Ch.7 Tear Film 淚膜

一、本章重點與淚膜概論

Highlights（本章重點）

• Tear film（淚膜）是光線進入眼睛時最先遇到的眼部結構；空氣的折射率低於淚膜，因此角膜表面的 air–tear film interface（空氣－淚膜介面）構成眼睛主要的屈光元件之一，把光線導向角膜⁠^Q175。p.259
• 證據支持淚膜的 2-phase model（雙相模型）：lipid layer（脂質層）覆蓋在 mucoaqueous layer（黏液水層）之上⁠^Q175。p.259
• Tear film osmolarity（淚膜滲透壓）升高可診斷 dry eye syndrome（DES，乾眼症）⁠^Q175。p.259
• 愈來愈多證據顯示 ocular surface inflammation（眼表發炎）是乾眼症病理中不可或缺的一環⁠^Q175。p.259

Overview（概論）與功能

• 人類淚液分布於 ocular surface（眼表，包括角膜與結膜）；淚膜在下眼瞼上方最容易看見，在此形成 tear meniscus（淚河，又稱 marginal tear strip）（Fig 7-1）。p.259
• 淚膜的主要功能：（1）在 air–cornea interface（空氣－角膜介面）提供平滑的光學表面；（2）讓氧氣與其他養分擴散；（3）作為清除碎屑的媒介並保護眼表⁠^Q175。p.259
• 淚膜保護角膜乃至整個眼睛的方式：把淚液成分與碎屑帶往 lacrimal puncta（淚點）、作為抗菌物質（例如 lysozyme（溶菌酶）與 lactoferrin（乳鐵蛋白））與 immunoglobulins（免疫球蛋白）的介質，並防止眼表屏障乾燥⁠^Q858。p.259

二、淚膜結構：2-phase model、厚度、容量與正常數值（Table 7-1）

• 歷史上淚膜被視為由 lipid、aqueous、mucin 三層分明組成的 3-layer「sandwich」；目前證據支持 2-phase model：lipid layer 覆蓋 mucoaqueous phase（Fig 7-2）⁠^Q175。p.260
• Fig 7-2：由外而內為 outer lipid layer、mucoaqueous layer，以及位於眼表上皮 apical microvilli（頂端微絨毛）上的 glycocalyx（醣萼）；圖中標示的成分包括 membrane-spanning mucin、cleaved membrane-spanning mucin、gel-forming mucin、galectin-3、immunoglobulin A、lysozyme、transferrin、trefoil factor。p.261
• 淚膜各成分（lipids、mucins、proteins、salts）可能交互作用以防止淚膜蒸發與塌陷，但此概念仍需更多研究證實。p.260
• 淚膜厚度的測量結果差異很大；近期以 optical coherence tomography（OCT，光學同調斷層掃描）與 reflectometry（反射測量）的研究發現淚膜約 3.4 μm 厚⁠^Q175。p.260
• Steady-state tear volume（穩態淚液量）：未麻醉眼 7.4 μL、麻醉眼 2.6 μL；此容量隨年齡減少。p.260

Table 7-1 Approximate Properties of Normal Human Tear Film（正常人類淚膜的約略性質）

出處 p.261

三、Lipid layer（脂質層）與 Meibomian glands（瞼板腺）

功能

• Lipid layer 是淚膜最外層，功能：(1) 阻礙淚膜蒸發；（2）因位於 air–tear film interface，參與淚膜的光學性質；（3）維持疏水屏障（lipid strip），藉由降低表面張力防止淚液溢出；（4）防止淚液損傷眼瞼緣。p.262

