Ch.1 Structure and Function of the External Eye and Cornea 外眼與角膜的結構與功能

一、Eyelids（眼瞼）

功能與眨眼

• 眼瞼功能：保護眼睛、分布淚液、清潔眼表、調節進光量，並參與構成 tear film（淚膜）。p.3
• 除了細小的 vellus hair（毳毛）之外，eyelashes（cilia，睫毛）是眼瞼唯一的毛髮；睫毛可攔截小顆粒，並作為感測器刺激反射性閉眼。p.3
• 眨眼會使 meibomian glands（瞼板腺）分泌 meibum（瞼脂），並把淚液鋪展到角膜上、沖走異物。p.3
• 多數人眨眼頻率：靜止時平均每分鐘 10–15 次、交談時每分鐘 20 次以上、專注時（如閱讀）可少到每分鐘 5 次；眨眼頻率也會隨注視方向改變。p.3

眼瞼肌肉與神經支配

出處 p.3

瞼緣上皮與腺體

• 眼瞼表皮在瞼緣的 mucocutaneous junction（黏膜皮膚交界），沿著 meibomian gland 開口那一排，由角化型突然轉為非角化型複層鱗狀上皮。p.3
• 眼瞼皮膚含 holocrine sebaceous glands（全泌型皮脂腺）與 eccrine sweat glands（外泌汗腺）；靠近瞼緣有 apocrine sweat glands（頂泌汗腺）＝glands of Moll（Moll 腺），以及大量 modified sebaceous glands（變形皮脂腺）＝glands of Zeis（Zeis 腺）。p.3
• Fig 1-1A 上眼瞼橫切面另標示 glands of Krause 與 glands of Wolfring（副淚腺）、preaponeurotic orbital fat（腱膜前眼眶脂肪）與 peripheral arterial arcade（周邊動脈弓）；Fig 1-1B（正常瞼結膜的 H&E 染色切片）標示 gray line（灰線）與 muscle of Riolan（Riolan 肌）。p.4, p.7

二、Lacrimal Functional Unit（LFU，淚液功能單元）

組成與任務

• LFU 的組成：lacrimal glands（淚腺）、ocular surface（眼表：結膜與角膜）、eyelids（眼瞼），以及連接這些構造的 sensory and motor nerves（感覺與運動神經）⁠^{Q859 Q829}。p.5
• LFU 負責：(1) tear film 的調控、產生、健康與完整（具潤滑、抗微生物、營養作用）；（2）眼表健康（維持角膜透明與表面 stem cell（幹細胞）族群）；（3）投射到視網膜的影像品質（產生平滑的角膜外表面）。p.5
• LFU 會對環境、內分泌與大腦皮質的影響產生反應。p.6

神經迴路

• Afferent（傳入）端：經由眼表與 trigeminal（三叉神經）nociceptors（痛覺受器）傳入，在 brainstem（腦幹）與 efferent（傳出）神經（autonomic 自主神經與 motor 運動神經）形成突觸⁠^Q859。p.6
• Autonomic nerve fibers（自主神經纖維）支配 meibomian glands、conjunctival goblet cells（結膜杯狀細胞）與 lacrimal glands⁠^Q859。p.6
• Motor nerve fibers（運動神經纖維）支配 orbicularis muscle 以啟動眨眼；orbicularis oculi 由 CN VII 支配⁠^Q859。p.3, p.6
• 眨眼時：meibomian glands 擠出 lipid（脂質），淚液自 inferior tear meniscus（下方淚河）分布並鋪展到整個角膜，多餘的淚液導入 lacrimal puncta（淚點）⁠^Q859。p.6
• Fig 1-2 標示的神經構造包括 CN V nucleus、superior salivatory nucleus（上唾液核）、CN VII motor nucleus、geniculate ganglion（膝狀神經節）、sphenopalatine ganglion（蝶顎神經節）、ciliary ganglion（睫狀神經節）、lacrimal nerve、nasociliary nerve、long ciliary nerve 與 infraorbital nerve。p.5

