Ch.8 Retinopathy of Prematurity 早產兒視網膜病變

一、定義、重點與流行病學

定義與重點

• Retinopathy of prematurity（ROP，早產兒視網膜病變）：早產兒正常視網膜血管發育停滯，代償機轉造成視網膜血管異常生長。p.193
• 正常血管生長（即 vasculogenesis，血管發生）受干擾時，新生血管增生（即 angiogenesis，血管新生）在有血管與無血管視網膜交界處長入玻璃體腔；未治療時最終形成水晶體後方緻密白色纖維血管斑塊與完全 traction retinal detachment（TRD，牽引性視網膜剝離）——舊名 retrolental fibroplasia（晶體後纖維增生）即反映此終末期。p.193
• 多數嬰兒的 ROP 依可預測的病程發生、進展與消退，此病程與 gestational age（妊娠週數）密切相關，而非 postnatal（又稱 chronologic，實際出生後）age⁠^Q1550。p.193
• 目前建議治療的程度稱為 type 1 ROP。p.193
• ROP 的主要危險因子為早產與低出生體重⁠^{Q551 Q1754}。p.193

流行病學

• Premature birth（早產）定義為妊娠 37 週前分娩；妊娠 32 週前分娩一般與視網膜疾病的發生相關。p.193
• 美國（NIH）每年約 80,000 名嬰兒有 ROP 風險，約 1100–1500 名嚴重到需要治療，其中 400–600 名視力永遠無法優於 20/200。p.193
• 全球估計約 50,000 名 15 歲以下兒童因 ROP 併發症失明；盛行率以拉丁美洲、東南亞與非洲最貧窮國家最高，這些資源有限地區的病例增加與高風險早產兒存活率上升相對應。p.193–194
• CRYO-ROP Cooperative Group 研究：出生體重 ≤ 1250 g 者 66%、< 1000 g 者 82% 有某些 ROP 徵象；進展到需治療的 ROP：≤ 1250 g 者約 10%，≤ 500 g 者最多 50%。p.194

二、正常視網膜血管發育與 ICROP 分類

正常視網膜血管化

• 正常視網膜血管化約於妊娠第 16 週開始，由 optic nerve head（視神經盤）向周邊生長；鼻側約 36 週、顳側約 40 週完成血管化，因此早產（通常 32 週前）的孩子有 ROP 風險⁠^Q94。p.194
• 胚胎時序表：第 4 個月 retinal vessels 長入視神經盤附近的神經纖維層；第 9 個月 retinal vessels 到達周邊⁠^Q94。BCSC 2 p.158

International Classification of ROP（ICROP，國際早產兒視網膜病變分類）

• ICROP 於 1984 年提出，2005 年修訂，最近一次為 2021 年。原始 ICROP 提出 4 個定義概念：位置（zone）、範圍（extent，以 clock-hours（鐘點）計）、嚴重度（stage）、有無 plus disease（附加病變）。p.194
• 依 ICROP，一眼以所見最嚴重的病變分類；但紀錄應呈現所有受影響的 zone 與 stage，以及其相對範圍。p.198

出處 ⁠^Q1547p.195

出處 ⁠^{Q1546 Q1547}p.195

• Fig 8-6：可見視神經盤的全視網膜剝離即定義為 stage 5A；圖 A 此例視網膜前纖維血管 ridge 有持續的血管活性，呈環狀收縮如束口袋（purse string）；圖 B 最終血管活性消退，纖維化開始由前方關閉 funnel（演變為 5B）。p.198

Plus disease（附加病變）

• 定義：zone I 內視網膜血管擴張（venous）與彎曲（arteriolar 或 venous）；可能伴隨 iris vascular dilatation（虹膜血管擴張）與 vitreous haze（玻璃體混濁）⁠^{Q578 Q1546 Q1552}。p.194–195
• BCSC 6：pre-plus 到 plus disease 為連續光譜；血管應在 zone I 內評估（不以象限計）；以「+」加在 stage 後表示有 plus disease（如 stage 3+）⁠^{Q1546 Q1552}。BCSC 6 p.341

