative retinal detachment（滲出性視網膜剝離）與血管攝影表現可能令人聯想到 Vogt-Koyanagi-Harada（VKH）syndrome（小柳原田症候群）（Fig 15-6：acute leukemia 下方滲出性 RD，全身治療白血病後消退）⁠^Q670。p.333
• 白血病也可能表現為 hypopyon（前房蓄膿）或 hyphema（前房出血）、iris heterochromia（虹膜異色），或可呈灰黃色的 pseudohypopyon⁠^Q975。p.333

六、非淋巴性腫瘤

Uveal melanoma（葡萄膜黑色素瘤）

• 約 5% 的 uveal melanoma 病人以眼部發炎徵象表現，包括 episcleritis（上鞏膜炎）、anterior 或 posterior uveitis、panuveitis（全葡萄膜炎）。p.333
• 以此方式表現的腫瘤多數為 epithelioid-cell（類上皮細胞型）或 mixed-cell（混合細胞型）choroidal melanoma。p.333
• 非典型病例中 ultrasonography 有助診斷，因病灶特徵為 low internal reflectivity（低內部反射）。p.333–334

Retinoblastoma（視網膜母細胞瘤）

• 約 1%–3% 的 retinoblastoma 可能以發炎樣外觀表現，主要是相對罕見的 diffuse infiltrating retinoblastoma（瀰漫浸潤型）。p.334
• 這類（以發炎外觀表現的）病人通常在 4–6 歲時就診。p.334
• Diffuse infiltrating retinoblastoma 可能造成診斷混淆，原因：眼底可見度有限、radiography 或 ultrasonography 上 calcification（鈣化）極少或沒有。p.334
• 可有 conjunctival chemosis（結膜水腫）、前房細胞、pseudohypopyon、iris nodules（虹膜結節）與 vitritis。p.334
• Pseudohypopyon 典型會隨頭位改變而移動，通常為白色，相對於發炎性 hypopyon 的偏黃色。p.334

Juvenile xanthogranuloma（JXG，幼年黃色肉芽腫）

• 主要影響皮膚與眼睛的 histiocytic process（組織球性病程），罕見侵犯內臟。p.334
• 病人通常在 1 歲前以特徵性的紅黃色皮膚病灶表現；組織學為帶泡沫狀細胞質的大型 histiocytes 與 Touton giant cells。p.334
• 眼部病灶可侵犯 iris → spontaneous hyphema（自發性前房出血）（Fig 15-8B：兒童黃色虹膜病灶合併非外傷性前房出血）。p.334–335
• Iris 切片的泡沫狀 histiocytes 與 Touton giant cells 比皮膚切片少；罕見侵犯其他眼部結構；若侵犯眼瞼皮膚，眼球通常不受影響。p.334
• 眼內病灶可能對 topical、periocular 或 systemic corticosteroid 有反應；頑固者可能需局部切除、放射治療或 immunomodulatory therapy（免疫調節治療）。p.334

Metastatic tumors（轉移性腫瘤）

• 成人眼內惡性腫瘤大多數是轉移性腫瘤；最常轉移到眼的原發癌包括 lung（肺）與 breast（乳）carcinoma。p.335
• Anterior uveal metastasis（前葡萄膜轉移）：房水中可有細胞、iris nodules、neovascularization of the iris（虹膜新生血管）、IOP 上升；anterior chamber paracentesis（前房穿刺）可能有助確診。p.335
• Retinal metastases（視網膜轉移）極為罕見；原發癌以 cutaneous melanoma（皮膚黑色素瘤）最常見，其次為 lung、gastrointestinal、breast cancer。p.335
• 轉移性 melanoma 常在視網膜形成棕色小球（brown spherules）；其他轉移癌呈白至黃色，可能造成 perivascular sheathing（血管周圍鞘），模仿 retinal vasculitis 或 necrotizing retinitis。p.335
• Choroidal metastasis（脈絡膜轉移）可有 vitritis、exudative RD，偶爾 macular edema；這些病灶常為雙側且多發。p.335

Bilateral diffuse uveal melanocytic proliferation（BDUMP）

• 雙側瀰漫性葡萄膜黑色素細胞腫瘤與 systemic malignancy（全身性惡性腫瘤）相關。p.335
• 可伴隨快速視力喪失、cataracts（白內障）、多發有色素與無色素的 placoid（斑塊狀）虹膜與脈絡膜結節，以及 exudative RD；可模仿 VKH syndrome。p.335
• 組織學：uveal tract 被良性 nevoid（痣樣）或 spindle-shaped（梭形）細胞瀰漫浸潤；腫瘤內可能有壞死，常侵犯鞏膜；病因不明。p.335
• 治療應針對找出並治療潛在的惡性腫瘤。p.335