構造與來源

• Lipid layer 約 43 nm 厚，含多層的 polar（極性）與 nonpolar（非極性）脂質，組成複雜：polar amphiphilic phospholipids（極性雙親性磷脂）與 mucoaqueous layer 交互作用；一層厚的 nonpolar hydrophobic lipids（非極性疏水脂質）占據 air–eye interface 的最外層。p.262
• 這些 phospholipids 主要由 meibomian（tarsal）glands（瞼板腺）分泌；瞼板腺位於上、下眼瞼的 tarsal plate（瞼板）內，由 cholinesterase positive、含 vasoactive intestinal polypeptide（VIP，血管活性腸肽）的 parasympathetic nerves（副交感神經）支配；sympathetic（交感）與 sensory（感覺）神經存在但分布稀疏；Neuropeptide Y（NPY）陽性神經則很豐富。p.262
• 瞼板腺數目：上眼瞼約 30–40 條、下眼瞼約 20–30 條；每條腺體開口於眼瞼緣皮膚，位於 tarsal gray line（灰線）與 mucocutaneous junction（皮膚黏膜交界）之間。p.262
• Glands of Zeis（Zeis 腺）：位於眼瞼緣、靠近睫毛根部的 sebaceous glands（皮脂腺），也分泌脂質並併入淚膜。p.262
• 臨床上可用 tear breakup time（TBUT，淚膜破裂時間）評估淚膜蒸發（詳見 BCSC Section 8）。p.262

Melting point（熔點）與 MGD

• 瞼板腺分泌物的熔點範圍 32°C 至 40°C；慢性 marginal blepharitis（瞼緣炎）合併瞼板腺 inspissation（濃縮阻塞）時，熔點升高、分泌物停滯。p.262
• 一項評估溫濕敷後淚膜脂質層厚度的研究：無 meibomian gland dysfunction（MGD，瞼板腺功能障礙）受試者的分泌物在 32°C 開始熔化，MGD 受試者的分泌物在 35°C 開始熔化；開始敷療 5 分鐘後，淚膜脂質層厚度增加超過 80%。p.262

四、Mucoaqueous layer（黏液水層）：功能與 Aqueous component（水液成分）

Mucoaqueous layer 的功能

• （1）將氧氣輸送到無血管的角膜上皮；（2）在眼表上皮上維持恆定的電解質組成；（3）提供抗細菌與抗病毒防禦；（4）使角膜前表面的細微不規則變平滑；(5) 把角膜上皮由疏水層轉變為親水層，這是淚膜能均勻、自發分布的必要條件；（6）與淚液脂質層交互作用以降低表面張力，進而穩定淚膜；（7）在眼瞼滑過眼球時提供潤滑。p.262

淚腺（main and accessory lacrimal glands）

• 核心的 aqueous stratum（水液層）由 main lacrimal gland（主淚腺）與 accessory lacrimal glands（副淚腺）分泌。p.263
• 主淚腺被 levator aponeurosis（提上眼瞼肌腱膜）的 lateral horn（外側角）分成 orbital lobe（眶部）與 palpebral lobe（瞼部）兩個解剖部分。p.263
• Glands of Krause（Krause 腺）占副淚腺的 2/3，位於上穹窿外側部，下穹窿也有一些；Glands of Wolfring（Wolfring 腺）位置不定，沿各瞼板的 proximal margin（近端緣）分布；副淚腺結構與主淚腺相似。p.263

電解質

• Aqueous stratum 由電解質、水與蛋白質組成；電解質與小分子調節角膜上皮細胞與淚膜之間的滲透流動、緩衝淚液 pH（平均 6.5 至 7.6），並作為控制細胞膜通透性的酵素輔因子。p.263
• 淚液 Na⁺ 濃度與血清相當；K⁺ 濃度是血清的 5–7 倍。p.263
• Na⁺、K⁺、Cl⁻ 調節由角膜流向淚膜的滲透流動，因而有助於角膜透明；HCO₃⁻ 調節淚液 pH；其他電解質（Fe²⁺、Cu²⁺、Mg²⁺、Ca²⁺、PO₄³⁻）為酵素輔因子。p.263