三、Tear Film（淚膜）

組成

• 目前認為 tear film 是由 soluble mucus（可溶性黏液）、aqueous（水液）、liquid lipids（液態脂質）與蛋白質組成的液體，來源包括 meibomian glands、lacrimal gland、accessory lacrimal glands（副淚腺）、conjunctival goblet cells 與表面上皮。p.6
• 這層 hydrophilic（親水性）液體在角膜表層上皮細胞的 glycocalyx（醣萼）上流動。p.6
• Fig 1-3 圖說：tear film 由 liquid lipid layer（液態脂質層）與 mixed mucin/aqueous layer（黏蛋白／水液混合層）構成；lipid layer 由 meibomian glands 產生，mucin/aqueous layer 由 lacrimal gland、副淚腺、結膜杯狀細胞與表面上皮產生。p.6
• Fig 1-3 圖說：淚膜的功能分子——lubrication（潤滑）靠 mucins（黏蛋白）、healing（癒合）靠 epidermal growth factor（EGF，表皮生長因子）、防止角膜感染靠 lactoferrin（乳鐵蛋白）、defensins（防禦素）與 immunoglobulin A（IgA）；淚膜發炎時會產生 transforming growth factor β（TGF-β）與 matrix metalloproteinase 9（MMP-9）。p.6
• Fig 1-3 標示：membrane-associated mucins（膜結合黏蛋白）MUC 1、4、16；goblet cell mucin（杯狀細胞黏蛋白）MUC5AC；另有 IL-1RA（interleukin 1 receptor antagonist）與 TIMP1（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 1）。p.6

功能

• 健康的淚膜對良好視力與眼睛健康都很關鍵；功能包括：維持角膜表面潤滑及眨眼之間平滑的光學介面；經由 air–tear film interface（空氣–淚膜介面）貢獻眼睛的屈光力；清除刺激物、病原體、毒素、過敏原與碎屑；促進氧氣與其他養分擴散到角膜與結膜；維持正常眼表菌叢的恆定；參與眼表的抗微生物防禦。p.7
• 因此維持淚膜對正常角膜功能至關重要。p.7

四、Conjunctiva（結膜）

三個區域

出處 p.7

副淚腺、plica 與 caruncle

• Accessory lacrimal glands of Krause（Krause 副淚腺）位於瞼結膜的 fornix；glands of Wolfring（Wolfring 腺）位於結膜下組織、靠近 superior tarsal plate（上瞼板）上緣。p.7
• Plica semilunaris（半月皺襞）：位於眼內角的新月形垂直結膜皺褶。p.7
• Caruncle（淚阜）：肉質卵圓形團塊，約 5 mm 高、3 mm 寬，附著於 plica semilunaris 的下內側；含 goblet cells、lacrimal tissue（淚腺組織），以及毛髮、皮脂腺與汗腺。p.7
• 此區也有 tear lake（淚湖），位於下眼瞼上，是淚液沖洗眼表後聚積之處。p.7

上皮與基質

• 結膜上皮細胞形態：瞼板上方為 stratified cuboidal（複層立方）、fornices 為 columnar（柱狀）、眼球上為 squamous（鱗狀）。p.7
• Goblet cells（杯狀細胞）最多占結膜上皮 basal cells 的 10%，以瞼結膜、inferonasal（下鼻側）球結膜與 plica semilunaris 區最多。p.7
• Substantia propria（固有層）為疏鬆結締組織；conjunctiva-associated lymphoid tissue（CALT，結膜相關淋巴組織）由淋巴球與其他白血球組成，尤其存在於 fornices。淋巴球與黏膜上皮細胞經由 growth factors、cytokines、neuropeptides 媒介的雙向調控訊號互動。p.7

血液供應

• 瞼結膜與眼瞼共用血液供應；球結膜由 anterior ciliary arteries（前睫狀動脈）供應，此動脈起自 ophthalmic artery（眼動脈）的 muscular branches（肌支）。p.8
• 這些微血管為 fenestrated（有窗孔）、會滲漏液體，在過敏或其他發炎時造成 chemosis（結膜水腫）。p.8

五、Sclera（鞏膜）與 Limbus（角膜緣）

Sclera

• Sclera 為不透明、白色的纖維組織，從 corneal limbus 延伸到 optic nerve（視神經），在該處與視神經的 dural sheath（硬膜鞘）融合。p.8
• 由外向內分 3 層：episclera（鞏膜上層）、stroma（基質）、lamina fusca（棕黑層）。p.8
• 厚度 0.3–1.0 mm，在 rectus muscle（直肌）附著點後方最薄。p.8