七、非腫瘤性偽裝症候群

Retinitis pigmentosa（RP，視網膜色素變性）

• RP 病人常有不同數量的玻璃體與前房細胞，並可能發生 macular edema⁠^Q974。p.335
• 與葡萄膜炎區分的 RP 特徵：nyctalopia（夜盲）、RP 家族史、waxy optic disc pallor（蠟黃色視神經盤蒼白）、arterioles attenuation（小動脈變細）、中周邊 bone-spicule（骨刺狀）色素變化。p.335–336
• RP 的 electroretinogram（ERG，視網膜電圖）常嚴重降低或消失，即使在疾病早期；但這些表現也可見於某些後葡萄膜炎，如 late-stage birdshot chorioretinopathy（晚期鳥槍彈樣脈絡膜視網膜病變），使某些病例的區分非常困難。p.336

Ocular ischemic syndrome（OIS，眼缺血症候群）

• 整個眼睛（有時含眼眶）灌流不足所致，通常因 carotid artery obstruction（頸動脈阻塞）；病人典型為 ≥ 65 歲男性。p.336
• 檢查可有 corneal edema（角膜水腫）、前房細胞，以及中度前房 flare，flare 常多於細胞數且不成比例；也可能有前段新生血管。p.336
• 散瞳眼底檢查與 FA 有助與葡萄膜炎區分：眼底典型為 retinal venules（小靜脈）擴張、arterioles（小動脈）變細、中周邊與遠周邊散布中至大型 intraretinal blot hemorrhages（斑點狀出血）。p.336
• FA：arteriolar filling（小動脈充盈）延遲、後極部與視神經盤瀰漫性滲漏、capillary nonperfusion（微血管無灌流）徵象。p.336
• 診斷檢查包括 carotid Doppler ultrasonography（頸動脈都卜勒超音波）；同側頸動脈狹窄 > 90% 支持 OIS 診斷。p.336

Chronic peripheral rhegmatogenous retinal detachment（慢性周邊裂孔性視網膜剝離）

• 可伴隨前房 cell 與 flare，以及玻璃體發炎細胞與色素細胞⁠^Q974。p.336
• 除非發生 macular edema，病人常視力良好；仔細散瞳眼底檢查合併 scleral depression（鞏膜壓迫）是建立診斷的關鍵。p.336
• 可見周邊色素分界線（pigment demarcation lines）、subretinal fluid（視網膜下液）、retinal breaks（視網膜裂孔）、subretinal fibrosis（視網膜下纖維化）、周邊 retinal cysts（視網膜囊腫）。p.336
• 由視網膜下空間釋出的 photoreceptor outer segments（感光細胞外節）可出現在前房、模仿發炎細胞，並可能阻塞小樑流出 → IOP 上升與 secondary open-angle glaucoma（續發性隅角開放性青光眼），稱 Schwartz-Matsuo syndrome⁠^Q974。p.336

Intraocular foreign bodies（眼內異物）

• Open-globe injury（開放性眼球外傷）可能造成眼內異物；滯留的眼內異物可能經 mechanical、chemical、toxic 或 inflammatory 刺激 uveal 組織（尤其 ciliary body，睫狀體）而產生慢性眼內發炎⁠^Q974。p.336–337
• 部分病例中，眼外傷未被察覺或病人認為輕微。p.337
• 準確診斷需要高度警覺，加上仔細病史、臨床檢查及輔助檢查（包括 gonioscopy（隅角鏡）、ultrasonography、眼睛與眼眶的 CT）。p.337
• 若迅速懷疑並辨識，取出異物常可治癒；若診斷延遲，proliferative vitreoretinopathy（PVR，增殖性玻璃體視網膜病變）與 endophthalmitis（眼內炎）等併發症使視力預後較差。p.337

Pigment dispersion syndrome（色素散布症候群）

• 特徵為色素顆粒自 iris 和／或 ciliary body 釋入前房，可能與 anterior uveitis 的細胞混淆。p.337
• 仔細檢查 corneal endothelium（角膜內皮）、iris 與 iridocorneal angle（隅角）有助區分葡萄膜炎與色素散布症候群。p.337

Infectious uveitis（感染性葡萄膜炎）

• 某些感染性葡萄膜炎可能被誤認為免疫媒介的葡萄膜炎，因此列入非腫瘤性偽裝症候群（詳見第 11、12 章）。p.337

八、綜合比較

前房「蓄膿」樣表現

出處 ⁠^Q975p.333–334

可模仿特定葡萄膜炎實體的偽裝症候群

出處 p.328, p.332–337