Aggressive ROP（A-ROP，侵襲性早產兒視網膜病變）

• 舊稱 Rush disease 與 aggressive posterior ROP（AP-ROP）：快速進展的嚴重 ROP，常（但並非總是）位於後極部、有明顯 plus disease，有時有 iris rubeosis（虹膜紅變）；周邊視網膜病變可能界線不清⁠^{Q676 Q1552}。p.195
• 特徵：快速出現病理性新生血管與嚴重 plus disease，不經過 ROP 的典型分期進展；可能可見有血管／無血管交界處出血與 iris rubeosis⁠^{Q676 Q1552}。p.196
• 血管／無血管交界可能看似毫無特徵，新生血管只呈平坦的細小血管網，可能被誤認為下方脈絡膜（Fig 8-9）；此現象並不侷限於後極部視網膜或最小的嬰兒，與原先認為的不同⁠^Q1552。p.196–197
• Fig 8-8：A-ROP 眼底可見明顯 plus disease、zone I 界線不清的視網膜病變，伴 blot hemorrhage（斑點狀出血）。p.199

三、臨床試驗術語：Threshold、Prethreshold、Type 1／Type 2

• Threshold ROP（閾值 ROP）：1980 年代中期由 CRYO-ROP 研究提出，指自發消退與進展到不良結果機會相等的病變。p.194
• Prethreshold disease（閾值前病變）：2000 年代初由 Early Treatment for ROP（ETROP）研究提出，再分為 high-risk prethreshold（type 1）與 lower-risk prethreshold（type 2）；目前臨床上 type 1 ROP 即為開始治療的時點⁠^Q1549。p.194

出處 ⁠^{Q685 Q1546 Q1547 Q1549 Q1552}p.199

• ETROP 的 high-risk prethreshold 須具備 2 項：（1）臨床上有 prethreshold ROP；且（2）若不治療，計算出的不良結果進展風險 > 15%（以 CRYO-ROP natural history 組的人口學與臨床變項演算法計算）。p.206

四、致病機轉：兩階段假說

• 1950 年代已確認過度的周產期給氧與嚴重 ROP 相關；NICU 大幅減少用氧後 ROP 發生率大降，但許多嬰兒出現神經學不良結果、嬰兒死亡率上升；再度較寬鬆使用氧氣後，神經學結果與存活改善，ROP 也隨之再度增加。p.199
• 實驗與臨床證據提示 ROP 分 2 階段進行，很大程度與視網膜氧合的波動相關。p.200

出處 ⁠^{Q578 Q1550}p.200

• Phase 2 的開始對應眼底鏡下 ROP 的臨床出現，且與嬰兒的 gestational age 密切相關，而非 postnatal age⁠^Q1550。p.201
• 初期形成可見的平坦或隆起白色組織（stage 1 平坦線、stage 2 ridge）；病變進展時血管增生長入玻璃體腔（stage 3）。此血管增生期中，大小與範圍差異很大的新生血管由周邊 ridge 正後方的視網膜血管長出，易出血造成 vitreous hemorrhage（玻璃體出血），並可能引起緊密附著的玻璃體收縮。p.201
• 最終生長因子與激素變化使血管退化並纖維化，瘢痕收縮可能導致 traction（tractional）retinal detachment（stage 4 與 5）。p.201

五、自然病程

• 影響 ROP 進展與消退的確切全身或局部組織因素未明，但時間進程可預測。p.201
• ROP 通常是暫時性疾病，多數嬰兒會自發消退，尤其出生體重較重（接近 1500 g）與出生時 gestational age 較大（接近 32 週）者。p.201
• 一般而言 zone III ROP 的視力預後良好；診斷時 zone 越後方，無灌流視網膜面積越大，預後越令人擔憂。p.201