Limbus 與 limbal stem cells（角膜緣幹細胞）

• Limbus 是透明角膜與不透明鞏膜之間的移行區，含有 corneal epithelial stem cells（角膜上皮幹細胞），負責角膜上皮的正常恆定與傷口修復。p.8
• Palisades of Vogt（Vogt 柵欄）被認為是 limbal stem cell niche（角膜緣幹細胞微環境）所在，裂隙燈下呈沿角膜緣集中、放射狀排列的纖維血管脊（Fig 1-4）。p.8
• 幹細胞具無限自我更新能力且 slow cycling（低有絲分裂活性）；一旦開始分化即不可逆。更新經由 basal cells，幹細胞由周邊向中央 centripetal migration（向心移動）。p.8
• XYZ hypothesis（XYZ 假說）：X＝角膜緣 basal cells 的增生與分層；Y＝basal cells 的向心移動；Z＝表層細胞脫落。角膜健康取決於 X＋Y＝Z。p.8–9
• 上皮幹細胞受損會妨礙角膜上皮細胞的長期再生；因此 limbus 受傷可能導致其屏障作用喪失，進而可能造成結膜侵入與角膜表面 neovascularization（新生血管）。p.9

六、Cornea（角膜）總論與地形分區

基本數據、營養與神經

• 角膜為透明、avascular（無血管）組織，分 5 層：epithelium（上皮）、Bowman layer（Bowman 層）、stroma（基質）、Descemet membrane（Descemet 膜）、endothelium（內皮）。p.9
• 成人角膜約水平 11–12 mm、垂直 10–11 mm；中央厚度一般 500–600 μm，向周邊逐漸增厚。p.9
• 營養：glucose（葡萄糖）由 aqueous humor（房水）擴散而來，oxygen（氧）經 tear film 擴散而來；周邊角膜的氧由 limbal circulation（角膜緣循環）供應⁠^Q828。p.9
• BCSC 2：stroma 的葡萄糖主要經 endothelium 以 carrier-mediated transport（載體媒介運輸）自 aqueous humor 取得；epithelium 經 stroma 被動擴散及 tear film 取得葡萄糖；tear film 與 limbal vessels 約供應角膜所用葡萄糖的 10%⁠^Q828。BCSC 2 p.271
• 角膜神經末梢密度為全身最高者之一，角膜敏感度是結膜的 100 倍。p.9
• 感覺神經纖維來自 long ciliary nerves（長睫狀神經），在角膜緣附近的深層周邊基質穿入角膜，向前行形成 subepithelial plexus（上皮下神經叢）。p.9

Topographic zones（地形分區）

• 角膜為 aspheric（非球面），但前表面中央部分曾被描述為 spherocylindrical convex mirror（球柱面凸鏡）；中央通常比周邊陡 3.00 D，屬 positive shape factor（正形狀因子，prolate）。p.9

出處 p.9；Fig 1-6 標示直徑：central 3 mm、paracentral 3–8 mm、peripheral 8–11 mm、limbal 11–12 mm p.11

其他角膜參考點

• Optical zone（光學區）：位於 entrance pupil（入射瞳孔）上方的角膜部分，位置可隨瞳孔大小改變。p.11
• Corneal apex（角膜頂點）：曲率最大的點，通常位於瞳孔中心的顳側⁠^Q947。p.11
• Corneal vertex（角膜視軸點）：line of sight（視線）與角膜表面的交點；以與注視同軸照明時，由 corneal light reflex（角膜反光點）代表；它是 keratoscopic image（角膜鏡影像）的中心，不一定與 corneal apex（曲率最大點）或 optical zone 中心一致（Fig 1-7；圖中 line of sight 標為 visual axis）⁠^Q947。p.11–12

七、Corneal Epithelium（角膜上皮）與 Bowman Layer

Corneal epithelium

• 角膜上皮為 hydrophobic（疏水性），共 4–6 層：1–2 層 superficial squamous cells（表層鱗狀細胞）、2–3 層 broad wing cells（翼狀細胞）、最內一層 columnar basal cells（柱狀基底細胞）；厚 40–50 μm⁠^Q947。p.11
• Fig 1-5 圖說：上皮可增厚以維持表面平滑。p.10
• 上皮與 tear film 形成光學平滑表面；tight junctions（緊密連接）讓表層上皮細胞成為屏障，阻止淚液滲入 stroma。p.11
• Limbal stem cells 持續增生產生其他各層細胞，再分化為表層細胞；分化細胞成熟後，在最外表面（glycocalyx）形成 microvilli（微絨毛），這些細胞之後脫落到淚液中；分化過程約 7–14 天⁠^Q947。p.11
• Basal epithelial cells 分泌連續、厚 50 nm 的 basement membrane（基底膜），由 type IV collagen（第四型膠原蛋白）、laminin（層黏蛋白）與其他蛋白質組成⁠^Q168。p.11
• BCSC 2：Descemet membrane 與其他 basal laminae 一樣富含 type IV collagen⁠^Q168。BCSC 2 p.54
• 角膜透明度依賴上皮細胞的緊密排列，使該層折射率近乎均一、光散射極少。p.11