溶質（solutes）與 tear glucose（淚液葡萄糖）

• 淚膜溶質包括 urea（尿素）、glucose（葡萄糖）、lactate（乳酸）、citrate（檸檬酸）、ascorbate（抗壞血酸）與 amino acids（胺基酸）；全部經全身循環進入 mucoaqueous layer，濃度與血清值平行。p.263
• 有無糖尿病者的空腹淚液葡萄糖皆為 3.6–4.1 mg/mL；但口服 100-mg 葡萄糖負荷後，受測糖尿病患中 96% 的淚液葡萄糖超過 11 mg/mL。p.263

五、淚液蛋白：免疫球蛋白、MMP-9、抗菌成分與生長因子

Immunoglobulins（免疫球蛋白）

• Mucoaqueous layer 的蛋白質包括 IgA 與 secretory IgA（sIgA，分泌型 IgA）。IgA 由主、副淚腺間質組織中的 plasma cells（漿細胞）以及結膜 substantia propria（固有層）產生；secretory component（分泌片）在淚腺腺泡（acini）內製造，sIgA 分泌進入主、副淚腺的管腔。p.263
• IgA 在外眼的局部宿主防禦中扮演角色，證據是眼部發炎時人類淚液中 IgA 與 IgG 濃度上升；淚液中的其他免疫球蛋白有 IgM、IgD、IgE。p.263
• Vernal conjunctivitis（春季結膜炎）：淚液與血清 IgE 上升、上瞼結膜 giant papillae（巨大乳突）中產生 IgE 的 plasma cells 增加、histamine（組織胺）濃度上升。淚液組織胺上升支持「IgE–抗原交互作用觸發結膜 TC mast cell（含 tryptase 與 chymotryptic proteinase 的肥大細胞）脫顆粒」的概念。p.263
• TC mast cells 為結膜所特有，且對市售局部 mast-cell stabilizers（肥大細胞穩定劑）特別敏感。p.263

MMP-9 與 ICAM-1

• Matrix metalloproteinase 9（MMP-9，基質金屬蛋白酶 9）：在影響眼表的嚴重疾病患者（包括 Sjogren syndrome（休格倫氏症候群）與 graft-vs-host disease（移植物對抗宿主病））以及 LASIK（laser in situ keratomileusis）術後患者的淚膜中濃度升高⁠^Q858。p.263
• MMP-9 會切割上皮 basement membrane（基底膜）成分與 tight-junction proteins（緊密連接蛋白）；MMP-9 濃度與角膜染色嚴重度平行，可能代表晚期 DES 的徵象⁠^Q858。p.263–264
• DES 中 intercellular adhesion molecule 1（ICAM-1，細胞間黏附分子 1）在淋巴球及（或）血管內皮細胞上表現上調，導致淋巴球遷移到淚腺與結膜組織。p.264

抗菌成分、interferon 與生長因子

• Mucoaqueous layer 重要的抗菌成分：lysozyme、lactoferrin、group II phospholipase A2、lipocalins、defensins⁠^Q858。p.264
• Lactoferrin 為淚腺分泌的鐵結合蛋白，在淚膜中具抗菌功能；其濃度與水液分泌量相關，lactoferrin 偏低與乾眼相關⁠^Q858。BCSC 8 p.27
• 淚液中也含 interferon（干擾素）：抑制病毒複製，可能有助於限制 herpetic keratitis（疱疹性角膜炎）的嚴重度。p.264
• Mucoaqueous layer 含多種 cytokines（細胞激素）與 growth factors（生長因子），包括 transforming growth factor βs（TGF-β）、epidermal growth factor（EGF）、fibroblast growth factor β、interleukin 1α 與 1β、tumor necrosis factor α（TNF-α）；這些成分可能參與角膜與結膜上皮細胞的增生、遷移與分化，也可能調節眼表傷口癒合。p.264

六、Mucin component（黏蛋白成分）

• Mucoaqueous layer 的 mucin component 覆蓋表層角膜上皮細胞的 microplicae（微皺褶），並在結膜表面形成細網；除 mucin 外，還含蛋白質、電解質、水與碳水化合物，構成極性的 glycocalyx（醣萼）。p.264
• Mucins 是 glycoproteins（醣蛋白）：蛋白質骨架以共價方式接上多條由重複糖分子首尾相連而成的長碳水化合物鏈。p.264