六、篩檢

篩檢檢查方式

• 以 binocular indirect ophthalmoscopy（BIO，雙眼間接眼底鏡）做散瞳眼底檢查；局部麻醉劑與眼瞼撐開器有助檢查。p.201
• 檢查重點：瞳孔散不開、虹膜血管充血或明顯 rubeosis 可能是 aggressive disease 的徵象；評估視神經附近是否有 plus disease；以 scleral depression（鞏膜壓迫）檢查周邊，確定血管生長範圍。p.201
• BCSC 6：嬰兒 ROP 檢查的散瞳通常合併使用 cyclopentolate（0.2%）與 phenylephrine（1%）⁠^Q565。BCSC 6 p.345
• Telemedicine（遠距醫療，照相）篩檢也可能取代間接眼底鏡檢查；但在一國制定的遠距篩檢標準可能不適用於另一國，尤其醫療或周產期照護水準不相當時。p.201

篩檢對象與首次檢查時間

• 所有出生體重 < 1500 g 或 gestational age ≤ 30 週的嬰兒都應篩檢 ROP⁠^{Q565 Q676 Q1754}。p.201
• 出生體重 1500–2000 g 或 gestational age > 30 週，臨床病程不穩定、且主治小兒科或新生兒科醫師認為高風險者，也應篩檢⁠^Q565。p.201
• BCSC 6：美國建議篩檢的嬰兒條件寫法為 gestational age 30 週或以下、出生體重 1500 g 或以下、臨床病程複雜⁠^{Q565 Q676}。BCSC 6 p.345
• 首次檢查一般在出生後 4–6 週，或 gestational／postmenstrual age 31–33 週，取較晚者（whichever is later）⁠^{Q565 Q1548}。p.202
• 新的新生兒演算法如 WINROP（Weight, Insulin-like growth factor-I, Neonatal, ROP）：以出生體重、出生後體重增加速率、IGF-1 與 IGF-binding proteins 濃度等計算，最早可在 ROP 臨床表現出現前 6 週找出最高風險嬰兒；反之也可能預測哪些嬰兒不會發生 ROP、即使符合傳統篩檢標準也可能不需檢查。此類演算法是標準篩檢條件的有用輔助，全球使用日增⁠^Q1552。p.202

追蹤間隔（病變越嚴重，間隔越短）

出處 p.202

停止篩檢的條件（符合任一項通常即可停止）

• Full retinal vascularization（視網膜完全血管化）：血管終止於距 ora serrata 1 disc-diameter 內；只以 intravitreal anti-VEGF 治療的 ROP 病人都應使用此標準。p.202
• 先前無 zone I 或 II ROP，且已達 zone III 血管化。p.202
• Postmenstrual age（PMA，經後週數）45 週，且無 type 1 ROP 或更嚴重的 ROP⁠^Q676。p.202
• 課本前後說法不一致：p.202 此條在括號中把 type 1 ROP 寫成「即 zone II stage 3 或 zone I 任何 ROP」；但 p.199 的定義中，zone I stage 1–2 無 plus disease 與 zone II stage 3 無 plus disease 屬於 type 2 ROP（見上表）。p.202p.199
• 經 intravitreal anti-VEGF 使 ROP 消退者：PMA 至少 65 週（此治療改變自然病程）；因曾有極晚期增生性 ROP 復發的報告，何時能安全停止監測應依個案以臨床判斷審慎決定⁠^{Q676 Q1548}。p.203
• ROP 消退（須確認沒有可能再活化的異常血管組織）。p.203

Fundus photographic screening（眼底照相篩檢）

• Ultra-wide-angle（120°）眼底照相可用於紀錄早產兒眼睛病變、評估進展與篩檢；因願意且熟練間接眼底鏡與 ROP 篩檢的檢查者短缺，遠距判讀眼底影像（telemedicine）已有效率且具成本效益地改善高風險早產兒的就醫可近性，提供即時診斷並改善紀錄。p.203
• 偵測 plus disease 與需治療的病變時，有經驗人員的照相篩檢與 BIO 相當；BIO 被視為 ROP 篩檢的 gold standard（黃金標準）。p.203
• Photo-ROP Cooperative Group 以照相可偵測特徵定義 clinically significant ROP（需轉介當面檢查）：zone I 任何 ROP 無 plus disease；zone II stage 2 無 plus 或 plus 最多 1 象限；zone II stage 3 無 plus 或 plus 最多 1 象限。p.203
• 電子影像辨識與 deep learning（深度學習）演算法等判讀方式仍在研究中。p.203