Bowman layer

• 位於上皮下方；過去被視為一層膜，實際上是 stroma 最前部、排列不規則的 collagen fibrils（膠原纖維）的無細胞凝聚層。p.12
• 厚 8–15 μm，協助維持角膜形狀；一旦破壞不會再生⁠^Q168。p.12

八、Corneal Stroma（角膜基質）與 Dua Layer

結構與張力強度

• Stroma 約占角膜總厚度 90%，厚 470–500 μm，由 keratocytes（角膜基質細胞）、collagen fibers 與 extracellular matrix（ECM，細胞外基質）組成。p.12
• 前基質比後基質緻密，因 keratocytes 較多、collagen lamellae（膠原板層）交織較多⁠^{Q947 Q1714}。p.12
• 前 40% 基質的 tensile strength（張力強度）是後 60% 的兩倍；此前後差異可能與某些角膜屈光手術後發生 corneal ectasia（角膜擴張）有關⁠^Q1714。p.12
• Fig 1-5 圖說：周邊角膜基質比中央厚。p.10

Keratocytes 與 ECM

• Keratocytes 大小與密度在基質中各處不同，形成三維網絡；為 flattened fibroblasts（扁平纖維母細胞），位於膠原板層之間，持續分解與製造基質分子。p.12
• Keratocyte 密度隨年齡下降，雷射屈光手術後也會下降。p.12
• ECM 由 collagens 與 proteoglycans（蛋白聚醣）構成：type I 與 type V fibrillar collagens 與 type VI collagen 細絲交織；主要 proteoglycans 為 decorin（與 dermatan sulfate 相關）及 lumican（與 keratan sulfate 相關）。p.12

透明度與水合

• Keratocytes、collagen fibers 與 ECM 的有序分布是角膜透明的必要條件；透明也依賴維持基質含水量 78%。p.12–13
• 角膜水合主要由完整的上皮與內皮屏障，以及 endothelial pump（內皮幫浦）控制；幫浦與受溫度依賴性酵素（如 Na+,K+-ATPase）控制的離子運輸系統相連。p.13
• 帶負電的 stromal glycosaminoglycans（GAGs，醣胺聚醣）傾向彼此排斥，產生 swelling pressure（SP，膨脹壓）⁠^Q947。p.13
• Intraocular pressure（IOP，眼壓）傾向壓縮角膜，因此基質整體 imbibition pressure（吸液壓）＝ IOP − SP。p.13
• 角膜水合由前到後不同，越靠近內皮越高。p.13

Pre-Descemet layer（Dua layer，Dua 層）

• 基質最後部形成一層薄（約 15 μm）、無細胞、與 Descemet membrane 緊密附著的層，即 pre-Descemet layer／Dua layer；它在 deep anterior lamellar keratoplasty（DALK，深層前板層角膜移植）、Descemet membrane detachment（Descemet 膜剝離）等 posterior corneal pathology（後部角膜病變），以及 acute hydrops（急性水腫）中都很重要⁠^Q1714。p.13
• Big bubble technique（大氣泡技術）：DALK 時將空氣注入基質，把 Dua layer 與後基質分開，在 Dua layer 與基質之間形成 big bubble（type I）；因 Dua layer 堅韌、能抵抗空氣通過，這種氣泡剝離比 Dua layer 與 Descemet membrane 之間的空氣剝離（type II bubble）更穩固，較不易撕裂或破出組織⁠^Q1714。p.13

出處 p.13

九、Descemet Membrane 與 Corneal Endothelium（角膜內皮）

Descemet membrane

• Descemet membrane 是角膜內皮的 basement membrane；由 in utero（胎兒期）形成的 anterior banded zone（前帶紋區）與終生持續沉積的 posterior amorphous, nonbanded zone（後無帶紋區）組成。p.14
• 厚度隨年齡增加：出生時 3 μm，成年時 10–12 μm。p.14
• Schwalbe line（Schwalbe 線）：gonioscopy（前房角鏡）的標誌，界定 Descemet membrane 的終點與 trabecular meshwork（小樑網）的起點。p.14