出處 p.264

• 部分臨床醫師認為 membrane-spanning mucins 有助於把 secreted mucins 散布到整個眼表；兩者在主淚腺的分泌量都極少。p.264
• Goblet cells 產生 mucin 的速率為 2–3 μL/day，相對地，水液淚液產量為 2–3 mL/day。p.264
• 淚液 mucin 異常可能導致 tear dysfunction（淚液功能異常）：數量不足（例如 vitamin A deficiency（維生素 A 缺乏）、結膜破壞）、數量過多（例如 hyperthyroidism（甲狀腺功能亢進）、異物刺激、allergic／vernal／giant papillary conjunctivitis）、或生化性質改變（例如 keratoconjunctivitis（角結膜炎））。p.264–265

七、Tear secretion（淚液分泌）：Lacrimal functional unit、神經與荷爾蒙調控

Basic vs reflex secretion 的觀念轉變

• 早期認為 basic secretion（基礎分泌）來自 Krause 與 Wolfring 副淚腺、reflex secretion（反射分泌）來自主淚腺；與此相反，目前認為所有淚腺與眼表及大腦一起以一個單位運作。此外，角膜與結膜也能分泌電解質、水與 mucins。p.265
• 瞼板腺雖有神經支配，但尚不清楚神經是否調控其脂質分泌。p.265

Reflex tear secretion（反射性淚液分泌）

• Reflex tear secretion 由神經媒介，誘發因素：physical irritation（物理刺激，即以機械、溫度或化學方式刺激角膜與結膜表淺感覺）、psychogenic factors（心因性因素）與 bright light（強光）。p.265
• 感覺神經經局部神經反射，活化支配淚腺與上皮的 parasympathetic 與 sympathetic nerves，造成分泌（Fig 7-3）。p.265
• Tear turnover rate（淚液更新率）在有症狀的乾眼患者（5%）顯著低於無症狀的乾眼患者（12%）。p.265

Lacrimal functional unit（LFU，淚液功能單元）的神經連結（Fig 7-3）

• LFU 由 lacrimal glands（淚腺）、ocular surface（眼表：結膜與角膜）與 eyelids（眼瞼），以及連接這些組成的 sensory and motor nerves（感覺與運動神經）組成⁠^{Q829 Q859}。BCSC 8 p.5
• Fig 7-3（連接 LFU 各組成的感覺與運動神經）：眼表的感覺（afferent，傳入）由 CN V1（三叉神經眼支）的 long ciliary nerve（長睫狀神經）分支提供；自主神經系統兩個分支（parasympathetic 與 sympathetic）的 efferent（傳出）纖維刺激主、副淚腺分泌淚液⁠^{Q829 Q859}。p.266
• Fig 7-3 圖中另標示 CN V nucleus、superior salivatory nucleus（上唾液核）、CN VII motor nucleus（顏面神經運動核）、geniculate ganglion（膝狀神經節）、sphenopalatine ganglion（蝶顎神經節）、ciliary ganglion、lacrimal nerve、nasociliary nerve 等結構，以及 meibomian gland、accessory lacrimal glands 與 conjunctival and corneal afferents⁠^Q859。p.266
• LFU 的傳入端經眼表與 trigeminal nociceptors（三叉神經痛覺受器）媒介，在 brainstem（腦幹）與傳出神經（自主與運動神經）形成突觸；自主神經纖維支配 meibomian glands、conjunctival goblet cells 與 lacrimal glands；運動神經纖維支配 orbicularis muscle（眼輪匝肌）以啟動眨眼⁠^Q859。BCSC 8 p.6