七、預防與危險因子

• 預防 ROP 始於以最佳的產前、周產期與產後照護預防早產。p.203
• 出生後臨床病程中，似乎會增加嚴重 ROP 風險的因素：sepsis（敗血症）、blood transfusion（輸血）、intraventricular hemorrhage（腦室內出血）、necrotizing enterocolitis（壞死性腸炎）、slow weight gain（體重增加緩慢）⁠^Q1754。p.203
• 隨嬰兒成長改變氧合程度被認為會改變 ROP 病程；依兩階段機轉，部分研究者建議 phase 1（需氧較低）時降低氧飽和度、phase 2 時增加氧合以符合增加的需求。p.204
• 積極的 parenteral nutrition（靜脈營養）降低較不嚴重 ROP 的風險，但未降低嚴重 ROP。p.204
• 補充 vitamin A、E、inositol（肌醇）或母乳似乎也降低 ROP 發生率，但僅見於觀察性研究；輸血準則、erythropoietin（紅血球生成素）、抗黴菌藥物則未顯示益處。p.204

八、急性 ROP 的治療：周邊視網膜消融

關鍵試驗

• CRYO-ROP（多中心研究，1988 年證實）：消融無血管的前方視網膜，使 threshold ROP 眼的不良結果約減少一半；但治療後仍有近 1/4 眼睛結果不良，後方病變的結果最差。1980 年代後期，可攜式雷射結合間接眼底鏡提供了以光凝治療周邊視網膜的有前景替代選擇。p.204
• ETROP：雙眼 high-risk prethreshold ROP 嬰兒，一眼隨機接受早期雷射，對側眼依 CRYO-ROP 傳統處置；high-risk 以 CRYO-ROP natural history cohort 建立的計算模型判定。結論：較早治療與功能及結構不良結果的比率降低相關；臨床上分為 type 1 或 type 2 的結果與計算模型非常相近。p.204
• ETROP 作者結論：具 type 1 ROP 特徵（zone I 任何 stage 合併 plus；zone I stage 3 無 plus；zone II stage 2 或 3 合併 plus）的眼睛應開始治療⁠^Q1549。p.204
• ETROP 作者也建議：符合 type 1 ROP 者應考慮周邊視網膜雷射；type 2 ROP 可在短間隔下監測；type 2 進展到 type 1 或 threshold ROP 時可考慮雷射消融⁠^Q1548。p.204

出處（Table 8-3；CRYO-ROP 不良結構結果定義為黃斑皺褶、侵犯 zone I 的 RD，或白內障／晶體後纖維化遮蔽後極部）p.205

Laser and cryoablation（雷射與冷凍消融）

• ROP 消融應使用雷射而非冷凍，因雷射的治療相關併發症（treatment-related morbidity）較少⁠^Q1551。p.207
• 偏好 diode red（810-nm）laser：其能量不會被明顯的 iris vessels 或 persistent tunica vasculosa lentis（持續性晶體血管膜）吸收⁠^Q1551。p.207
• 傳統治療模式為 nearly confluent（近乎融合），燒灼點間距 0.5–1 個 burn width，由 ridge 開始向前到 ora serrata、360°，以治療所有 avascular retina（無血管視網膜）⁠^Q1551。p.207
• Horizontal meridians（水平經線）處雷射應打得較輕，以免傷及 long ciliary vessels and nerves（長睫狀血管與神經）——損傷可能造成嚴重 anterior segment ischemia（前段缺血）；Fig 8-9 中，long posterior ciliary nerve 區刻意打得較疏。p.200, p.207
• 冷凍消融在美國已少見，但在無法使用雷射或玻璃體內治療時仍可能使用；冷凍治療嬰兒最多 5% 發生呼吸或心肺停止 → 應合併全身監測；可考慮全身止痛；部分新生兒科醫師偏好在手術室全身麻醉下治療⁠^Q1551。p.207
• 雷射後 1 週追蹤：預期 plus disease 有些減輕，但新生血管不一定消退；此次回診主要目的是確認未惡化。雷射後 1 個月：預期周邊病變明顯改善，甚至完全消退。p.207