Endothelium 的結構與修復

• 角膜內皮厚 4–6 μm，為單層、緊密交指、大多為六角形的細胞，呈 mosaic（鑲嵌）排列，位於角膜後表面。p.14
• 細胞流失（特別是外傷或手術造成）時，缺損區最初由周圍細胞擴大與延展（或可能由周邊 stem cells）覆蓋；這些變化在 specular（鏡面）或 confocal microscopy（共軛焦顯微鏡）下表現為 polymegethism（細胞大小不一）與 polymorphism（細胞形狀不一）⁠^{Q946 Q945}。p.14
• 過去認為角膜內皮細胞無法複製；這些細胞是否具部分 mitotic potential（有絲分裂潛能），尤其周邊角膜的細胞，目前仍在研究中⁠^{Q946 Q1714}。p.14
• 內皮細胞的移行可能可由 Rho kinase inhibitors（Rho 激酶抑制劑）等藥物增強⁠^{Q946 Q1714}。p.14
• BCSC 2：年輕內皮細胞通常有大細胞核與豐富的 mitochondria（粒線體），其離子主動運輸使水自基質移出，維持基質 deturgescence（脫水狀態）與透明⁠^Q168。BCSC 2 p.55
• BCSC 8 第 2 章：以 specular reflection（鏡面反射）觀察內皮時，guttae（滴狀贅疣）與 keratic precipitates（角膜後沉積物）呈 nonreflective dark areas（不反光暗區）⁠^Q945。BCSC 8 p.21

Endothelial cell density（ECD，內皮細胞密度）

• 細胞密度在內皮層各處不同，通常以周邊最高。p.14
• 中央 ECD 隨年齡平均每年約下降 0.6%：由 15 歲約 3400 cells/mm² 降至 85 歲約 2300 cells/mm²。p.14
• 正常中央內皮細胞數為 2000–3000 cells/mm²⁠^Q946。p.14
• 曾觀察到內皮細胞數低於 500 cells/mm² 的眼睛可能有發生 corneal edema（角膜水腫）的風險。p.14

Barrier 與 pump 功能

• 內皮藉由控制角膜水合、維持基質 deturgescence 來維持透明：作為對 aqueous humor 的 barrier（屏障），以及把離子由基質移到房水、並以滲透作用把水由基質帶入房水的 metabolic pump（代謝幫浦）。p.14
• 屏障與幫浦功能臨床上可用 fluorophotometry（螢光光度測定）與 pachymetry（角膜厚度測量）評估；內皮也必須能讓房水中的養分與其他分子通過。p.14
• ECD 降低時會出現通透性增加與幫浦位點不足，但出現臨床明顯水腫的細胞密度並非絕對值。p.14
• BCSC 8 第 2 章：眼內手術後有症狀角膜水腫的風險族群包括 central corneal thickness（中央角膜厚度）大於 640 μm、雙眼不對稱的角膜增厚，或單眼中央角膜比下方角膜厚者⁠^{Q1714 Q945}。BCSC 8 p.39

十、Defense Mechanisms of the Ocular Surface（眼表防禦機制）

• 外眼與角膜由複雜整合的組織構成，與 tear film 一起保護眼睛免於感染與其他眼部疾病。p.15
• 正常未發炎的結膜含 neutrophils（嗜中性球）、lymphocytes（淋巴球；包括抑制免疫反應的 regulatory T cells，調節性 T 細胞）、macrophages（巨噬細胞）、plasma cells（漿細胞）與 mast cells（肥大細胞）。p.15
• 結膜基質含 dendritic antigen-presenting cells（APCs，樹突狀抗原呈現細胞）；結膜上皮有一個特殊的樹突狀 APC 亞群 Langerhans cells（蘭格罕細胞），能攝取抗原並使未接觸過抗原的 naive T lymphocytes 致敏，因此是眼表免疫系統的 sentinel cells（哨兵細胞）。p.15
• 結膜有血管與 lymphatic vessels（淋巴管），讓免疫細胞與抗原移行到 draining lymph nodes（引流淋巴結），在那裡產生 adaptive immune response（後天免疫反應）；此過程經由募集 regulatory T cells，這些細胞回到眼表調節並抑制局部免疫反應。p.15–16
• 正常未發炎的角膜與結膜一樣，含稀疏的 dendritic cells；角膜上皮的 dendritic APCs 也是 Langerhans cells。p.16
• Fig 1-9 圖說：Langerhans cells 是分布於角膜與結膜上皮的樹突狀 APC 亞類；此顯微照片顯示未發炎眼的 limbus 以 major histocompatibility complex（MHC）class II+ Langerhans cells 為主。p.15