Neural feedback（神經回饋）與 vicious circle（惡性循環）

• 淚液分泌的神經回饋機制已被廣泛接受：角膜與淚腺沒有直接相連，但角膜受損會深刻影響淚腺，使淚液生成下調。p.265
• Vicious circle theory of DES（乾眼惡性循環理論）：此下調是因為發炎性 cytokines 分泌，阻斷了淚液分泌的神經訊號；由眼表發炎啟動的回饋迴路進一步抑制淚腺功能，形成使 DES 惡化的惡性循環（Fig 7-4）。p.265
• 啟動此迴路的眼表發炎原因多樣，包括 blepharitis（瞼緣炎）、局部與全身藥物、過敏性與微生物性結膜炎、contact lens wear（配戴隱形眼鏡）、屈光及其他眼科手術、autoimmune diseases（自體免疫疾病）。p.265

荷爾蒙調控

• 除神經外，peptide 與 steroid hormones 是刺激淚液分泌的另一機制：peptide hormones（包括 α-melanocyte–stimulating hormone（α-MSH）與 adrenocorticotropic hormone（ACTH））刺激主淚腺的蛋白質分泌；steroid hormones，特別是 androgens（雄性素），刺激主淚腺分泌 sIgA 及瞼板腺分泌脂質。p.265

八、Blink（眨眼）與淚膜分布、更新

• 眼瞼運動對淚膜的更新、分布、轉換與引流都很重要。p.266
• 完全眨眼閉眼時：上、下穹窿受 preseptal muscles（隔前肌）的力量壓縮，上下眼瞼相向移動，上眼瞼移動距離較長並對眼球施力；此力量清除眼球前表面的碎屑與不溶性 mucin，並擠出瞼板腺分泌物⁠^Q859。p.266
• 下眼瞼向鼻側水平移動，把淚液與碎屑推向上、下淚點。p.266
• 睜眼時淚膜重新分布：上眼瞼以 capillary action（毛細作用）拉動淚膜的 mucoaqueous phase；lipid layer 隨眼瞼移動同速擴散，使淚膜沒有任何區域未被脂質覆蓋⁠^Q859。p.266
• BCSC 8 敘述：眨眼時瞼板腺擠出脂質，淚液由 inferior tear meniscus（下淚河）分布並散布到整個角膜，多餘的淚液則導入淚點⁠^Q859。BCSC 8 p.6

九、Tear dysfunction（淚液功能異常）、乾眼發炎機轉與抗發炎治療

淚膜質或量異常的四類原因

• 淚膜質或量的異常可能來自：（1）淚膜量的改變；（2）淚膜組成的改變；（3）角膜表面不規則造成淚膜分散不均；(4) eyelid–globe incongruity（眼瞼－眼球不協調）造成淚膜分布無效。p.267
• 量或組成改變的原因：aqueous deficiency（水液缺乏）、mucin deficiency or excess（黏蛋白不足或過多，伴或不伴水液缺乏）、lipid abnormality（脂質異常，即 MGD）及（或）ocular surface exposure（眼表暴露）；誘發淚膜失能的因素是多因子的（Fig 7-4）。p.268
• Tear film osmolarity 升高可診斷 DES，也可見於 blepharitis（瞼緣炎）與配戴隱形眼鏡⁠^{Q175 Q858}。p.268
• 淚膜分散不均：角膜或角膜緣表面不規則（發炎、疤痕、dystrophic changes（失養性變化））或隱形眼鏡配適不良。p.268
• Eyelid–globe incongruity：由先天、外傷或神經性眼瞼功能異常，或眨眼機制缺失／失能造成，導致淚膜分布無效。p.268
• 雖然整體荷爾蒙平衡因人而異，estrogen 與 androgen 缺乏合併壓力、汙染與不良飲食，會產生包括乾眼在內的多種徵象與症狀，尤其見於停經後女性；淚膜的質與量也隨年齡下降；空調、乾燥空氣與風等環境因素也可能導致淚液功能異常。p.268
• 淚液功能異常的診斷檢查：tear breakup time、fluorescein staining（螢光素染色）、lissamine green staining、rose bengal staining、osmolarity testing（滲透壓檢測）、Schirmer test、tear meniscus evaluation（淚河評估）與 MMP-9 testing。p.268–269