九、Anti-VEGF 藥物

試驗證據

• BEAT-ROP（Bevacizumab Eliminates the Angiogenic Threat for ROP）：intravitreal bevacizumab 單一治療 zone I 或 posterior zone II、stage 3 合併 plus disease 的 ROP；zone I 眼 bevacizumab 組的新生血管復發明顯少於雷射（至 gestational age 54 週），zone II 眼兩種治療結果相近⁠^Q578。p.207
• BEAT-ROP：bevacizumab 治療後正常的周邊視網膜血管化會持續，但發生在比正常晚數個月的 gestational age；所有 bevacizumab 治療嬰兒中 6% 復發需治療，復發中位時間為注射後 16 週；平均而言，zone II 病變比 zone I 病變較早復發⁠^Q578。p.207
• BEAT-ROP 作者結論：樣本數太小、追蹤期太短，無法適當評估 bevacizumab 的全身安全性或真正的晚期復發率。p.208
• 較新的試驗：ranibizumab 0.2 mg（RAINBOW）與 aflibercept 0.4 mg（BUTTERFLEYE、FIREFLEYE），對象為 zone I 或 posterior zone II、stage 3+ ROP；在避免不良結構結果與治療後 24 週消除活動性 ROP 方面，兩藥皆與雷射相當。Ranibizumab 0.2 mg 已在歐洲、aflibercept 0.4 mg 已在美國核准用於 ROP。p.208

出處（Table 8-3）⁠^Q578p.206

適應症

• 多數 type 1 ROP 仍以雷射為主要治療（安全、有效、結果可預測、長期成功機率高）。p.208
• Anti-VEGF 可能較適合：iris rubeosis 合併散瞳不佳、非常後方的病變、無法耐受雷射相關麻醉的嬰兒。p.208

玻璃體內注射技術

• 可在 NICU 進行；先點局部麻醉劑與 5% betadine 溶液，以無菌撐開器撐開眼瞼。p.208
• 注射部位：角膜緣後方不超過 1.5 mm，經 pars plicata；因嬰兒水晶體比例上比成人大，進針方向應平行於視軸，而非斜向⁠^Q1548。p.208
• 注射量通常 ≤ 0.03 mL（約成人的一半）。風險：ocular hypertension（眼壓升高）、cataract（白內障）、endophthalmitis（眼內炎）、出血、retinal detachment（視網膜剝離）。p.208

追蹤

• 注射後 1 週內追蹤，評估治療反應與是否需追加治療。p.208
• 只用 bevacizumab 或 ranibizumab 玻璃體內注射治療者可能晚期再活化出現嚴重增生性病變，持續密切追蹤非常重要，尤其注射後 2–4 個月（再活化風險最高）。p.208
• 使用 anti-VEGF 者停止常規視網膜檢查前須特別謹慎：初期消退（如雷射後）或達 PMA 45 週（如未治療的 type 2 ROP）都不足以停止監測⁠^Q1548。p.208
• 視網膜完全血管化是停止檢查的唯一明確標準，但 anti-VEGF 單一治療的嬰兒不一定能達成 → 許多專家建議出 NICU 前以周邊視網膜雷射做 definitive treatment（確定性治療）。p.208–209

安全性

• BEAT-ROP、RAINBOW 等研究大幅改變了 zone I ROP（可能也包括所有 ROP）的治療方式；但長期全身安全性的實質資料有限。p.209

十、Vitrectomy 與 Scleral buckling 手術

• Stage 4 ROP（進展中、活動期 ROP）需手術處理：scleral buckling（鞏膜扣壓術）或 lens-sparing vitrectomy（保留水晶體玻璃體切除術），以解除造成視網膜剝離的玻璃體視網膜牽引。p.209
• Stage 4A 時手術的結果優於較晚的 4B 或 5；stage 4A 做 lens-sparing vitrectomy 可能減少進展到 4B 與 5；因視力結果改善，此為偏好的做法。p.209
• Stage 5 ROP 的一項研究：vitrectomy 合併剝離纖維血管膜與附著玻璃體，約 30% 眼睛視網膜完全或部分復位；但術後初期部分或完全復位者，中位追蹤 5 年時只有 25% 仍完全貼附。p.209
• ROP vitrectomy 中做 drainage retinotomy（引流性視網膜切開）或發生醫源性視網膜裂孔時，該眼預後一律不佳。p.209

十一、相關狀況與晚期後遺症

• 急性期消退後，嬰兒應由小兒眼科醫師檢查（通常 6–12 個月內），評估 myopia（近視）、strabismus（斜視）與 amblyopia（弱視）⁠^Q565。p.209
• ETROP 中接受雷射治療的兒童，high myopia（高度近視，−5 D 或以上）：1 歲內約 1/4、6 歲時約 1/2⁠^Q565。p.210
• Regressed ROP（退化的 ROP）眼睛隨時間較可能發生：myopia with astigmatism（近視合併散光）、anisometropia（不等視）、strabismus、amblyopia、cataract、glaucoma、macular dragging（黃斑拖曳）、視網膜色素變化、retinal tears（視網膜裂孔）、異常玻璃體視網膜介面／粘連、retinal detachment（rhegmatogenous、traction 及／或 exudative）、anomalous foveal anatomy（中心凹解剖異常）⁠^{Q565 Q1546 Q1547}。p.210
• Fig 8-10：嬰兒期未治療 ROP 的成人，可見視網膜血管嚴重拖曳與延伸到顳側周邊的 macular fold（黃斑皺褶）；Fig 8-13：exudative（又稱 Coats-like）retinopathy，有緻密脂質滲出與視網膜下液。p.210–211
• BCSC 6：大的 positive angle kappa（例如 cicatricial ROP 的黃斑向顳側拖曳所致）可模擬 exotropia（外斜視）；angle kappa 不影響任何 cover test（遮蓋測試）。Pseudoexotropia（假性外斜視）指視軸實際對正卻外觀像外偏，可發生於 positive angle kappa⁠^Q540。BCSC 6 p.71, BCSC 6 p.105
• Fig 8-14：fovea plana（中心凹凹陷變鈍或消失）是早產的 biomarker（生物標記）；圖中此例（妊娠 28 週出生、視力只能矯正到 20/40 的 10 歲男孩）OCT 可見無中心凹凹陷且各層視網膜持續存在，OCTA 可見無 foveal avascular zone（FAZ，中心凹無血管區）；正常中心凹凹陷於胚胎期在妊娠第 30 週前由內層視網膜呈離心式退縮形成；foveal dysplasia 或 fovea plana 仍可與良好視力相容⁠^Q1546。p.212

十二、ROP 的醫療法律面向

• 早產兒住院時間長，需要多種服務、醫療人員與專科的複雜協調，眼科醫師只是其中之一且可能被遺忘；照護協調者與眼科醫師溝通不良可能延誤檢查排程，錯過狹窄的治療時間窗可能導致不良結果。有經驗的 ROP 篩檢者短缺，部分醫院由可能不習慣或不熟悉 ROP 照護細節的眼科醫師負責。p.211–213
• ROP 處置不當的醫療糾紛求償在眼科、甚至全醫學中名列最高之列；賠償金額曾超過 2000 萬美元，理由是原告年幼與終身不可逆的視力喪失。p.213
• 可透過 Ophthalmic Mutual Insurance Company（OMIC）提供的「ROP safety net」促進病人安全並降低責任風險。p.213