DES 的發炎機轉（Fig 7-5）

• 愈來愈多證據顯示 DES 與眼表發炎相關：研究發現 DES 患者有結膜上皮細胞表現 adhesion molecules（黏附分子）、結膜 T-cell infiltration（T 細胞浸潤），以及淚膜中可溶性媒介物（cytokines 與 proteases）增加⁠^Q175。p.269
• Fig 7-5（DES 的發炎媒介）：aqueous-deficient dry eye（ADDE）端的 lacrimal secretion 低流量與 evaporative dry eye（EDE）端的 high evaporation（高蒸發；EDE 側並標示 MGD）都匯聚到 tear hyperosmolarity（淚液高滲透壓）；高滲透壓活化上皮 MAPK 與 NFκB → IL-1、IL-17、IFN-γ、TNF-α、MMPs → goblet cell 與 glycocalyx mucin 流失、上皮損傷、apoptosis（細胞凋亡）→ tear film instability（淚膜不穩定），再回到高滲透壓形成循環⁠^{Q829 Q858}。p.268
• Fig 7-4（vicious circle theory of DES）圖說：外圍為危險因子或致病因子，內圈為內在病理機轉；外部致病因子為獨立或交互作用的過程，可能使病程進入循環，任何形式的 DES 都可與其他形式交互作用並使其惡化；內在機轉之間也交互作用，一處的活動會加劇另一個過程。p.267

治療

• 初步臨床研究顯示，以 preservative-free tear substitutes（無防腐劑人工淚液）治療 DES 患者可能降低淚液滲透壓並改善眼部症狀。p.269
• 多種抗發炎藥物（包括 corticosteroids（皮質類固醇）、cyclosporine（環孢素）、lifitegrast、doxycycline（去氧羥四環素））曾用於治療 DES，並觀察到可改善患者臨床症狀（Fig 7-6）。p.269
• Fig 7-6（DES 抗發炎治療的標的）：lifitegrast 作用於 adhesion molecules；cyclosporine A 作用於 T-cell infiltration 與 apoptosis（圖中另有一個 C 標在 T-cell infiltration 旁的虛線箭頭上）；(cortico)steroids 與 tetracycline 作用於 MMPs 與 cytokines／chemokines。p.269
• 局部 cyclosporine A emulsion 與 lifitegrast 獲 US FDA 核准用於治療 DES 的發炎成分⁠^Q829。p.269
• Cyclosporine：真菌來源的 peptide emulsion，能有效刺激水液淚液分泌，尤其對 autoimmune DES（自體免疫性乾眼）患者⁠^Q829。p.269
• BCSC 8：局部 cyclosporine 0.05% 與 0.09% 用於處理中度至重度 aqueous tear deficiency（ATD，水液缺乏）的發炎成分；此治療常合併短期（1–4 週）局部 corticosteroids開始，以先降低表面發炎⁠^Q829。BCSC 8 p.65
• Lifitegrast：lymphocyte function–associated antigen 1（LFA-1）antagonist，抑制 ICAM-1 與 LFA-1 結合；與對照組相比，可減少下方角膜染色並提供較大的症狀緩解；除 burning（灼熱感）外，未觀察到顯著的全身或眼部不良事件。p.269
• 平均 T cell 壽命為 90 天，因此干擾 T 細胞功能的藥物可能需要很長時間才能達到完整療效。p.269
• BCSC 8：嚴重 ATD 相關的 filamentary keratopathy（絲狀角膜病變）可清除絲狀物；改善淚膜功能的治療可能減輕復發嚴重度；除人工淚液與 punctal occlusion（淚點阻塞）外，局部 acetylcysteine 10%（黏液溶解劑）可進一步減少絲狀物形成；therapeutic bandage contact lenses（治療性繃帶隱形眼鏡）可能有助於阻止絲狀物形成，但因感染性角膜炎風險增加，在 ATD 患者中很少用於減輕症狀，配戴者需密切觀察⁠^Q829。BCSC 8 p.65–66